厂房与设施的GM要求

厂房与设施的GMP要求

盛国章1

制造环境水系统蒸汽系统工业气体

一.主要的厂房设施21.制造环境

1.1厂房1.1.1药品生产企业必须有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不能对药品生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得互相妨碍

31.1.2厂房应按生产工艺流程及所要求的空气洁净等级进行合理布局.同一厂房间内及相邻之间的操作不得相互妨碍.人流、物流应遵循洁净级别由低向高的方向，不同的洁净级别应有缓冲过渡41.厂区的围墙,围栏1.1围墙,围栏要定期检查,维护2.厂区内各建筑物设捕鼠器2.1厂区捕鼠器图2.2定期检查结果报告(SMP管理规程支持)3.主大门要安装毛刷防虫及灭虫灯3.1毛刷要定期检查,更换3.2厂区要有灭虫灯图3.3灭虫灯定期检查结果报告(SMP管理规程支持)1.1.3厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施5

1.1.4在设计和建设厂房时，应考虑便于清洁工作。洁净室的内表面应平整、光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒，墙壁和地面的交接处宜成弧型或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。生产区域屋面、墙面、地面定期的维护保养6

1.1.5生产区和储存区应有与生产规模相适应的面积和空间用以安置设备、物料，便于生产操作，存放物料、中间产品、待验品和成品，应最大限度地减少差错和交叉污染。

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1.1.6洁净区内的各种管道、灯具、风口以及其他公用设施，在设计和安装时应考虑避免出现不易清洁的部位

1.管道减少弯曲2.灯具采用嵌入式，上检修3.风口应平整,接口要密封

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1.1.7洁净区内应根据生产的要求提供足够的照明。主要工作室的照度宜为300勒克斯；对照度有特殊要求的生产部门可设置局部照明。厂房应有应急照明设施

