肺部真菌感染的早期诊断和治疗

肺部真菌感染的早期诊断和治疗中国人民解放军总医院

肺部是呼吸科患者侵袭性真菌病的高发部位国内一份尸检报告证实在32年中，肺部真菌感染的发病率增加了41倍2北京协和医院1981年12月至2001年11月间149例院内真菌感染患者的回顾性分析1刘正印,等.中华医学杂志.2003;83(5):399-402.单笑梅,等.中国抗感染化疗杂志.2004;4(5):317-20.肺部n=5436.2%血液n=2617.4%口腔及食管n=1610.7%中枢神经n=2416.1%泌尿n=32.0%肝胆系统n=21.3%其他部位n=32.0%多部位n=74.7%导管相关n=149.4%国内研究显示，呼吸科患者侵袭性真菌病在肺部发病率最高，占36.2%念珠菌和曲霉是肺真菌病的主要致病真菌，

肺念珠菌病患者占所有肺真菌病的比例升高

刘又宁,等.中华结核和呼吸杂志.2011;34(2):86-90.相比1998-2004年，2005-2007年间肺念珠菌病患者占所有肺真菌病的比例升高肺真菌病前5位致病原*根据EORTC/MSG及“肺真菌病诊断和治疗专家共识(2007)”诊断标准中国1998-2007年，16个中心474例确诊肺真菌病病例的回顾性调查结果1998-2007年间肺念珠菌病占所有肺真菌病的比例(%)年*10年间不同致病原占所有肺真菌病的比例

肺部真菌病诊断技术及进展培养和镜检组织病理学影像学检查血清学检测：半乳甘露聚糖抗原检测（GM试验）、1,3-β-D-葡聚糖抗原检测（G试验）分子生物学检查：聚合酶链反应（PCR）技术，包括扩增、分子探针、限制性酶切片段多态性分析(RFLP)、DNA指纹图谱、随机扩增DNA多态性(RAPD)等方法侵袭性真菌感染临床表现无特异性真菌培养需时较长，一般需要1-2周，标本要求高，痰培养念珠菌阳性结果参考价值不大确诊需要组织活检：标本采集为有创性，危重患者不适合影像学表现多数缺乏特异性，与细菌感染很难鉴别GM试验和G试验假阳性率较高PCR技术尚未正式应用于临床肺部真菌病早期诊断困难

ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,2005,p.3640–364511.1%平均33.1%念珠菌血症治疗的黄金时间节点：首次血培养阳性当天延误治疗病死率增加病死率（%）侵袭性真菌感延误治疗，病死率增加DelayinStartofAntifungalTreatment(hours)肺真菌病治疗策略总的原则是既要把握先机，不失良机，又要避免过诊和过治。如果经验性治疗5—7d仍无反应，则及早停止经验性治疗，进一步搜寻诊断依据。治疗时机参考3个基本要素：基础疾病种类与严重程度临床感染的紧迫性和严重性肺念珠菌病的类型和诊断级别早期选择适当的抗真菌治疗方案，

有效降低患者病死率一项对5年199例患者进行的研究，评估早期恰当的经验性治疗与患者病死率的相关性，结果显示：早期选择适当的抗真菌治疗方案，可使患者病死率降低约20%侵袭性真菌病病死率(n=51)(n=148)恰当治疗=按照近期公布的临床实践指南进行治疗。不恰当治疗=细菌在体外细菌敏感性试验中对初始使用的药物耐药，使用氟康唑治疗克柔假丝酵母感染或使用不恰当的剂量。ParkinsMDetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy.2007;60:613-8抗真菌药物的选择原则Spectrum

抗菌谱Cost费用PK/PD药效/药动学Toxicity毒性Efficacy药效Potentialforresistance潜在耐药性一旦明确病原菌后应依据真菌种类、病情严重程度、患者肝肾功能、药物不良反应及药物相互作用等选择合适的抗真菌药物。初始选择棘白菌素类药物治疗，

有效降低患者病死率变量存活(n=1313)死亡(n=602)P值治疗成功(n=1277)治疗失败(n=618)P值患者数%患者数%患者数%患者数%患者因素APACHEⅡ

评分13.4±6.5...18.6±7.4...<0.00114.0±6.8...16.9±7.5...<0.001外科手术46535.419432.20.1744935.219932.20.20恶性肿瘤27226.513832.40.0226427.214531.00.13粒细胞缺乏817.55812.60.001757.36312.7.0006移植504.9194.50.73495.1204.30.52免疫抑制治疗27525.616535.8<.000127626.915831.90.04ICU30447.122767.6<0.000132325.320433.0<0,.0001胃肠外营养26329.414737.4.00424929.115737.70.002肾功能不全12710.29217.3<0.000114511.97713.60.29肝功能不全263.3216.7.01253.3276.40.02机械通气20918.320139.3<0.000124622.315929.80.001治疗因素多烯类30523.216727.7<0.00131424.615525.10.81三唑类33525.519031.60.00531324.519731.90.0007棘白菌素67351.324540.7<0.00165050.926643.0.001中心静脉导管拔除81762.231752.6<0.00179578.533471.6.001死亡率比较棘白菌素vs其他

27%vs36%(P<0.0001)三唑类vs其他

36%vs30%(P=0.006)

