2021RA女性有效的孕前、孕期和产后疾病管理(全文)

2021RA女性有效的孕前、孕期和产后疾病管理（全文）已有充分证据表明，TNF-a抑制剂是目前广泛用于类风湿关节炎（RA）治疗的生物制剂。为了母体健康和下一代的安全，有效的孕前、孕期和产后疾病管理非常关键，育龄期女性RA患者需在医生的指导下合理选用TNF-a抑制剂。1、 RA更偏爱女性类风湿关节炎（RA）是风湿科的常见病，是一种慢性、全身性的自身免疫病，以侵蚀性、对称性多关节炎为主要临床表现，晚期可以导致关节畸形和功能丧失。但病因和确切发病机制不明[1]。RA更偏爱女性，中国类风湿关节炎注册研究（CREDIT）显示男女比约为1：4[2〜4]oRA是我国女性的首位致残原因[8]，严重影响了患者工作能力和社会生产力。2、 RA影响育龄期女性患者的生育能力，增加不良妊娠结局风险随着社会的进步、就业压力及女性对于自身价值认可等多因素影响，越来越多女性选择在较大年龄生育[5]o多项研究显示，RA影响患者的生育能力，增加多种不良妊娠和不良分娩结局的风险；而且，妊娠和分娩对RA患者的病情缓解度小于预期[6]。3、RA疾病活动度的有效控制对育龄期女性患者非常关键， 但目前缺乏有效的孕前、孕期和产后疾病管理据统计，育龄期女性约占RA发病人数的10%〜15%[7]。但对于这些人群，我国目前缺乏针对性的用药指南和有效疾病管理。对于育龄期RA女性患者，疾病活动度的有效控制非常关键，具体表现为：（1）孕期计划与合理用药降低疾病活动度，有利于整个孕期的安全；（2）在妊娠期，RA患者疾病活动度的缓解作用低于预期，患者需要安全有效的药物进行疾病控制，防止严重的不良妊娠结局；（ 3）在产后哺乳期，RA容易复发，出于对婴儿安全的考虑，哺乳期需要使用安全有效的药物进行疾病控制。4、目前国内常用的TNF-a抑制剂，在孕期和哺乳期全程使用的安全性证据不够充足RA治疗的首要原则是，一旦确诊，即刻起始改变病情抗风湿药（DMARDs）治疗[8]。只有尽早开始使用治疗，才有可能避免骨质破坏和残疾的发生[8]。DMARDs包括传统药物（如甲氨蝶呤等）和生物制剂（如TNF-a抑制剂等）。已有充分的证据表明，TNF-a抑制剂是目前广泛用于类风湿关节炎治疗的生物制剂[2]。与美国相比，我国RA治疗的生物制剂使用率过低（50.7%vs.8.3%）[4,9]，因此，我国RA诊疗指南建议在中国推广并合理使用生物制剂[2]。TNF-a抑制剂靶向作用于炎性反应过程中的关键因子，从而延缓炎症对骨和软骨的破坏，可以明显地缓解病情，而且这类药物的起效时间比甲氨蝶呤等传统药物更快，有更为显著的临床疗效[10,11]。目前国内常用的TNF-a抑制剂主要包括：英夫利昔单抗，依那西普，阿达木单抗，培塞利珠单抗，戈利木单抗，托珠单抗。TNF-a抑制剂是被美国食品药品监督管理局（FDA）评为B类药物的生物制剂，具有良好的妊娠耐受性[12]。但大多数TNF-a抑制剂在孕期和哺乳期全程使用的安全性证据不够充足。EULAR，欧洲抗风湿病联盟； BSR,英国风湿学会；BHPR，英国风湿病学卫生专业人员学会；APLAR，亚太风湿病学联盟协会5、培塞利珠单抗的药物结构新颖独特，不会主动通过胎盘转运，很少进入乳汁，有更优的安全性培塞利珠单抗（CZP）是一款创新药品，其药物结构新颖独特，是唯一无Fc

片段、聚乙醇化的人源TNF-a抑制剂[13,14]o由于无免疫球蛋白 Fc片段，CZP不会与新生儿的Fc受体结合而通过主动运输穿过胎盘，非人体研究和人体研究表明 CZP没有或几乎没有胎wfsEmmWMfiLNw轻态卜调半均恿占CZP血望

祇度:157pg/tr«L(RAPID2}盘转运[15〜17](图5)。由于聚乙醇化的蛋白大分子难以通过胞吞作用进入乳汁，因此CZP极少量被转运至母乳[18](图6)。此外，由于无Fc片段，CZP在炎症组织停留更久wfsEmmWMfiLNw轻态卜调半均恿占CZP血望

祇度:157pg/tr«L(RAPID2}77(56%)份样本中未检测到C2R52(38%}份特战中测得楼低含最的CZR8战大個一0.076(jimiL*中位CZPRID低F0.2%;RID低^10%战大個一0.076(jimiL*中位CZPRID低F0.2%;RID低^10%菽视为不具習后床意丈jQQQbjUKQ<naavmi£ ■ 1 J 1 ZiRja^AEB'OQMtia^L~I R耳■H1 ・ *-丄召门殂一-III|11鼻■liIljI hi'—定値卜盟0.032pgj'niL事借窒何F眼eauuid^oijcaaauKOiKEmieauuid^oijcaaauKOiKEmi图6CRADLE研究结果显示CZP在母乳中浓度极低(大多数样本未检测到)TNF-a因此，CZP是目前唯一有试验数据证明，获得 EULAR、BSR/BHPRTNF-aAPLAR权威指南推荐，在有临床需求时可用于妊娠期和哺乳期的抑制剂。最新的2020年美国风湿病学会（ACR）风湿肌骨疾病患者生殖健康管理指南中，对女性使用 TNF-a抑制剂的用药推荐如下[21,22]:表12020年ACR风湿肌骨疾病患者生殖健康管理指南对 TNF-a抑制剂用药推荐药物备孕期妊娠期哺乳期培塞利珠单抗++++++依那西普、英夫利西单抗5阿达木单抗、戈利木单抗+++4-注：「++」为强烈推荐，「+」为条件推荐6、总结RA人群多处于工作年龄，疾病影响了他/她们的正常生活能力和工作能力。此外，RA影响育龄期女性的生育能力， 增加多种不良妊娠结局风险，但目前缺乏针对性的用药指南和疾病管理。根据欧洲、