灯具定期检查、更换应急灯具定期检查、更换规程

91.2空调净化设施

1.2.1进入洁净区的空气必须净化，并根据生产工艺要求划分洁净度等级。洁净区的微生物和尘粒数应定期监测，监测结果记录存档。

10空气气洁洁净净度度级级别别表表尘粒粒最最大大允允许许数数/立立方方米米微微生生物物最最大大允允许许数数---------------------------------------------------------------洁净净度度级级别别≥≥0.5um≥≥5um浮游游菌菌/立立方方米米沉沉降降菌菌/皿皿-----------------------------------------------------------------------------100级级3,500051-----------------------------------------------------------------------------10,000级级350,0002,0001003-----------------------------------------------------------------------------100,000级级3,500,00020,00050010------------------------------------------------------------------------------300,000级级10,500,00060,0001,0001511洁净净室室(区区)的的窗窗房房,天天棚棚及及进进入入市市内内的的通通道道、、风风口口、、与与墙墙壁壁或或天天棚棚的的连连接接部部位位均均应应密密封封。。空空气气洁洁净净等等级级不不同同的的相相邻邻房房间间之之间间的的静静压压差差应应大大于于5帕帕，，洁洁净净室室（（区区））与与室室外外的的大大气气的的静静压压差差应应大大于于10帕帕，，并并应应有有指指示示压压差差的的装装置置12洁净净室室（（区区））的的温温度度和和相相对对湿湿度度应应与与药药品品生生产产工工艺艺要要求求相相适适应应。。无无特特殊殊要要求求时时，，温温度度应应控控制制在在18——26ºC，，相对对湿湿度度应应控控制制在在45——65%13洁洁净净室室（（区区））安安装装的的水水池池、、地地漏漏不不得得对对药药品品生生产产产产生生污污染染1.2.5不同洁洁净室（区区）之间的的人员物料料出入，应应有防止交交叉污染的的措施141.2.6生产青霉霉素类等高高致敏性药药品必须使使用独立的的厂房与设设施，分装装室应保持持相对负压压，排至室室外的废气气应经净化化处理并符符合要求，，排风口应应远离其它它空气净化化系统的进进风口；生生产b-内酰胺结构构类药品必必须使用专专用设备和和独立的空空气净化系系统，并与与其它药品品生产区域域严格分开开。15空调系系统验验证（口服区域域）16一.工艺验证纲要1.纲要的的起草和审审批起草人--个人或小小组审批人--验证委员员会2.纲要的的内容(1)验证的目的的通过验证来来证实口服服区的空调调系统是符符合设计要要求和某一一标准（（GMP企业）17(2)空调系统的的简要介绍绍系统的安装装竣工时间间系统统的开始运运行时间各各个系统统服务的区区域及其一一些特殊要要求(3)系统统描述空调系统的的构成（AHU-1、2、3、4、5，配料区造造粒区包包衣区打打片区包包装区）各个控制子子系统的重重要参数送风量排排风量回回风量除除湿系统的的处理风量量除湿能能力加湿湿器的加湿湿能力18二.空调系系统设计确确认（DQ）检查设计文文件系统完完全一致的的符合用户户要求和预预先确定的的标准风量湿湿度温温度洁洁净级别等等19三.空调系系统设备安安装确认（（IQ）安装确认的的目的是证证明空调系系统设备是是按照设计计和规定进进行安装的的1.文件系系统检查设备安装图图、说明书书、报告书书及各种手手册2.仪表管管道图、空空调系统图图、空调处处理单元结结构示意图图分区平平面图空空调参数图图等203.仪表校校准检查所有的工艺艺控制仪表表都要校准准，保证其其准确度和和精度的误误差在允许许的范围内内（空气流量量表压差差表湿度度表温度度表和压力力表）如有超限仪仪表及时调调整更换，，建立好仪仪表校正档档案214.控制系系统硬件检检查计算机主机机显示示器打印印机UPS电源工业业控制PLC及转换接口口5.控制系系统软件检检查DOS系统WINDOWS系统软件件支持系统统软件源源码梯形形图*计算机验证证22四.空调系系统设备说说明设备名称工工厂号码码型号系系列号位位置功功能尺寸寸例:设备备名称:配配料区空调调 工厂号号码:AHU-1型号:A867系列号:BF1356位置:#120车间间2楼空空调机房房功能:为配配料区提供供洁净空调调23五.空调系系统操作确确认(OQ)空调系统的操作作确认的目目的是确保保系统操作作是根据设设计和规程程进行的1.工厂的的SOP及厂家的操操作手册242.几个个重要的SOP空调系统紧急状状态规程空调机过滤器更更换规程口口服区区域空调系统监测规规程空空调机保养养规程LASAIR310粒子计数器器的操作规规程3.设备备性能鉴定定表风机电电气控制箱箱电磁阀阀电/气气转换器压压差计控控制阀等等25空调系统的的性能确认认是为了证证明在正常常情况下空空调系统的的可靠性提提供文件支支持1.几个个重要的SOP压差控制规规程温温湿度控制制规程送送风量和和换气次数数的测量规规程高高效过滤器器检漏试验验规程六.空调系系统性能确确认(PQ)262.空调系系统变量的的评价(1)监测测变量空空气粒子子计数标准(见见规程)评价方法(见见规程)接收标准控控制制区必须符符合100,000级要求评价频率每每年一次27(2)监测测变量气气流方向向标准(见见规程)评价方法通通过过观察烟雾雾的流向，，判断空气的实际际流向判断标准参参照照“口服区区空调系统统监测”中的标标准气流表表评价频率每每年一次28(3)监测测变量压压差标准(见见规程)评价方法(见见规程)判断标准参参照照“口服区区空调系统统监测”中中的标准气流流表压差大大于0.05inchW.C评价频率每每年一次29(4)温温度与湿度度标准(见规规程)评价方法用用已已校正过的的温、湿度计测量量每个房间的的温、湿度判断标准温温度度在20--25，，湿度在50%以下评价频率每每年年一次30(5)送送风量和换换气次数标准(见规规程)评价方法(见规程程)判断标准每每小时换换气次数大大于20次次评价频率每每年一次次31(6)高高效过滤器器PAO检漏测试标准(见规规程)评价方法(见规程程)判断标准高高效过滤滤器平均效效率必须在在99.97%以上评价频率每每年一次次32七.