PCI围手术期抗凝治疗课件

福建省心血管病年会PCI围手术期抗凝治疗

福建医科大学附属协和医院心内科福建省冠心病研究所林朝贵福建省心血管病年会PCI围手术期抗凝治疗ACS患者有着很高的死亡风险入住CCU1143ACS患者STEMI39%(GRACE研究）non-STEMI39%UA22%

随访时间死亡率住院期7.5%6个月12.1%1年14.8%2年18.7%3年25.0%4年39.2%ACS患者有着很高的死亡风险入住CCU1143ACSACS患者血液持续处于不稳定的高凝状态ACS患者血液持续处于不稳定的高凝状态Oldgren,J.etal.ArteriosclerThrombVascBiol2001;21:1059-1064Probabilityofdeathduringlong-termfollow-up:median,29months;minimum,12months;andmaximum,50monthsinrelationtobaseline(pretreatment)levelsoftherespectivecoagulationmarker凝血指标与远期预后的关系死亡可能性Oldgren,J.etal.ArterioscleUA/NQMI患者，强化抗血小板治疗并不能改变凝血活跃的状态FortheClopidogrelinUnstableanginatopreventRecurrentEvents(CURE)StudyInvestigatorsEuropeanHeartJournal(2002)23,1771-779UA/NQMI患者，强化抗血小板治疗并不能改变凝血活跃的状态ACS的抗凝治疗毋庸置疑ACS的抗凝治疗毋庸置疑不稳定型心绞痛和非Q波心梗N=3,171依诺肝素1mg/kgq12H皮下+阿司匹林普通肝素静脉，调整剂量+阿司匹林14天14天30天30天治疗期至少48小时,最长8天随访期1年1年MI,myocardialinfarctionASA,acetylsalicylicacidUFH,unfractionatedheparinIV,intravenousCohenM,etal.NEnglJMed1997;337:447-52‡GoodmanSG,etal.JAmCollCardiol20001997年ESSENCE研究平均治疗时间 依诺肝素3.5天 UFH3.7天不稳定型心绞痛N=3,171依诺肝素普通肝素14天14天300.30–0.25–0.20–0.15–0.10–0.05–0.00–CohenM,etal.NEnglJMed.1997;337:447-52.ESSENCE研究：依诺肝素与普通肝素相比，显著降低30天终点事件（死亡、MI和复发心绞痛），且14天时就已显现其优势出现事件的患者百分比(%)UFH依诺肝素随机分组后的天数P=0.019P=0.016 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 300.30–CohenM,etal.NEnglJE.Braunwald,MDHarvardMed.School,Boston,MAESSENCE研究的发表，是1997年美国心脏年会中最重要的事件，是不稳定性心绞痛治疗的重大突破ESSENCE专家评价E.Braunwald,MDESSENCE研究的发表，EThrombinGenerationPCI激活机体凝血机制TissueFactorAdhesionMoleculesPlateletActivationVesselWallInjury

InflammationThrombinGenerationPCI激活机体凝血机制急性心肌梗死PTCA后罪犯病变血栓的演变罪犯病变血栓比例急性心肌梗死PTCA后罪犯病变血栓的演变罪犯病变血栓比例ACS患者支架植入后罪犯病变血栓的演变TakanoM,OhbaT,InamiS,etal.Angioscopicdifferencesinneointimalcoverageandinpersistenceofthrombusbetweensirolimus-elutingstentsandbaremetalstentsaftera6-monthimplantation.EurHeartJ.2006Sep;27(18):2189-95.

46例择期PCI患者入选,支架植入前及6个月后分别行血管镜检查

6个月后血栓仍持续存在的比例BMS29%DES86%ACS患者支架植入后罪犯病变血栓的演变TakanoM,O重视PCI围手术期抗凝治疗长期联合抗血小板治疗减少血栓事件以增加出血风险为代价；不能改变血栓负荷。大多数情况下，尤其是PCI围手术期，抗凝剂短期应用可获得更多益处而不增加出血风险：SYNERGY研究、HORIZONS-AMI研究、REPLACE研究。重视PCI围手术期抗凝治疗长期联合抗血小板治疗减少血栓事件以所有低分子肝素都能提供相似的临床证据吗？所有低分子肝素都能提供相似的临床证据吗？常用抗凝药物抗凝特性普通肝素：有相似的抗Xa与IIa活性低分子肝素：法安明克塞速碧林

抗Xa大于IIa活性戊糖：磺达肝素钠

只有抗Xa活性水蛭素类：比伐卢丁

只有抗IIa活性常用抗凝药物抗凝特性普通肝素：FRAXIS2(那屈肝素)n=3468FRIC3(达肝素)n=1482TIMI11B4(依诺肝素)n=3910ESSENCE5

(依诺肝素)n=3171RRR-20%-15%-10%-5%0%5%10%15%20%0%3.9%

-14.9%-16.2%1.CohenM.SeminThrombHemost1999;25(suppl3):113-212.TheFRAXISstudygroup.EurHeartJ1999;20:1553-62.3.KleinW,etal.Circulation1997;96:61-8.4.AntmanEA,etal.Circulation1999;100:1593-601.5.CohenM,etalNEnglJMed1997;337:447-52.低分子肝素占优普通肝素占优相对风险比(RRR)显著性

NSP=0.03P=0.02NS14天的复合终点1低分子肝素NSTEACS研究对照FRAXIS2(那屈肝素)FRIC3(达肝素)TIM下列3项至少符合2项：年龄60岁ST

