脑变性病(中级整理)

帕金森病概念：帕金森病(PD)：是一种常见的中老年人神经系统变性疾病。临床特征：静止性震颤；运动迟缓；肌强直；姿势步态异常病理特征：黑质多巴胺(DA)能神经元变性缺失；路易体(Lewybody)形成帕金森病是由什么原因引起的？迄今为止，PD的病因仍不清楚。目前的研究倾向于与年龄老化、遗传易感性和环境毒素的接触等综合因素有关。1)年龄老化：帕金森主要发生于中老年人，40岁以前发病少见，提示老龄与发病有关。研究发现，自30岁以后，黑质多巴胺能神经元、酪氨酸氧化酶和多巴脱羧酶活力，纹状体多巴胺递质水平随年龄增长逐渐减少。然而，仅少数老年人患此病，说明生理性多巴胺能神经元蜕变不足以致病，年龄老化只是本病发病的促发因素。2)环境因素：流行病学调查结果发现，帕金森病的患病率存在地区差异，所以人们怀疑环境中可能存在一些有毒的物质，损伤了大脑的神经元。3)遗传易患性。近年在家族性帕金森病患者中曾发现a共同核素基因的Alα53THr突变。但以后多次未被证实。4)家族遗传性：医学家们在长期的实践中发现帕金森病似乎有家族聚集的倾向，有帕金森病患者的家族其亲属的发病率较正常人群高一些。目前普遍认为，帕金森并非单一因素，多种因素可能参于其中。遗传因素可使患病易感性增加，只有与环境因素及衰老的相互作用下，通过氧化应激、线粒体功能衰竭、钙超载、兴奋性氨基酸毒性作用、细胞凋亡、免疫异常等机制才导致黑质多巴胺能神经元大量变性丢失而发病。【病理】胞浆内出现特征性嗜酸性包涵体--Lewy小体，a-突触核蛋白基因是Lewy小体中重要成分类似改变也见于蓝斑、中缝核、迷走神经背核等，程度较轻，总之，典型病理特点是：进行性黑质和蓝斑核含黑色素多巴胺神经元大量丧失(50%~70%)残留的黑质DA能神经元胞浆内出现嗜酸性包涵体Lewy体（路易(Lewy)小体有a-突触核蛋白沉积）病变范围可逐渐波及兰斑、中缝核、迷走神经背核、豆状核、丘脑底核等处。黑质DA能神经元减少＞50%，出现临床症状。帕金森病有哪些表现及如何诊断？一、病史及症状：原发性震颤麻痹病因不明，帕金森征群多与脑动脉硬化、颅脑损伤，CO中毒及抗精神病药物(吩噻嗪类、单胺氧化酶抑制剂、三环类)中毒等遗传、环境、年龄老化因素有关。多缓慢起病，逐渐加重，主要症状包括静止性震颤、肌张力增高及运动迟缓。病史应注意询问有无上述史。多在60岁后发病，偶有20多岁发病者，起病隐袭，缓慢进展，逐渐加剧主要症状：静止性震颤；肌强直；运动迟缓（随意运动减少，“面具脸”，“写字过小征”。）；姿势步态异常（屈曲体姿，走路呈“慌张步态”）初发症状：震颤最多(60%~70%)，步行障碍(12%)、肌强直(10%)、运动迟缓(10%)二、体检发现：1.震颤：常为首发症状，多由一侧上肢的远端（手指）逐渐波及同侧下肢、对侧上肢及下肢，长呈“N”字型进展。典型的表现是手指节律性震颤呈"搓丸样动作"。初期为静止性震颤，晚期可变为经常性。情绪激动时加重，睡眠时停止。2.肌强直（肌张力增高）：肢体伸屈肌张力均增高，呈"铅管样"（关节被动运动时始终保持阻力增高）或"齿轮状"强直（肌强直与伴随的震颤叠加，检查时可感觉在均匀阻力中出现断续停顿），随后呈“折刀样强直”（被动运动随后会讯速减弱，如同打开水果刀的折刀样感觉）。面肌受累则缺乏表情呈面具状脸。3.运动障碍：常因肢体及手部肌肉强直而难以完成精细动作，严重时起坐困难、躺下时不能翻身，穿鞋系带扣钮扣均困难，生活不能自理。步态障碍甚为突出，早期表现行走时下肢拖步，上肢不动，随病情进展，步伐逐渐变小变慢，启步艰难，一旦迈步，以极小步伐前冲，越走越快，不能即时停步或转弯，称"慌张步态"。4、其它症状：（Myerson征）反复叩击眉弓上缘产生持续眨眼反应。眼睑阵挛（闭合的眼睑轻度震颤）和眼睑痉挛（眼睑不自主闭合）。讲话缓慢、音量低、流涎，严重时吞咽困难。脂颜、多汗、顽固性便秘。直立性高血压。部分晚期出现轻度认知减退、常见抑郁和视幻觉，通常不严重。典型者无腱反射改变，跖反射屈性。（语音低沉单调，流涎，自主神经症状，认知功能障碍，抑郁和视幻觉等）帕金森病应该做哪些检查？本病的辅助检查无特异性。1.腰穿CSF(脑脊液)检查多巴胺代谢产物，可见高香草酸降低。。2.尿中多巴胺及其代谢产物即高香草酸亦降低。3.正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射断层扫描(SPECT)在疾病早期可显示纹状体DA转运载体(DAT)功能显著降低、DA递质合成减少和D2型DA受体活性在早期超敏，后期低敏;对帕金森病早期诊断、鉴别诊断及检测病情进展有一定价值。