多烯类vs其他

35%vs30%(P=0.04)DavidR.etal.ClinicalInfectiousDiseases2012;54(8):1110–22.米卡芬净的适合人群对于血流动力学不稳定、老年男性、儿童、慢性肾脏病史、体重>90kg、合并使用其他肾毒性药物、血肌酐升高、HSCT或SOT患者(可能存在药物间相互作用)、唑类暴露或无法耐受的IPA和慢性坏死性肺曲霉病患者，可选择米卡芬净单药或联合治疗。－肺真菌病诊断和治疗的专家共识.2007－侵袭性肺部真菌感染的诊断标准和治疗原则.2006谢谢！米卡芬净抗菌谱广，抗菌活性强米卡芬净广谱覆盖念珠菌、曲霉和卡氏肺孢子菌1，2

米卡芬净

卡泊芬净

两性霉素B

氟康唑

伊曲康唑伏立康唑

白色念珠菌

0.01-0.250.12-1.00.25-1.00.25-≥64≤0.03-40.01-0.5光滑念珠菌

0.01-0.50.25-1.00.25-28-≥641.0->8

0.01-4克柔念珠菌

0.12-0.250.5-2

0.5-2

16-≥640.5->8

0.25-1.0热带念珠菌

0.03-20.12-1.00.12-21.0-≥640.12->8

0.12-4黄曲霉

0.01

0.12-0.5

1.0-4

0.06-4

0.06-1.0烟曲霉≤0.01

0.12-0.5

1.0-2

0.12-2

0.12-0.5黑曲霉

<0.01

0.5

0.5-1.0

0.25-8

0.12-2土曲霉

<0.01

0.5

0.5-8

0.12-0.5

1.0最低抑菌浓度[MIC90值(μg/ml)]真菌

各抗真菌药物对全球10,637株念珠菌、1,415株曲霉菌的体外抗菌活性显示，米卡芬净对多种真菌抗菌活性强通过国家医学图书馆MEDLINE数据库检索到的60项已发表研究进行回顾性分析，以美国临床实验室标准化委员会（NCCLS）酵母菌抗真菌敏感性检测指南作为标准；分离到12,052株真菌，其中酵母菌和酵母样真菌10,637株、霉菌1,415株，多数分离菌株来自临床，体外抗菌活性数据依据NCCLS分别在1997年和1998年发表的M27和M38检测标准。研究显示：米卡芬净对卡氏肺孢子菌有高活性21.AnaEspinel-Ingroff.RevIberoamMicol.2003;20:121-136.2.DenningDW.Lancet.2003;362(9390):1142-1151.米卡芬净主要分布于肺上皮细胞和巨噬细胞，和机体免疫协同对抗曲霉病⑵对曲霉病原体具有抑菌活性，减轻其对组织或血管的侵袭性(浓度依赖性，增加剂量疗效增加)⑴肺组织浓度高于血浆浓度，且主要分布于肺上皮细胞和巨噬细胞(曲霉致病关键环节，在巨噬细胞内浓度比血浆浓度高4倍)MorettiS,etal.JAntimicrobChemother.2014;69(4):1065-74.⑶调节PMN释放细胞因子，减轻炎症性病理损伤(减少TNF-α表达，增加IL-10表达)孢子吸入孢子达到远端肺泡腔隙，并开始繁殖(可在肺泡上皮细胞内)单核细胞和多形核细胞出芽生成产生孢子和菌丝体在组织中血管侵袭性生长，伴有出血、栓塞、低氧，坏死和播散炎症调节紊乱免疫病理学，出血，坏死Figure:R.Lewis米卡芬净的作用机理2008年IDSA曲霉病治疗指南推荐

米卡芬净用于治疗侵袭性曲霉病感染类型首选药物替代药物备注侵袭性肺曲霉病伏立康唑两性霉素B脂质体，两性霉素B脂质复合物，卡泊芬净，米卡芬净，泊沙康唑，伊曲康唑基于相关临床资料缺乏，联合用药不推荐作为初始治疗气管支气管曲霉病同侵袭性肺曲霉病同侵袭性肺曲霉病同侵袭性肺曲霉病慢性坏死性肺曲霉病(亚急性侵袭性肺曲霉病)同侵袭性肺曲霉病同侵袭性肺曲霉病由于慢性坏死性肺曲霉病疗程通常要延长数月，因此口服给药的三唑类药物(如伏立康唑和伊曲康唑)优于静脉剂CNS曲霉病同侵袭性肺曲霉病同侵袭性肺曲霉病在各类侵袭性曲霉病中该感染的死亡率最高其他*同侵袭性肺曲霉病同侵袭性肺曲霉病同侵袭性肺曲霉病*其他包括：侵袭性窦曲霉病、心脏曲霉菌感染(心内膜炎、心包炎和心肌炎)、曲霉菌骨髓炎和脓毒性关节炎、皮肤曲霉病、曲霉菌性腹膜炎等3.WalshTJetal.ClinicalInfectiousDiseases.2008;46:327–60.JournalofInfection.Volume61,Issue5,November2010,P.410-418.米卡芬净vs.伏立康唑治疗慢性肺曲霉病，疗效相当Intravenousmicafungiinversusvoriconazoleforchronicpulmonaryaspergillosis:AmulticentertrialinJapan前瞻性、多中心、随机对照临床试验；入选107例慢性肺曲霉病患者，米卡芬净150-300mg/d(iv)(n=53)；伏立康唑第1天6mg/kg/12h，之后4mg/kg/12h(n=54)；平均治疗时间：至少2周，最大疗程4周P=0.543P=0.399治疗成功率P=0.0004P=0.025P<0.0001不良事件发生率KohnoS,etal.JInfect.2010;61(5):410-8.米卡芬净安全性及耐受性显著优于伏立康唑伏立康唑米卡芬净13.1%5.7%治疗中断率

伏立康唑组7.4%的患者因严重的肝功能