或暂时性

ST

+CK-MB或肌钙蛋白依诺肝素IV肝素主要终点：30天的死亡或心梗高危的非ST段抬高ACS患者随机化

(n=10,027)ASA鼓励早期介入策略以及使用GPIIb/IIIa其他内科治疗遵循AHA/ACC治疗指南(-受体阻滞剂,ACE-I,氯吡格雷，等等)60IU/kg12IU/kg/hr(PTT1.5–2xULN或aPTT50-70秒)1mg/kg皮下注射，每12小时PCI如果末次给药8小时内进行无需静脉给药末次给药超过8小时

0.3mg/kg静脉推注SYNERGY研究：依诺肝素用于介入抗凝SYNERGYTrialInvestigators.JAMA2004;292:45-54下列3项至少符合2项：依诺肝素IV肝素主要终点：30天的死SYNERGY研究入选病人分组图示连贯治疗组（更客观可信的结果）6138名患者随机治疗期间同样的药物非连贯治疗组随机治疗期间使用的抗凝药物与随机之前的不一致SYNERGY研究入选病人分组图示连贯治疗组（更客观可信的20

151050CumulativepercentageofpatientsDaysfromrandomization051015202530UFHEnoxaparinHR=0.809

95%CI:0.702,0.93315.612.8P=0.0029RRR=17.9%*Consistenttherapy=noprerandomizationtherapy,orpt.randomizedtotheprerandomizationtherapy30天死亡和心梗，连贯治疗依诺肝素组风险降低17.9%N=5637在TIMI严重出血以及GUSTO严重出血方面没有显著差异FergusonJJ,etal.JAMA.2004;292:45-54.20

15CumulativepercentageofDaysfromRandomization0510152025300.80.850.90.951.0FreedomfromDeath/MIUFHEnoxaparin在非ST段抬高ACS，采取早期干预治疗策略高危人群,依诺肝素至少和普通肝素一样有效主要疗效终点依诺肝素至少和普通肝素一样有效（所有治疗人群分析）FergusonJJ,etal.JAMA.2004;292:45-54.DaysfromRandomization051015230天出血事件：

一开始使用克赛即持续使用，换药导致出血增加GUSTO严重出血 2.7 2.2 0.08需要全血输血 17.0 16.0 0.155TIMI大出血:

临床 9.1 7.6 0.008

CABG相关 6.8 5.9 0.081

非CABG相关 2.4 1.7 0.025

血红蛋白下降(计算机扫描) 15.2 12.5 0.001随机分组后接受依诺肝素治疗的患者中有12%换成UFH治疗随机分组后接受UFH治疗的患者中有4%换成依诺肝素治疗

依诺肝素 UFH

(n=4,993) (n=4,985) P

——%——

30天出血事件：

一开始使用克赛即持续使用，换药导致出血增加累积死亡率（%）REPLACE-2：1-YearMortality(N=6,012)Withmajorbleed:8.8%WithMI:5.7%Withoutmajorbleed:2.0%WithoutMI:1.9%随访时间（天）择期PCI和急诊PCI术后大出血和心肌梗死的影响累积死亡率（%）REPLACE-2：1-YearMorta一开始就使用依诺肝素的病人有着好的预后持续使用依诺肝素的病人有着好的预后不交替使用抗凝药物(包括在导管室)的病人有着好的预后在依诺肝素治疗基础上、医生可以毫不犹豫地送病人去做PCI交替使用抗凝药物增加出血SYNERGY研究表明：持续使用依诺肝素的病人预后良好一开始就使用依诺肝素的病人有着好的预后SYNERGY研究表明1–0.95–0.9–0.85–0.8–0.75–0.7–1–0.95–0.9–0.85–0.8–0.75–0.7– | | | | | | |0 30 60 90 120 150 180 | | | | | | |0 30 60 90 120 150 180 SYNERGY

6个月的生存率6个月时未发生死亡/MI的患者比例HR(95%CI)=0.98(0.89,1.07)UFH依诺肝素随机分组后的天数MahaffeyKW,etal.JAMA.2005;294:2594-600.HR=危险比HR(95%CI)=0.85(0.75,0.95)随机分组后的天数6个月时未发生死亡/MI的患者比例UFH依诺肝素意向治疗患者

(n=9,957)连贯治疗的患者(n=6,138)1–1– | | | | | | | | | OASIS5Investigators.NEJM2006;354:1464-76OASIS-5研究9天随访结果显示磺达肝睽钠不次于依诺肝素5.9%5.8%Death/MI/RI2.05%1.9%RefractIschemia2.7%2.7%MI1.8%1.9%Death4.1%4.1%Death/MI磺达肝睽钠依诺肝素0.811.2Non-inferiorityMargin=1.185HazardRatio磺达肝睽钠更优依诺肝素更优N=20,078；39.5%接受PCI治疗OASIS5Investigators.NEJM20OASIS-6:磺达肝睽钠YusufS,etal.JAMA.2006;295:1519-1530STEMI≤24h→≤12hN=12092STRATUM1:无普通肝素应用适应证者STRATUM2:有普通肝素适应证者磺达肝睽钠2.5mg皮下注射，Qd，≤8天或至出院安慰剂磺达肝睽钠：静推→皮下注射普通肝素注射后持续给药24to48小时ReductioninDeath/MI:Stratum2(UFHIndicated)P=NSp=0.9714%12%10%8%6%4%2%0%FondaparinuxUFH8.3%8.7%31%接受PCI15%PrimaryEndPoint:Death/Reinfarction(%)P=.008P=.003P=.008Frequency12%9%6%3%0%9.7%11.2%7.4%8.9%13.4%14.8%30days9days3-6monthsFondaparinux(n=6036)Control(n=6056)OASIS-6:磺达肝睽钠YusufS,etal.J联合终点：死亡/再次心肌梗死/脑卒中/严重出血HR95%CI非再灌注治疗溶栓治疗PCIOverall0.81 0.69-0.96 0.0160.83 0.73-0.95 0.0071.12 0.90-1.39 0.290.88 0.80-0.97 0.0071.0100.1磺达肝睽钠更优安慰剂/普通肝素更优HazardRatio