【诊断标准】①中老年发病,缓慢进行性病程②四主征至少具备2项(前2项必备其一),静止性震颤；运动迟缓；齿轮\铅管样肌强直；步态异常③症状不对称，左旋多巴治疗有效④无下列体征：患者无眼外肌麻痹\小脑体征\体位性低血压\锥体系损害&肌萎缩无引起继发性帕金森病(Pakinsonism)的病因，如脑外伤、脑血管疾病、病毒感染、金属中毒、一氧化碳中毒等帕金森病容易与哪些疾病混淆？1、(继发性)帕金森综合征：有明确病因可寻，如脑外伤、病毒性脑炎等。①药物或中毒：神经安定剂、利血平、胃复安等可导致可逆性帕金森综合征，发生于治疗后或停药后数月;CO、锰尘、MPTP、二硫化碳或焊接时接触烟尘亦可引起;②血管性：多发性梗塞病史、假性球麻痹、腱反射亢进、病理征和神经影像学检查等可提供证据;③脑炎后：20世纪上半叶流行性的昏睡性脑炎后常遗留帕金森综合征，目前罕见。2、肝豆状核变性：隐性遗传性疾病、约1/3有家族史，青少年发病、可有肢体肌张力增高、震颤、面具样脸、扭转痉挛等锥体外系症状。具有肝脏损害，角膜K-F环及血清铜蓝蛋白降低等特征性表现。可与帕金森氏病鉴别。3、特发性震颤：属显性遗传病，表现为头、下颌、肢体不自主震颤，震颤频率可高可低，低频者甚似帕金森震颤。本病无运动减少、肌张力增高，及姿势反射障碍，并于饮酒后消失、心得安治疗有效等可与原发性帕金森氏病鉴别。4、进行性核上性麻痹：可有运动迟缓和肌强直，震颤不明显;早期出现姿势步态不稳和跌倒但本病有核上性眼肌麻痹(以垂直凝视不能最具特征性)可与帕金森氏病鉴别。5、抑郁症：可类似PD，且二者常在同一患者并存。但抑郁症无肌强直和震颤，抗抑郁药试验治疗可能有助于鉴别。6、弥散性路易体病：多见于60-80岁，以痴呆、幻觉、帕金森综合症运动障碍为临床特征，痴呆最早出现，进展迅速，可有肌阵挛，对左旋多巴反应不佳，但对其副作用极敏感。7、亨廷顿病：如患者运动障碍以肌强直、运动减少为主，以被误认为PD，根据家族史或伴痴呆可资鉴别。8、多系统萎缩：主要累及基底节、脑桥、橄榄、小脑及自主神经系统，可有帕金森病样症状，多数患者对左旋多巴不敏感，且影像学检查可资鉴别。9、皮质基底节变性：有皮质复合感觉缺失、一侧肢体忽略、失用、失语和痴呆等皮质损害症状，体检可见眼球活动障碍和病理征。左旋多巴治疗无效。帕金森病可以并发哪些疾病？1、损伤是帕金森病不可忽视的并发症。2、常并发心理障碍和智能减损，尤多见于晚期病人。在治疗中及疾病发展过程中，还可见到失眠、焦虑、抑郁、痴呆等。3、由于植物神经功能障碍，导致消化系统并发症的发生。表现为：①营养障碍和水电解质紊乱，与吞咽困难、饮食减少、液体补充不足有关。吞咽困难是因为咽部肌肉的协调动作发生障碍，咀嚼的速度减慢，其结果是进食缓慢而更长时间地咀嚼，使食物在口腔和咽喉部堆积;如进食过快则可导致噎塞和呛咳。②食管扩张，假憩室形成，食管扩约肌功能不良，胸骨后有烧灼感。放射学证明有胃、食管返流。③胃排空延迟，有人统计约占55%，表现为餐后饱胀、恶心、呕吐。④小肠运动功能不良，由此产生腹胀感。放射学检查提示小肠扩张。⑤结肠功能不良，主要表现为便秘，其高发生率(50%～67%)和顽固性给病人带来痛苦，使医生治疗棘手。消化系统的各种并发症有其相同的病理生理基础，都是由于胃肠平滑肌过度紧张，运动缓慢，相互协调不良所致。4、感染是对帕金森病构成威胁的并发症。一般的呼吸道感染、发热都会使本病症状加重。病人由于免疫功能低下，感冒经常发生，也容易罹患支气管炎、肺炎、胃肠炎等，晚期卧床的病人，完全丧失生活自理能力，不能独立起坐，甚则不能自行翻身，兼之营养不良，皮肤受压，常致褥疮。坠积性肺炎、吸入性肺炎、心功能衰竭是晚期病人常见的并发症，最终可以导致死亡。尿频也常成为帕金森病人求医的原因，尤其夜间尿频给病人带来不少麻烦。男性病人常合并前列腺肥大，可导致排尿困难。女性病人因护理不周，尿便浸渍等，可造成泌尿系统反复感染直至肾功能损害。感染、败血症是导致本病晚期死亡的重要原因。5、肢体挛缩、畸形、关节僵硬等主要见于本病的晚期。故对早、中期病人应鼓励其多运动，为晚期病人多做被动活动，以延缓肢体并发症。帕金森病应该如何治疗？治疗目的：缓解症状,减轻生活残疾；避免\推迟\减轻药物并发症&不良反应；神经保护治疗,减缓\阻断神经变性过程一、药物1.抗胆碱能药物适用于早期轻症或由药物诱发等的帕金森综合征。①安坦②东莨菪碱青光眼及前列腺肥大患者禁用。2.多巴胺替代疗法(1)美多巴；(2)促进DA释放(金刚烷胺)；(3)L-Dopa增效剂(恩托可朋)3.多巴胺受体激动剂1)培高利特：2)泰舒达；3)普拉克索：4)DA受体激动(溴隐亭)4.抑制多巴胺降解副作用：周围性副作用：恶心、呕吐、低血压、心律失常、消化道症状等。中枢性副作用：症状波动-疗效减退或剂末恶化。“开-关现象”。运动障碍。精神症状。二、手术疗法：苍白球、丘脑毁损术和深部脑刺激术。适应症：药物治疗失效、不能耐受或出现运动障碍的患者。基因治疗：四、康复治疗