验证报报告1.报告的的起草和审审批起草人--个人或小小组审批人--验证委员员会2.报告的的内容(1)概述述33(2)运行行和日常检检测总结(3)验证证数据的总总结空气粒子计计数气气流方向压压差温温度与与湿度送风量和换换气次数高高效过滤滤器PAO检漏测试(4)结论论与讨论(5)附录录气流流向图图房间间差压图温温湿度控控制图送送风量和房间换气气次数图341.2.7厂房必必要时应有有防尘和捕捕尘设施351.2.8根据药品品生产工艺艺要求，洁洁净室(区区)内设置置的称量室室和备料室室，空气洁洁净度等级级应与生产产要求一致致，并有捕捕尘和防止止交叉污染染的设施。。361.2.9仓储区要要保持清洁洁和干燥。。照明、通通风等设施施及温度、、湿度的控控制应符合合储存要求求并定期监监测。仓储储区可设原原料取样室室，取样环环境的空气气洁净度等等级应与生生产工要求求一致。如如不在取样样室取样，，取样时应应有防止污污染和交叉叉污染的设设施。371.3.1质量管理理部门根据据需要设置置的检验、、中药标本本、留样观观察以及其其它各类实实验应与药药品生产区区分开。生生物检定、、微生物限限度检定和和放射性同同位素检定定要分室进进行。381.3.2对有特殊殊要求的仪仪器、仪表表，应安放放在专门的的仪器室内内，并有防防止静电、、震动、潮潮湿或其它它外界因素素影响的设设施。1.3.3实验动物物房应与其其它区域严严格分开，，其设计建建造应符合合国家有关关规定。392.水系统2.1纯纯水2.1.1纯水的的制备、储储存和分配配应能防止止微生物的的滋生和污污染。储罐罐和输送管管道所用材材料应无毒毒、耐腐蚀蚀。管道的的设计和安安装应避免免死角、盲盲管。储罐罐和管道要要规定清洗洗和灭菌周周期。储罐罐的通气口口应安装不不脱落纤维维的疏水性性除菌滤器器。40纯化水系统统几个要点点1.纯化水系统统首次使用用应清清洗钝钝化2.设检查查段定期检检查3.管路要要有坡度4.盲端3-6倍管管路的直径径41纯水系系统验验证42一.工艺验证纲要1.纲要的的起草和审审批起草人--个人或小小组审批人--验证委员员会2.纲要的的内容(1)验证的目的的依据生产、、储存和供供应纯水的的SOP,通过验证来来证实生产产、储存和和供应纯水水的SOP的生效是符符合某一标标准(美国国药典、中中国药典、、某一企业业)43(2)纯水系统的的简要介绍绍系统的竣工工时间系系统的开开始运行时时间纯纯水储罐及及纯水管路路在运行前前被清洗、、钝化的时时间等(3)工艺艺描述纯水系统的的构成（活性炭过过滤器阴阴阳离子及及混合离子子床超滤滤器纯水水储罐和循循环系统等等）循环系统紫外杀菌器器循环环水泵使使用点等纯水系统的的设备的功功能、再生生/消毒的的频率、重重要参数的的控制*000144二.纯水系系统设计确确认（DQ）检查设计文文件系统完完全一致的的符合用户户要求和预预先确定的的标准45三.纯水系系统设备安安装确认（（IQ）安装确认的的目的是证证明纯水系系统设备是是按照设计计和规定进进行安装的的1.文件系系统检查设备安装图图、说明书书、报告书书及各种手手册2.仪表管管道图、管管道系统图图、管道连连接及剖面面图检查463.仪表校校准检查所有的工艺艺控制仪表表都要校准准，保证其其准确度和和精度的误误差在允许许的范围内内（电导率/电阻率仪仪有机碳碳分析仪温温度记录录仪和控制制器紫外外线强度仪仪温度表表和压力表表）如有超限仪仪表及时调调整更换，，建立好仪仪表校正档档案474.控制系系统硬件检检查计算机主机机显示示器打印印机UPS电源工业业控制PLC及转换接口口5.控制系系统软件检检查DOS系统WINDOWS系统软件件支持系统统软件源源码梯形形图*计算机验证证486.材质及及制造证书书检查化学分析及及机械测试试证书表表面粗糙度度证书压压力容器测测试证书焊焊工证书书7.洁净管管道及管件件检查管件合格证证书管道道清洗、钝钝化报告49四.纯水系系统设备说说明设备名称工工厂号码码型号系系列号位位置功功能尺寸寸例:设备备名称:碳碳过滤器工工厂号号码:WF-255型号:T125系列号:CA36072位置:#120车间间1楼#626房间功能:除去去铁离子,余氯,固固体颗粒物物等50五.纯水系系统操作确确认(OQ)纯水系统的的操作确认认的目的是是确保系统统操作是根根据设计和和规程进行行的1.工厂的的SOP及厂家的操操作手册512.几个个重要的SOP纯水的取样样和检验规规程预预处理系统统的操作规规程碳碳滤器的消消毒规程纯纯水系系统的操作作规程纯纯水系统统的消毒操操作规程超超滤器器化学清洗洗操作规程程3.设备备性能鉴定定表水泵电电气控制箱箱电磁阀阀电阻率率表双床床混床等等52纯水系统的的性能确认认是为了证证明在正常常情况下纯纯水系统的的可靠性提提供文件支支持1.几个个重要的SOP纯水的取样样和检验规规程碳碳滤器的消消毒规程纯纯水系系统的操作作规程纯纯水系统统的生产使使用规程纯纯水系系统的消毒毒操作规程程超滤滤器化学清清洗操作规规程六.纯水系系统性能确确认(PQ)532.纯水系系统变量的的评价(1)监测测变量过过滤水微微生物总数数标准(见见规程)评价方法(见见规程)接收标准目目标标/警告/行动评价频率每每月一次54(2)监测测变量量双双床床去离离子水水微生生物总总数标准(见见规程程)评价方方法(见见规程程)接收标标准目目标标/警警告/行动动评价频频率每每月一一次55(3)监测测变量量混混床处处理水水微生生物总总数标准(见见规程程)评价方方法(见见规程程)接收标标准目目标标/警警告/行动动评价频频率每每月一一次56(4)其其他应应监测测的变变量双床出出水电电阻率率混混床床出水水电阻阻率超超滤出出水水电阻阻率纯纯水化化学检检测和和微生生物检检测纯纯水罐罐过滤滤器完完整性性紫紫外外杀菌菌器强强度运运行、、停止止、恢恢复条条件等等57七.验验证报报告1.报报告的的