(logscale)pvalueTheOASIS-6TrialGroup.JAMA2006;295:1519-30OASIS-6—磺达肝睽钠对接受PCI治疗的STEMI患者没有显示更多的优势联合终点：死亡/再次心肌梗死/脑卒中/严重出血HR95%CIOASIS研究启示磺达肝睽钠在PCI中应用没有为STEMI病人带来更多的益处OASIS研究启示磺达肝睽钠在PCI中应用没有为STEMI病HarmonizingOutcomeswithRevascularizationandStentsinAMI胸痛发≤12小时STEMI患者（N≥3400*）急诊冠脉造影后再次进行随机化PrimaryPCIStrategy普通肝素+GPIIb/IIIa拮抗剂(阿昔单抗/依替巴肽）比伐卢定单一治疗(±临时GPIIb/IIIa拮抗剂)阿斯匹林，噻吩吡啶（如氯吡格雷）

R1:1≥3000例进入随机

R1:3金属裸支架TAXUS紫杉醇涂层支架*最终获得3000例支架植入患者临床随访：30天,1年,然后每年1次直至5年HORIZONS-AMI研究MehranRetal.AmHeartJ.2008Jul;156(1):44-56.HarmonizingOutcomeswithRevaHarmonizingOutcomeswithRevascularizationandStentsinAMIUFH+GPIIb/IIIaN=1802BivalirudinMonotherapyN=1800

R1:130天随访率ITT原则分析N=1778(98.7%)N=1777(98.7%)N=1802N=1800•••撤出••••••失访•••91510133602名患者被纳入HORIZONS-AMI研究StoneGW,etal.NEnglJMed.2008May22;358(21):2218-30

HarmonizingOutcomeswithRevaRR=0.99[0.76,1.30]

Psup=0.95比伐卢定减少30天总不良临床事件(ITT分析原则)RR=0.60[0.46,0.77]Psup≤0.0001RR=0.76[0.63,0.92]

Psup=0.0051endpoint1endpointStoneGW,etal.NEnglJMed.2008May22;358(21):2218-30

RR=0.99[0.76,1.30]比伐卢定减少3比伐卢定减少30天死亡率NumberatriskBivalirudin 1800 1758 1751 1746 1742 1729 1666Heparin+GPIIb/IIIa 1802 1764 1748 1736 1728 1707 1630Death(%)TimeinDays3.1%2.1%HR[95%CI]=0.66[0.44,1.00]P=0.048Heparin+GPIIb/IIIainhibitor(n=1802)Bivalirudinmonotherapy(n=1800)StoneGW,etal.NEnglJMed.2008May22;358(21):2218-30

比伐卢定减少30天死亡率NumberatriskDeat比伐卢定减少30天心源性死亡率NumberatriskBivalirudin 1800 1758 1751 1746 1742 1729 1666Heparin+GPIIb/IIIa 1802 1764 1748 1736 1728 1707 1630死亡(%)随访时间（天）2.9%1.8%Heparin+GPIIb/IIIainhibitor(n=1802)Bivalirudinmonotherapy(n=1800)0.3%0.2%CardiacNoncardiacHR[95%CI]=0.62[0.40,0.96]P=0.029StoneGW,etal.NEnglJMed.2008May22;358(21):2218-30

比伐卢定减少30天心源性死亡率Numberatrisk死NumberatriskBivalirudin 1678 1647 1640 1635 1632 1620 1563

Heparin+GPIIb/IIIa 1662 1631 1615 1604 1598 1583 1512

死亡(%)随访时间（天）1.8%Heparin+GPIIb/IIIainhibitor(n=1662)Bivalirudinmonotherapy(n=1678)0.2%0.1%CardiacNoncardiac单纯PCI队列研究也显示：比伐卢定减少30天心源性死亡率2.8%HR[95%CI]=0.63[0.40,0.99]P=0.049StoneGW,etal.NEnglJMed.2008May22;358(21):2218-30

Numberatrisk死亡(%)随访时间（天）1.8究竟能否交叉使用抗凝剂？依诺肝素、磺达肝睽钠、普通肝素交叉使用与比伐卢定交叉使用安全吗?为什么转为比伐卢定单一抗凝合理?转为比伐卢定抗凝治疗合理性的证据ACUITY研究REPLACE2研究究竟能否交叉使用抗凝剂？ACUITY研究—转换抗凝设计研究方法纳入先前接受普通肝素或依诺肝素抗凝治疗的患者持续治疗组:

即

Enoxaparin→Enoxaparin或者UFH→UFH转换治疗组:

仅转为比伐卢定单一抗凝治疗

Enoxaparin→Bivalirudin或者UFH→Bivalirudin30天事件发生率总临床事件缺血复合终点大出血WhiteHD,etal.JAmCollCardiol2008;51:1734–41ACUITY研究—转换抗凝设计研究方法WhiteHD,依诺肝素转换为比伐卢定治疗使患者获得更多的益处，尤其在减少大出血方面持续依诺肝素+GPIIb/IIIa拮抗剂治疗vs.转换为比伐卢定单独治疗P=0.150.80[0.60–1.81]P=0.430.86[0.60–1.25]P=0.030.58[0.35–0.96]11.0%8.9%7.0%6.1%5.0%2.9%05101520NetclinicaloutcomeIschemiccompositeMajorbleeding30dayevents(%)ConsistentEnox+GPIIb/IIIaInhibition(N=843)SwitchtoBivalirudinalone(N=765)WhiteHD,etal.JAmCollCardiol2008;51:1734–41依诺肝素转换为比伐卢定治疗使患者获得更多的益处，尤其在减少大ACUITY–Switch

高危患者研究持续普通肝素/依诺肝素治疗vs转为比伐卢定单独治疗ConsistentUFH/EnoxN=1581SwitchBivalirudinN=1496RRNetClinicalOutcome13.0%10.6%0.82[0.67-0.99]Ischemia8.2%7.7%0.94[0.74-1.20]MajorBleeding6.5%3.5%0.51[0.39-0.75]WhiteHD,etal.JAmCollCardiol2008;51:1734–41ACUITY–Switch

高危患者研究持续普通肝素ACUITY–SWITCH

接受PCI治疗的患者研究ConsistentUFH/EnoxN=1236SwitchBivalirudinN=1292RRNetClinicalOutcome13.2%11.8%0.90[0.73-1.10]Ischemia8.2%9.0%1.10[0.85-1.42]MajorBleeding6.7%3.5%0.52[0.36-0.74]PCIPatientsWhiteHD,etal.JAmCollCardiol2008;51:1734–41持续普通肝素/依诺肝素治疗vs转为比伐卢定单独治疗ACUITY–SWITCH

接受PCI治疗的患者研究CPCI

(n=2528)Compositeischemia1.10(0.85-1.42)Majorbleeding0.52(0.36-0.74)SwitchtoBivalirudin

betterConsistentUFH/Enox+IIb/IIIabetterSwitchtoBivalirudin

betterConsistentUFH/Enox+IIb/IIIabetter*Highrisk=↑Tn,CKMBorECGΔ’sRiskRatio

±95%CIRR(95%CI)HazardRatio

±95%CIHR(95%CI)30-DayResults1-YearResultsPCIHIGHRISK*

(n=1988)Compositeischemia1.14(0.86-1.52)Majorbleeding0.56(0.38-0.81)PCI

(n=2528)Mortality0.93(0.58-1.48)PCIHIGHRISK*

(n=1988)Mortality0.99(0.60-1.63)ACUITY–SWITCH

ACUITYPCI:SwitchfromPriorAntithrombin0.11100.1110WhiteHD,etal.JAmCollCardiol2008;51:1734–41PCI

(n=2528)CompositeischemiRandomize出血事件：重大出血、小出血、TIMI出血、输血及死亡Bivalirudin0.75mg/kgbolus/1.75mg/kg/hinfusionwith“provisional”GPIIb/IIIa(n=2,994)1先前使用普通肝素(n=287)2先前无抗凝治疗(n=2,345)2Overallpopulation:接受急诊或择期PCI的患者

(N=6,002)1UFH

65U/kgwithplannedGPIIb/IIIa(n=3,008)1先前使用低分子肝素(n=258)2先前无抗凝治疗(n=2,325)2先前使用普通肝素(n=349)2先前使用低分子肝素(n=313)2REPLACE-2:转换治疗分析1.LincoffMLetal.JAMA.2004;292:696-703.2.GibsonCMetal.AmJCardiol.2007;99:1687-1690.Randomize出血事件：重大出血、小出血、TIMI出血、TIMIMajor/MinorBleedingby

SWITCHandRandomizedTherapy从普通肝素或依诺肝素转为比伐卢定治疗的患者出血事件发生率最低从普通肝素或依诺肝素转为普通肝素治疗的患者出血事件发生率最高TIMImajor/minorbleedNaïve→

Bivalirudin†(n=2,345)LMWH→Bivalirudin(n=258)UFH→

Bivalirudin(n=287)LMWH→UFH+GPIIb/IIIa(n=313)Naïve→UFH+GPIIb/IIIa†(n=2,325)UFH→UFH+GPIIb/IIIa(n=349)**P=NSforall3-waycomparisonsversusbivalirudinalone;†naïve=nopriorATtherapyinpreceding48hours.GibsonCMetal.AmJCardiol.2007;99:1687-1690.1.9%1.4%4.3%5.4%1.9%3.5%0%1%2%3%4%5%6%TIMIMajor/MinorBleedingby