神经系统变性病概述◆概念：是指遗传性和内源性原因造成的神经元变性和继发性脱髓鞘变化的一组慢性、多变化的进展性疾病。◆选择性：选择性损害一定解剖部位的一个或几个系统的神经元，病灶往往对侧。◆隐袭性：一组病因不明，起病隐匿，难以察觉。◆慢性进行性：病程长，缓慢加重，不可逆。◆神经细胞死亡形式至少四种：凋亡、坏死、自身吞噬、细胞质增生◆主要类型：AD、MND、PD、MSA◆临床表现多样化（交叉性）：各类型之间，病变部位和临床表现交叉重叠。◆影像学检查可以正常或仅有脑和脑室的萎缩性变化。神经变性疾病的主要临床特点是：运动障碍：瘫痪、肌张力异常、不自主运动、共济失调等。反射异常；痴呆；感觉异常：躯体感觉和特殊感觉。自主神经功能障碍2、神经变性疾病的基本病理改变：◆中枢神经系统内某个或某些特定部位的神经细胞萎缩或消失◆胶质细胞的反应星形胶质细胞增生、肥大，微胶质细胞增生为棒状细胞（格子细胞缺如）◆无炎性细胞：镜下主要表现为神经元缺失和胶质细胞增生。变性疾病的分类，就其病理损害的范围及临床特征可分为：①大脑皮质变性：包括阿尔茨海默病、额颞叶痴呆；②基底节变性：包括帕金森病、进行性核上性麻痹、Huntington病、纹状体-黑质变性等；③脑干小脑变性：包括各种小脑型共济失调、脊髓小脑变性等；④脊髓变性，包括进行性痉挛性截瘫、进行性后索变性、弗里德赖希共济失调等；