S转换为比伐卢定治疗安全无论从何种抗凝剂转为比伐卢定均未增加缺血事件的发生转为比伐卢定治疗降低出血风险转换抗凝治疗总结转换为比伐卢定治疗安全转换抗凝治疗总结ACCP8指南:STEMI患者PCI围手术期普通肝素建议推荐对接受PCI治疗的STEMI患者使用普通肝素推荐已接受GPIIb/IIIa拮抗剂的患者围手术期予50to70U/kg(目标ACT>200s);推荐未接受GPIIb/IIIa拮抗剂的患者围手术期予60to100U/kg(目标ACT250到350s).IIIIIICACCP8指南:STEMI患者PCI围手术期普通肝素建议推荐ACCP8指南:STEMI患者PCI围手术期磺达肝睽钠建议推荐对接受PCI治疗的STEMI患者不使用磺达肝睽钠IIIIIIAACCP8指南:STEMI患者PCI围手术期磺达肝睽钠建议推ACCP8指南:NSTE-ACS患者PCI围手术期普通肝素建议推荐对接受早期侵入性治疗（诊断性冠脉造影进而再血管化）的NSTEACS患者使用普通肝素（或联合GPIIb/IIIa拮抗剂）而不是低分子肝素或磺达肝睽钠建议对计划行超早期冠脉造影（小于6小时）的NSTEACS中高危患者予比伐卢定作为初始抗凝治疗而不是普通肝素，并联合噻吩吡啶类抗血小板药物IIIIIIBIIIIIIBACCP8指南:NSTE-ACS患者PCI围手术期普通肝素建ACCP8指南:接受早期保守治疗或延期侵入性治疗的NSTEACS抗凝建议（二）推荐对接受早期保守治疗或延期侵入性治疗的NSTEACS患者使用低分子肝素而超过普通肝素；如果患者在接受PCI治疗前已经以低分子肝素作为上游抗凝治疗，则在PCI时继续以低分子肝素抗凝。IIIIIIBIIIIIIBACCP8指南:接受早期保守治疗或延期侵入性治疗的NSTEAACCP8指南:接受早期保守治疗或延期侵入性治疗的NSTEACS抗凝建议（三）如果最后一次依诺肝素距PCI8小时，推荐PCI时不必追加额外的抗凝剂；如果最后一次依诺肝素距PCI8-12小时，推荐在PCI时追加依诺肝素0.3mg依诺肝素静脉注射IIIIIIBIIIIIIBACCP8指南:接受早期保守治疗或延期侵入性治疗的NSTEA问题与挑战-1PCI术后抗凝治疗的时间：即使用多长时间获益最大?TIMI-11B

依诺肝素的显著优势在早期（48小时）就显示出来43天的治疗结果仍显著优于普通肝素，但并没有比8天治疗带来更多额外益处PCI有同样的结果吗？

问题与挑战-1PCI术后抗凝治疗的时间：即使用多长时间获益最问题与挑战-2出血风险的控制防止肝素诱导的血小板减少症的发生出血对PCI术后患者预后的影响

评估出血风险，优化治疗策略问题与挑战-2累积死亡率（%）REPLACE-2：1-YearMortality(N=6,012)Withmajorbleed:8.8%WithMI:5.7%Withoutmajorbleed:2.0%WithoutMI:1.9%随访时间（天）择期PCI和急诊PCI术后大出血和心肌梗死的影响累积死亡率（%）REPLACE-2：1-YearMorta问题与挑战-3慢性稳定型心绞痛PCI适应症存在争议(COURAGE研究)

其围手术期抗凝治疗仍然值得探讨问题与挑战-3PCI围手术期抗凝治疗仍然需要更多的证据谢谢！PCI围手术期抗凝治疗仍然需要更多的证据谢谢！福建省心血管病年会PCI围手术期抗凝治疗

福建医科大学附属协和医院心内科福建省冠心病研究所林朝贵福建省心血管病年会PCI围手术期抗凝治疗ACS患者有着很高的死亡风险入住CCU1143ACS患者STEMI39%(GRACE研究）non-STEMI39%UA22%

随访时间死亡率住院期7.5%6个月12.1%1年14.8%2年18.7%3年25.0%4年39.2%ACS患者有着很高的死亡风险入住CCU1143ACSACS患者血液持续处于不稳定的高凝状态ACS患者血液持续处于不稳定的高凝状态Oldgren,J.etal.ArteriosclerThrombVascBiol2001;21:1059-1064Probabilityofdeathduringlong-termfollow-up:median,29months;minimum,12months;andmaximum,50monthsinrelationtobaseline(pretreatment)levelsoftherespectivecoagulationmarker凝血指标与远期预后的关系死亡可能性Oldgren,J.etal.ArterioscleUA/NQMI患者，强化抗血小板治疗并不能改变凝血活跃的状态FortheClopidogrelinUnstableanginatopreventRecurrentEvents(CURE)StudyInvestigatorsEuropeanHeartJournal(2002)23,1771-779UA/NQMI患者，强化抗血小板治疗并不能改变凝血活跃的状态ACS的抗凝治疗毋庸置疑ACS的抗凝治疗毋庸置疑不稳定型心绞痛和非Q波心梗N=3,171依诺肝素1mg/kgq12H皮下+阿司匹林普通肝素静脉，调整剂量+阿司匹林14天14天30天30天治疗期至少48小时,最长8天随访期1年1年MI,myocardialinfarctionASA,acetylsalicylicacidUFH,unfractionatedheparinIV,intravenousCohenM,etal.NEnglJMed1997;337:447-52‡GoodmanSG,etal.JAmCollCardiol20001997年ESSENCE研究平均治疗时间 依诺肝素3.5天 UFH3.7天不稳定型心绞痛N=3,171依诺肝素普通肝素14天14天300.30–0.25–0.20–0.15–0.10–0.05–0.00–CohenM,etal.NEnglJMed.1997;337:447-52.ESSENCE研究：依诺肝素与普通肝素相比，显著降低30天终点事件（死亡、MI和复发心绞痛），且14天时就已显现其优势出现事件的患者百分比(%)UFH依诺肝素随机分组后的天数P=0.019P=0.016 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 300.30–CohenM,etal.NEnglJE.Braunwald,MDHarvardMed.School,Boston,MAESSENCE研究的发表，是1997年美国心脏年会中最重要的事件，是不稳定性心绞痛治疗的重大突破ESSENCE专家评价E.Braunwald,MDESSENCE研究的发表，EThrombinGenerationPCI激活机体凝血机制TissueFactorAdhesionMoleculesPlateletActivationVesselWallInjury

InflammationThrombinGenerationPCI激活机体凝血机制急性心肌梗死PTCA后罪犯病变血栓的演变罪犯病变血栓比例急性心肌梗死PTCA后罪犯病变血栓的演变罪犯病变血栓比例ACS患者支架植入后罪犯病变血栓的演变TakanoM,OhbaT,InamiS,etal.Angioscopicdifferencesinneointimalcoverageandinpersistenceofthrombusbetweensirolimus-elutingstentsandbaremetalstentsaftera6-monthimplantation.EurHeartJ.2006Sep;27(18):2189-95.

46例择期PCI患者入选,支架植入前及6个月后分别行血管镜检查

6个月后血栓仍持续存在的比例BMS29%DES86%ACS患者支架植入后罪犯病变血栓的演变TakanoM,O重视PCI围手术期抗凝治疗长期联合抗血小板治疗减少血栓事件以增加出血风险为代价；不能改变血栓负荷。大多数情况下，尤其是PCI围手术期，抗凝剂短期应用可获得更多益处而不增加出血风险：SYNERGY研究、HORIZONS-AMI研究、REPLACE研究。重视PCI围手术期抗凝治疗长期联合抗血小板治疗减少血栓事件以所有低分子肝素都能提供相似的临床证据吗？所有低分子肝素都能提供相似的临床证据吗？常用抗凝药物抗凝特性普通肝素：有相似的抗Xa与IIa活性低分子肝素：法安明克塞速碧林

抗Xa大于IIa活性戊糖：磺达肝素钠

只有抗Xa活性水蛭素类：比伐卢丁

只有抗IIa活性常用抗凝药物抗凝特性普通肝素：FRAXIS2(那屈肝素)n=3468FRIC3(达肝素)n=1482TIMI11B4(依诺肝素)n=3910ESSENCE5

(依诺肝素)n=3171RRR-20%-15%-10%-5%0%5%10%15%20%0%3.9%

-14.9%-16.2%1.CohenM.SeminThrombHemost1999;25(suppl3):113-212.TheFRAXISstudygroup.EurHeartJ1999;20:1553-62.3.KleinW,etal.Circulation1997;96:61-8.4.AntmanEA,etal.Circulation1999;100:1593-601.5.CohenM,etalNEnglJMed1997;337:447-52.低分子肝素占优普通肝素占优相对风险比(RRR)显著性

NSP=0.03P=0.02NS14天的复合终点1低分子肝素NSTEACS研究对照FRAXIS2(那屈肝素)FRIC3(达肝素)TIM下列3项至少符合2项：年龄60岁ST

或暂时性

ST

+CK-MB或肌钙蛋白依诺肝素IV肝素主要终点：30天的死亡或心梗高危的非ST段抬高ACS患者随机化

(n=10,027)ASA鼓励早期介入策略以及使用GPIIb/IIIa其他内科治疗遵循AHA/ACC治疗指南(-受体阻滞剂,ACE-I,氯吡格雷，等等)60IU/kg12IU/kg/hr(PTT1.5–2xULN或aPTT50-70秒)1mg/kg皮下注射，每12小时PCI如果末次给药8小时内进行无需静脉给药末次给药超过8小时

0.3mg/kg静脉推注SYNERGY研究：依诺肝素用于介入抗凝SYNERGYTrialInvestigators.JAMA2004;292:45-54下列3项至少符合2项：依诺肝素IV肝素主要终点：30天的死SYNERGY研究入选病人分组图示连贯治疗组（更客观可信的结果）6138名患者随机治疗期间同样的药物非连贯治疗组随机治疗期间使用的抗凝药物与随机之前的不一致SYNERGY研究入选病人分组图示连贯治疗组（更客观可信的20

151050CumulativepercentageofpatientsDaysfromrandomization051015202530UFHEnoxaparinHR=0.809

95%CI:0.702,0.93315.612.8P=0.0029RRR=17.9%*Consistenttherapy=noprerandomizationtherapy,orpt.randomizedtotheprerandomizationtherapy30天死亡和心梗，连贯治疗依诺肝素组风险降低17.9%N=5637在TIMI严重出血以及GUSTO严重出血方面没有显著差异FergusonJJ,etal.JAMA.2004;292:45-54.20

15CumulativepercentageofDaysfromRandomization0510152025300.80.850.90.951.0FreedomfromDeath/MIUFHEnoxaparin在非ST段抬高ACS，采取早期干预治疗策略高危人群,依诺肝素至少和普通肝素一样有效主要疗效终点依诺肝素至少和普通肝素一样有效（所有治疗人群分析）FergusonJJ,etal.JAMA.2004;292:45-54.DaysfromRandomization051015230天出血事件：

一开始使用克赛即持续使用，换药导致出血增加GUSTO严重出血 2.7 2.2 0.08需要全血输血 17.0 16.0 0.155TIMI大出血:

临床 9.1 7.6 0.008

CABG相关 6.8 5.9 0.081

非CABG相关 2.4 1.7 0.025

血红蛋白下降(计算机扫描) 15.2 12.5 0.001随机分组后接受依诺肝素治疗的患者中有12%换成UFH治疗随机分组后接受UFH治疗的患者中有4%换成依诺肝素治疗