⑤运动系统变性，包括各型运动神经元疾病；

⑥自主神经系统变性，包括Shy-Drager综合征、Riley-Day综合征主要类型及特征疾病主要病变部位病理机制主要临床表现AD广泛大脑皮层β淀粉样蛋白+Tau蛋白沉积老年斑+NFT进行性痴呆PD黑质纹状体DA能神经元变性DA介质↓-synuclein沉积肌张力↑运动↓静止震颤MND中枢运动系统运动神经元↓轴索断裂-synuclein沉积肌无力，肌萎缩，肌张力↑或↓锥体束征（+）MSA脑干+小脑+锥外锥体+自主神经神经元↓胶质细胞↑少突胶质细胞包涵体-synuclein沉积共济失调，震颤运动↓自主神经障碍球麻痹运动神经元病（MND）【概念】：是一组病因未明，选择性侵犯脊髓前角细胞、脑干运动神经元、皮质椎体细胞和椎体束的慢性进行性疾病。【临床特征】：上、下运动神经元受损症状和体征并存—肌无力、肌萎缩、反射降低或亢进、延髓麻痹、锥体束征阳性。分型不同临床特征有不同的组合。感觉和括约肌功能少有影响。【病理】显著特点：运动神经元选择性死亡，舌下、舌咽、迷走和副神经等最常受累；眼外肌运动和骶髓支配膀胱、直肠括约肌的副交感神经元一般不受累。【分型】*肌萎缩侧索硬化（amyotrophiclateralsclerosis，ALS）*进行性肌萎缩（progressivemuscularatrophy，PMA）*进行性延髓麻痹（progressivebulbarpalsy，PBP）*原发性侧索硬化（primarylateralsclerosis，PLS）（一）肌萎缩侧索硬化（ALS）受累部位：脊髓前角细胞、脑干运动神经核、锥体束受累，表现为上、下运动神经元损害同时并存的特征。【病理诊断标准】：运动皮质的大椎体细胞消失，脊髓前角和脑干的运动神经元脱失并出现异常的细胞病理改变，皮质脊髓束变性和脱髓鞘改变。【临床表现】1最常见，40岁以后多，男多于女，3~5%有家族史，慢性起病、缓慢进行性过程，平均病程3~5年。2多单侧起病，远端→近端，上、下运动神经均受累。3运动障碍：远端小肌肉→近端→肢带→躯干→球部及呼吸肌。活动不灵、无力、僵硬、运动不协调等。（远端肌无力和肌萎缩；痉挛性截瘫、剪刀样步态、babinski征）4肌肉萎缩：多自手肌萎缩开始，呈爪形手，肌张力低。进展过程同上。5肌束震颤（肉跳）：一束肌纤维失N支配后自发兴奋6侧索受累：反射↑，踝、膝阵挛，锥体束征阳性，假性球麻痹。7延髓麻痹较晚出现；累及延髓、呼吸肌：真性球麻痹，呼吸困难，后期并发感染，多死于呼吸肌麻痹或/和肺感染。（不影响眼外肌、括约肌）8意识清楚，主观感觉麻木发凉，无客观感觉障碍。9体征：肌束颤动、双上肢肌萎缩，肌张力不高，但腱反射亢进，双下肢痉挛性瘫痪，肌张力高，腱反射亢进，Babinski征阳性；客观的感觉障碍，但常有主观的感觉症状，括约肌功能正常；晚期可发生延髓麻痹及假性延髓麻痹，眼外肌一般不受影响。10不典型者：始发于腹肌、脊柱肌、肩胛带肌、呼吸肌、括约肌等，关岛型—Parkinson-dementiaandALScomplex。进行性脊肌萎缩概念：是一组以脊髓前角细胞和脑干运动性脑神经核的进行性变性为主要特征的遗传病。【病因】最有可能的病因是：神经元程序性凋亡【病理】脊髓不同程度萎缩，颈段最明显。多数病例首先侵犯颈膨大，大体上可见脊髓及前根变细，镜下可见脊髓前角细胞减少，同时伴有星形胶质细胞的增生，但没有锥体束脱髓鞘的变化。【分型】根据起病年龄分为：婴儿型（Werdning-Hoffmann病，SMA-I型）慢性儿童型（SMA-II型）青少年型（Kugelberg-Welander病，SMA-III型）成年型（SMA-IV型）运动神经元变性仅限于脊髓前角细胞，选择性累及下运动神经元的常染色体隐性遗传病。1、30岁左右发病，男性多见；2、隐袭起病。首发症状为手小肌肉萎缩、无力。无感觉障碍，括约肌功能不受累；（首发手部肌无力、肌萎缩、肌束颤动；无括约肌及感觉障碍；）3、下运动神经元损害症状、体征；4、延髓麻痹；（波及延髓麻痹予后差）进行性延髓麻痹（PBP）病变主要侵及延髓和脑桥运动神经核1少见，40~50岁起病，或为ALS晚期，进展快。2延髓运动神经元受累：构音不清、声嘶、鼻音重、饮水呛、吞咽困难，软腭及咽喉肌运动无力、咽反射(一)，舌肌及胸锁乳突肌萎缩、舌颤。3VII受累：眼裂大、面纹浅、表情淡漠、呆板等。4双侧皮质脑干束受累：假性球麻痹、强哭、强笑、下颌反射及掌颌反射亢进。5影响呼吸肌：呼吸困难、肺感染，1~3年死于呼吸机麻痹和肺感染。（四）原发性侧索硬化(PLS)病变累及锥体束，以皮质脊髓束为主（损害仅限于锥体束）1罕见，中年后隐袭起病，进展慢，可长期存活。2双侧皮质脊髓束损害：双下肢→双上肢，对称性僵硬、无力、痉挛步态，肌张力增高，反射亢进，病理反射（+）。（首发症状为双下肢对称性强直无力，痉挛步态，进展缓慢。双下肢对称痉挛性瘫痪；无肌萎缩、不伴束颤；）多数以双下肢无力为首发症状，查体可见肌张力增高，腱反射亢进及霍夫曼征阳性。随着病情缓慢发展，渐出现双上肢无力，病理征阳性等。晚期则表现为假性球麻痹的征象。3双侧皮质脑干束损害：假性球麻痹。4一般无肌萎缩（废用除外）、无肌束颤动、无感觉障碍，大小便正常。无论临床检查还是辅助检查，下运动神经元皆无受累迹象。【辅助检查】神经电生理