依诺肝素 UFH

(n=4,993) (n=4,985) P

——%——

30天出血事件：

一开始使用克赛即持续使用，换药导致出血增加累积死亡率（%）REPLACE-2：1-YearMortality(N=6,012)Withmajorbleed:8.8%WithMI:5.7%Withoutmajorbleed:2.0%WithoutMI:1.9%随访时间（天）择期PCI和急诊PCI术后大出血和心肌梗死的影响累积死亡率（%）REPLACE-2：1-YearMorta一开始就使用依诺肝素的病人有着好的预后持续使用依诺肝素的病人有着好的预后不交替使用抗凝药物(包括在导管室)的病人有着好的预后在依诺肝素治疗基础上、医生可以毫不犹豫地送病人去做PCI交替使用抗凝药物增加出血SYNERGY研究表明：持续使用依诺肝素的病人预后良好一开始就使用依诺肝素的病人有着好的预后SYNERGY研究表明1–0.95–0.9–0.85–0.8–0.75–0.7–1–0.95–0.9–0.85–0.8–0.75–0.7– | | | | | | |0 30 60 90 120 150 180 | | | | | | |0 30 60 90 120 150 180 SYNERGY

6个月的生存率6个月时未发生死亡/MI的患者比例HR(95%CI)=0.98(0.89,1.07)UFH依诺肝素随机分组后的天数MahaffeyKW,etal.JAMA.2005;294:2594-600.HR=危险比HR(95%CI)=0.85(0.75,0.95)随机分组后的天数6个月时未发生死亡/MI的患者比例UFH依诺肝素意向治疗患者

(n=9,957)连贯治疗的患者(n=6,138)1–1– | | | | | | | | | OASIS5Investigators.NEJM2006;354:1464-76OASIS-5研究9天随访结果显示磺达肝睽钠不次于依诺肝素5.9%5.8%Death/MI/RI2.05%1.9%RefractIschemia2.7%2.7%MI1.8%1.9%Death4.1%4.1%Death/MI磺达肝睽钠依诺肝素0.811.2Non-inferiorityMargin=1.185HazardRatio磺达肝睽钠更优依诺肝素更优N=20,078；39.5%接受PCI治疗OASIS5Investigators.NEJM20OASIS-6:磺达肝睽钠YusufS,etal.JAMA.2006;295:1519-1530STEMI≤24h→≤12hN=12092STRATUM1:无普通肝素应用适应证者STRATUM2:有普通肝素适应证者磺达肝睽钠2.5mg皮下注射，Qd，≤8天或至出院安慰剂磺达肝睽钠：静推→皮下注射普通肝素注射后持续给药24to48小时ReductioninDeath/MI:Stratum2(UFHIndicated)P=NSp=0.9714%12%10%8%6%4%2%0%FondaparinuxUFH8.3%8.7%31%接受PCI15%PrimaryEndPoint:Death/Reinfarction(%)P=.008P=.003P=.008Frequency12%9%6%3%0%9.7%11.2%7.4%8.9%13.4%14.8%30days9days3-6monthsFondaparinux(n=6036)Control(n=6056)OASIS-6:磺达肝睽钠YusufS,etal.J联合终点：死亡/再次心肌梗死/脑卒中/严重出血HR95%CI非再灌注治疗溶栓治疗PCIOverall0.81 0.69-0.96 0.0160.83 0.73-0.95 0.0071.12 0.90-1.39 0.290.88 0.80-0.97 0.0071.0100.1磺达肝睽钠更优安慰剂/普通肝素更优HazardRatio

(logscale)pvalueTheOASIS-6TrialGroup.JAMA2006;295:1519-30OASIS-6—磺达肝睽钠对接受PCI治疗的STEMI患者没有显示更多的优势联合终点：死亡/再次心肌梗死/脑卒中/严重出血HR95%CIOASIS研究启示磺达肝睽钠在PCI中应用没有为STEMI病人带来更多的益处OASIS研究启示磺达肝睽钠在PCI中应用没有为STEMI病HarmonizingOutcomeswithRevascularizationandStentsinAMI胸痛发≤12小时STEMI患者（N≥3400*）急诊冠脉造影后再次进行随机化PrimaryPCIStrategy普通肝素+GPIIb/IIIa拮抗剂(阿昔单抗/依替巴肽）比伐卢定单一治疗(±临时GPIIb/IIIa拮抗剂)阿斯匹林，噻吩吡啶（如氯吡格雷）

R1:1≥3000例进入随机

R1:3金属裸支架TAXUS紫杉醇涂层支架*最终获得3000例支架植入患者临床随访：30天,1年,然后每年1次直至5年HORIZONS-AMI研究MehranRetal.AmHeartJ.2008Jul;156(1):44-56.HarmonizingOutcomeswithRevaHarmonizingOutcomeswithRevascularizationandStentsinAMIUFH+GPIIb/IIIaN=1802BivalirudinMonotherapyN=1800

R1:130天随访率ITT原则分析N=1778(98.7%)N=1777(98.7%)N=1802N=1800•••撤出••••••失访•••91510133602名患者被纳入HORIZONS-AMI研究StoneGW,etal.NEnglJMed.2008May22;358(21):2218-30

HarmonizingOutcomeswithRevaRR=0.99[0.76,1.30]

Psup=0.95比伐卢定减少30天总不良临床事件(ITT分析原则)RR=0.60[0.46,0.77]Psup≤0.0001RR=0.76[0.63,0.92]