肌电图：呈典型神经原性改变，主动收缩时运动单位时限增加，有时可见束颤或纤颤电位，神经传导速度正常。（失神经支配改变。纤颤电位、束颤电位、巨大电位、正锐波）2．肌肉活检：肌肉活检有助诊断，但无特异性，早期为神经原性肌萎缩，晚期在光镜下与肌原性萎缩不易鉴别。

3．其他：生化检查、血清肌酸磷酸激酶（CK）活性、脑电图、CT、体感诱发电位(SEP）及脑干听觉诱发电位(BAEP)、CSF检查多无异常，

4、MRI受累脊髓和脑干萎缩。

【诊断】①中年以后，隐袭发病②慢性进行性病程③上下运动神经元损害的症状、体征，无感觉障碍。（表现肌无力、失神经支配改变肌萎缩、肌束颤动；伴腱反射亢进、病理征等上、下运动神经元受累征象，无感觉障碍）④根据受累部位不同分为不同亚型⑤EMG或病理示神经源性损害(下MN损害证据）【鉴别诊断】脊髓型颈椎病：可有手肌萎缩、四肢腱发射亢进、双侧病理反射阳性等MND的表现。无下肢肉跳、舌肌束颤及延髓麻痹表现。常有上肢或肩部疼痛，客观查体有感觉障碍，可有括约肌功能障碍，肌束震颤少见，一般无脑干症状。颈椎X片、CT或MRI显示颈椎骨质增生、椎间孔变窄、椎间盘变性或脱出等颈椎病的表现。胸锁乳突肌及舌肌电生理检查异常常出现于运动神经元病，而颈椎病不会有这种改变。（ALS胸锁乳突肌肌电图阳性率可达94％，而颈椎病几乎为零）2.颈段脊髓肿瘤因脊髓受压，也可出现上肢肌萎缩和四肢腱发射亢进，双侧病理反射阳性。常有神经根痛和感觉障碍；无下肢肌跳、舌肌束颤及延髓麻痹；腰穿可有椎管阻塞，椎管造影、CT或MRI显示椎管内占位性病变。

3.脑干肿瘤：头痛，呕吐，同侧颅Ｎ、对侧锥体束损害表现，颅MRI：脑干占位。4.脊髓空洞症：可有双手小肌肉萎缩、肌束震颤、锥体束征和延髓麻痹，但临床进展极慢，常合并其他畸形，有节段性分离性痛温觉缺失，MRI可见空洞形成。（节段性分离性感觉障碍；常伴有颅骨及脊柱畸形；进展缓慢）

5.颈段脊髓蛛网膜炎临床表现常不对称，有节段性感觉障碍，病程中可有反复发作，椎管造影有梗阻或粘连表现。６.脊髓肌萎缩症：神经系统常染色体隐性遗传病，病变累及下运动神经元，以脊髓前角为主。肌无力和萎缩从四肢近端开始，分为婴儿型、慢性儿童型、青少年型和成年型。

７.多灶性运动神经病（MMN）：慢性进行性区域性下运动神经元损害，肌无力呈不对称分布，上肢为主，不伴锥体束受损表现，感觉障碍罕见；多灶性运动传导阻滞（肌电图检查表现为以运动传导阻滞或部分阻滞），和纤颤波，血清单克隆或多克隆神经节苷酯抗体滴度升高；静脉注射免疫球蛋白治疗可有戏剧性疗效。（肌无力不对称，无锥体束受损，血清单克隆或多克隆抗神经节苷酯GM1抗体，免疫球蛋白效佳）

８.良性肌束震颤：见于正常人，为广泛粗大的肌束震颤，无肌无力及肌萎缩，肌电图正常。【治疗】目前无有效治疗，Riruzole(谷氨酸拮抗剂)是目前有循证医学证据的药物，可延长生存期。1．力鲁唑（riluzole）50mgBid

2.VitE、神经生长因子、神经营养药、干细胞

3．支持、对症治疗为主，鼻饲、气管切开、呼吸支持、营养、防治感染等

4．基因治疗—展望阿尔茨海默病（AD）概念：发生于老年和老年前期的中枢神经系统退行性病变，以进行性认知功能障碍和行为损害为特征，是老年期痴呆的最常见类型，约占老年期痴呆的50％病理三大特征为：老年斑、神经元纤维缠结、海马锥体细胞颗粒空泡变性和神经元缺失。临床特征：隐匿起病、进行性智能衰退，多伴有人格改变。病程5-10年。临床表现为：1、记忆障碍、失语、失用、失认；2、视空间能力损；3、抽象思维和计算力损害；4、人格和行为的改变等【病理】大体病理：1、脑的体积缩小和重量减轻；2、脑沟加深、变宽；3、脑回萎缩，颞叶特别是海马区萎缩老年斑（Senileplaque,SP）又称神经炎（SP），为AD特征性病理改变，位于神经元外，核心是一个β-淀粉样蛋白，由退变的神经轴突围绕淀粉样蛋白的核心构成。周围由退变的神经元轴突和树突围绕。主要集中在海马、颞叶或额叶皮质。数量与痴呆的程度正相关；神经纤维缠结（NFT）为AD特征性病理改变,位于神经元内，NFT的超微结构是双股螺旋细丝，其化学成分主要是异常磷酸化的Tau蛋白。由磷酸化tau蛋白变异构成，电镜下发现由变异Tau蛋白组成。脑血管壁淀粉样变性：生化基础均为β-淀粉样蛋白（β-AA或／和A4）沉积。SP和NFT是确定因AD而死亡的病理组织学的两个微观标准。【临床表现】AD隐袭起病，病程为持续进行性，无缓解临床症状可分为两方面：1.认知功能减退及其伴随的生活能力减退症状2.非认知性神经精神症状其病程演变大致可以分为:轻、中、重三个阶段轻度此期的主要表现是记忆障碍首先是近事记忆减退，逐渐出现远期记忆减退疲乏、焦虑和消极情绪人格障碍，如不爱清洁、不修边幅、暴躁、易怒、自私多疑注意：该期的记忆减退常易与年龄相关记忆障碍相混淆中度特点：记忆障碍继续加重，出现思维和判断力障碍、性格改变和情感障碍学习新知识和社会接触能力减退逻辑思维、综合分析能力减退、言语重复、计算力下降癫痫、强直－少动综合征行为和精神活动障碍，迷路，性格改变，易激惹、欣快、沉默寡言，对任何事情提不起兴趣人格改变，如不注意卫生、仪表，甚至做出一些丧失廉耻（如随地大小便等）的行为局灶性脑部症状如失语、失用、失认或肢体活动不灵等重度：前述各项症状逐渐加重情感淡漠、哭笑无常、言语及日常生活能力丧失、卧床，与外界接触能力丧失四肢强直或屈曲瘫痪，括约肌功能障碍全身并发症，如肺部及尿路感染、褥疮，以及全身性衰竭症状等，最终因并发症而死亡轻中度AD病人常没有明显的神经系统体征，少数患者有锥体外系体征重度晚期病人出现神经系统原始反射如强握反射、吸吮反射等晚期患者常有肌张力增高，四肢呈持久的屈曲姿态精神障碍(psychogenia)抑郁、情感淡漠或失控、焦躁不安、兴奋、欣快等，注意力涣散，部分病人出现妄想、幻觉状态和攻击倾向；多数病人有失眠和夜间谵妄。