Psup=0.0051endpoint1endpointStoneGW,etal.NEnglJMed.2008May22;358(21):2218-30

RR=0.99[0.76,1.30]比伐卢定减少3比伐卢定减少30天死亡率NumberatriskBivalirudin 1800 1758 1751 1746 1742 1729 1666Heparin+GPIIb/IIIa 1802 1764 1748 1736 1728 1707 1630Death(%)TimeinDays3.1%2.1%HR[95%CI]=0.66[0.44,1.00]P=0.048Heparin+GPIIb/IIIainhibitor(n=1802)Bivalirudinmonotherapy(n=1800)StoneGW,etal.NEnglJMed.2008May22;358(21):2218-30

比伐卢定减少30天死亡率NumberatriskDeat比伐卢定减少30天心源性死亡率NumberatriskBivalirudin 1800 1758 1751 1746 1742 1729 1666Heparin+GPIIb/IIIa 1802 1764 1748 1736 1728 1707 1630死亡(%)随访时间（天）2.9%1.8%Heparin+GPIIb/IIIainhibitor(n=1802)Bivalirudinmonotherapy(n=1800)0.3%0.2%CardiacNoncardiacHR[95%CI]=0.62[0.40,0.96]P=0.029StoneGW,etal.NEnglJMed.2008May22;358(21):2218-30

比伐卢定减少30天心源性死亡率Numberatrisk死NumberatriskBivalirudin 1678 1647 1640 1635 1632 1620 1563

Heparin+GPIIb/IIIa 1662 1631 1615 1604 1598 1583 1512

死亡(%)随访时间（天）1.8%Heparin+GPIIb/IIIainhibitor(n=1662)Bivalirudinmonotherapy(n=1678)0.2%0.1%CardiacNoncardiac单纯PCI队列研究也显示：比伐卢定减少30天心源性死亡率2.8%HR[95%CI]=0.63[0.40,0.99]P=0.049StoneGW,etal.NEnglJMed.2008May22;358(21):2218-30

Numberatrisk死亡(%)随访时间（天）1.8究竟能否交叉使用抗凝剂？依诺肝素、磺达肝睽钠、普通肝素交叉使用与比伐卢定交叉使用安全吗?为什么转为比伐卢定单一抗凝合理?转为比伐卢定抗凝治疗合理性的证据ACUITY研究REPLACE2研究究竟能否交叉使用抗凝剂？ACUITY研究—转换抗凝设计研究方法纳入先前接受普通肝素或依诺肝素抗凝治疗的患者持续治疗组:

即

Enoxaparin→Enoxaparin或者UFH→UFH转换治疗组:

仅转为比伐卢定单一抗凝治疗

Enoxaparin→Bivalirudin或者UFH→Bivalirudin30天事件发生率总临床事件缺血复合终点大出血WhiteHD,etal.JAmCollCardiol2008;51:1734–41ACUITY研究—转换抗凝设计研究方法WhiteHD,依诺肝素转换为比伐卢定治疗使患者获得更多的益处，尤其在减少大出血方面持续依诺肝素+GPIIb/IIIa拮抗剂治疗vs.转换为比伐卢定单独治疗P=0.150.80[0.60–1.81]P=0.430.86[0.60–1.25]P=0.030.58[0.35–0.96]11.0%8.9%7.0%6.1%5.0%2.9%05101520NetclinicaloutcomeIschemiccompositeMajorbleeding30dayevents(%)ConsistentEnox+GPIIb/IIIaInhibition(N=843)SwitchtoBivalirudinalone(N=765)WhiteHD,etal.JAmCollCardiol2008;51:1734–41依诺肝素转换为比伐卢定治疗使患者获得更多的益处，尤其在减少大ACUITY–Switch

高危患者研究持续普通肝素/依诺肝素治疗vs转为比伐卢定单独治疗ConsistentUFH/EnoxN=1581SwitchBivalirudinN=1496RRNetClinicalOutcome13.0%10.6%0.82[0.67-0.99]Ischemia8.2%7.7%0.94[0.74-1.20]MajorBleeding6.5%3.5%0.51[0.39-0.75]WhiteHD,etal.JAmCollCardiol2008;51:1734–41ACUITY–Switch

高危患者研究持续普通肝素ACUITY–SWITCH

接受PCI治疗的患者研究ConsistentUFH/EnoxN=1236SwitchBivalirudinN=1292RRNetClinicalOutcome13.2%11.8%0.90[0.73-1.10]Ischemia8.2%9.0%1.10[0.85-1.42]MajorBleeding6.7%3.5%0.52[0.36-0.74]PCIPatientsWhiteHD,etal.JAmCollCardiol2008;51:1734–41持续普通肝素/依诺肝素治疗vs转为比伐卢定单独治疗ACUITY–SWITCH

接受PCI治疗的患者研究CPCI

(n=2528)Compositeischemia1.10(0.85-1.42)Majorbleeding0.52(0.36-0.74)SwitchtoBivalirudin

betterConsistentUFH/Enox+IIb/IIIabetterSwitchtoBivalirudin

betterConsistentUFH/Enox+IIb/IIIabetter*Highrisk=↑Tn,CKMBorECGΔ’sRiskRatio

±95%CIRR(95%CI)HazardRatio

±95%CIHR(95%CI)30-DayResults1-YearResultsPCIHIGHRISK*

(n=1988)Compositeischemia1.14(0.86-1.52)Majorbleeding0.56(0.38-0.81)PCI

(n=2528)Mortality0.93(0.58-1.48)PCIHIGHRISK*

(n=