【辅助检查】影像学CT检查见脑萎缩、脑室扩大头颅MRI检查，特别是双侧颞叶、海马萎缩SPECT和PET检查，可见顶叶、颞叶和额叶，尤其是双侧颞叶的海马区血流和代谢降低SPECT低代谢区和CT、MRI的萎缩区一致脑电图早期脑电图多正常，也可表现波幅降低或α节律减慢晚期则表现为弥漫性慢波典型表现在普遍θ波的背景上重叠着δ波脑脊液及血清学检查有脑脊液和血清中的APOE基因多态性、Aβ42和Tau蛋白定量测定等神经心理学检认知评估领域应包括：定向力；记忆功能；言语功能；应用能力；注意力；知觉（视、听、感知）；执行功能临床上常用的工具：①大体评定量表：简易精神状况检查量表（MMSE）；阿尔茨海默病认知功能评价量表（ADAS-cog）；长谷川痴呆量表（HDS）；Mattis痴呆量表；认知能力筛查量表（CASI）等②分级量表：临床痴呆评定量表（CDR）；总体衰退量表（GDS）③精神行为评定量表：痴呆行为障碍量表（DBD）；汉密尔顿抑郁量表（HAMD）；神经精神问卷（NPI）④用于鉴别的量表：Hachinski缺血量表基因检查有明确家族史的患者可进行APP、PS1、PS2基因检测，突变的发现有助于确诊【诊断】DSM-Ⅳ中关于AD的诊断标准：进展性多个认知功能缺失，包括以下两项：1)记忆障碍，包括学习新知识和回忆旧知识均有障碍2)一个或数个下列功能障碍，如失语、失用、失认，以及执行功能障碍(2)以上认知功能障碍导致患者社会活动和职业工作能力明显减退，不能胜任以往工作(3)认知功能丧失为逐渐起病，并缓慢持续进展(4)认知缺陷，并非由于下列原因导致1)中枢神经系统疾病；2)系统性疾病；3)活性物质所致的痴呆(5)这些缺陷并非由于谵妄所致(6)不能由其他精神疾病（如抑郁症、精神分裂症）解释2.NINCDS-ADRDA很可能AD的标准(1)诊断标准1)痴呆：临床检查和认知量表测查确定有痴呆2)两个或两个以上认知功能的缺损：记忆或其他认知功能进行性损害3)无意识障碍；4)40~90岁起病，多见于65岁以后。5)缺乏系统性统疾病或其他引起进行性记忆和认知功能损害的脑部疾病(2)支持标准1)特殊性认知功能如言语（失语症）、运动技能（失用症）、知觉（失认症）的进行性损害2)日常生活功能损害或行为方式的改变3)家庭中有类似疾病史，特别是有神经病理学或实验室证据者4)非特异性脑电图改变，如慢性活动增强，以及CT有脑萎缩改变(3)排除标准1)突然起病或卒中后起病2)早期有局灶性神经系统体征，如偏瘫、感觉丧失、视野缺损、共济失调3)起病或疾病早期有抽搐发作或步态障碍AD的科研诊断标准：很可能AD符合核心标准A，并满足一项以上支持表现B、C、D或E核心标准（A）具有以下特征的早期、显著的情景记忆损害：①患者本人或知情者报告的、持续6个月以上的、缓慢、进展的记忆功能变化②显著情景记忆损害的客观证据：包括不能被线索提示、再认测试改善或纠正的回忆困难③情景记忆损害在起病或疾病进展过程中可以单独存在，或与其他认知功能改变共存支持表现（B、C、D、E）B．中央颞叶萎缩：定量MRI上海马、内嗅皮层、杏仁核体积或感兴趣区体积缩小（应与相应年龄的正常人群均值比较）C．脑脊液生物标志物异常：①脑脊液中Aβ42浓度偏低、总Tau蛋白浓度增高、磷酸化Tau浓度增高，或三者皆有②其它今后可能被发现的生物标志物D．PET功能神经影像学的特异表现：①双侧颞、顶叶糖代谢低下；②其他已经明确的示踪配体的变化，包括PIB、FDDNP等E．家族中发现明确的常染色体显性遗传AD突变排除标准①病史：突然起病；早期合并步态障碍、癫痫发作、行为异常等②临床表现：局灶神经系统表现如偏瘫、感觉缺失、视野缺损等；早期锥体外系表现③其他导致记忆减退或相关表现的疾病：非AD痴呆；抑郁症；脑血管疾病；中毒、代谢性疾病，需特异性检查明确；MRIFLAIR或T2像内侧颞叶的异常信号提示感染或血管性病变肯定AD的标准①临床及组织病理学均符合AD标准，病理标准参照NIA-Reagan标准②临床及遗传学证据（染色体1、14、21上的突变）均符合AD标准【AD的鉴别诊断】血管性痴呆：Hachinski缺血评分帕金森病弥漫性Lewy小体痴呆：临床特点为PD表现、视幻觉、波动性、认知功能障碍伴注意力和警觉异常。额颞痴呆:是一组与额颞叶变性有关的非阿尔茨海默病痴呆综合征；以明显的人格、行为改变和认知障碍为特征；可合并帕金森综合征和运动神经元病（包括Pick病）大体病理：脑萎缩，主要累及额叶和/或前颞叶双侧常不对称性，多数患者左半球受累严重杏仁核萎缩较海马明显灰质和白质均可受累侧脑室呈轻中度扩大组织病理星形胶质细胞呈弥漫性增生伴海绵状改变萎缩皮质神经元数目明显减少部分神经元呈膨胀变性，即为Pick细胞，细胞浆内含嗜银Pick小体。含有Pick小体的患者可以诊断为Pick病，约占FTD的1/4部分FTD患者中可见泛素阳性包涵体临床表现发病年龄：30~90岁，65岁以后发病罕见起病隐袭，进展缓慢；女性多于男性约半数患者有家族史，遗传方式为常染色体显性遗传社会行为学改变是额颞叶痴呆早期的主要症状：固执、易激惹或者情感淡漠、抑郁，行为异常、举止不当、对外界漠然以及冲动行为90％的额颞叶痴呆患者部分或完全缺乏自知力2/3的患者有中至重度的淡漠和言语异常1/2以上有中至重度的活动过多、失抑制、社会意识丧失、持续动作或不讲个人卫生部分患者可出现特征性的Kluver-Bucy综合征：表现为迟钝、淡漠；口部过度活动，任何东西都放入口中试探易饥、过度饮食、肥胖等食性改变；性行为增加等随着病情进展，患者会出现认知障碍：记忆障碍较轻，空间定向保存较好行为、判断和语言能力明显障碍可出现妄想及感知觉障碍可出现锥体系或锥体外系损害其它迅速进展痴呆的疾病:CJD，脑炎等【治疗】1.生活护理2.非药物治疗3.改善认知功能的药物1）改善认知功能①胆碱能抑制剂：多奈哌齐、利斯的明、石杉碱甲②NMDA受体拮抗剂：美金刚（中晚期AD患者治疗）③脑代谢赋活剂：吡拉西坦、奥拉西坦、尼莫地平2）控制精神症状：氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰、舍曲林4.支持治疗【预后】AD病程约为5~10年，少数病人可存活10年或更长的时间，多死于肺部感染、泌尿系感染第三节路易体痴呆（DLB）概念：是一种神经系统变性疾病临床主要表现：为波动性认知障碍、帕金森综合征和以视幻觉为突出代表的精神症状；发病率仅次于Alzheimer病【流行病学】老年人中DLB的患病率为3.6%~7.1%；男性较女性略多；发病年龄在60~80岁之间【病因和发病机制】病因和危险因素尚未明确。本病多为散发，发病机制不明确，可能发病机制有以下两种假设：1.α-突触核蛋白基因突变2.Pakin基因突变【病理】Lewy体是神经元内圆形嗜酸性（HE染色）的包涵体，分布于大脑皮层，并深入边缘系统（海马和杏仁核等）、黑质或脑干其它核团细胞免疫发现Lewy体内含有泛素蛋白，α-突触核蛋白Lewy体并不为路易体痴呆所特有，帕金森病等神经退行性疾病均可出现路易体痴呆还有以下非特异性变化：老年斑神经原纤维缠结局部神经元丢失微空泡变突触消失神经递质枯竭等这些变化在帕金森病和Alzheimer病也可见到，但分布和严重程度不一，因此可以鉴别【临床表现】路易体痴呆的临床表现可归结为3个核心症状：1）、波动性认知障碍2）、帕金森症候群3）、视幻觉认知功能损害表现为执行功能和视空间功能障碍突出，而近记忆功能早期受损较轻波动性认知障碍突发而又短暂的认知障碍，之后又戏剧般地恢复。此期间患者认知功能、定向能力、语言能力、视空间能力、注意力和判断能力都有下降视幻觉50％~80％患者在疾病早期就有视幻觉，其内容生动，另也可出现听、嗅幻觉帕金森症