原发性肝癌介入治疗与PLR关系

Y151015治疗前血小板和淋巴细胞比值与原发性肝癌（肝细胞型）TACE预后的相关性马双双，宋金龙*，李金鹏，陈华，肖婉作者单位：250117济南，山东省肿瘤医院外九科山东省医学科学院；*通讯作者联系电话：139********摘要目的：评价治疗前外周血血小板和淋巴细胞比值（PLR）IIITACE95TACEROCPLRTACETACE（cutoff）LogisticTACECoxPLR3：PLRTACEPLR89，0.8690.676PLR>893PLR≤89（48.3%vs.87.5%），差异有统计学意义（P=0.026）。通过单因素分析显示肝硬化、PLR、Child-Pugh分级、肿瘤直径>5cm、门脉癌栓、BCLCHCCCox归分析结果显示，肝硬化、PLR、肿瘤直径>5cmHCCPLRPLR关键词原发性肝癌肝动脉化疗栓塞术（TACE）血小板与淋巴细胞比(PLR) 门静脉癌栓（PVTT）肝动脉-门静脉瘘 预后Associationofpre-treatmentplatelet-to-lymphocyteratioswithresponsetotranscatheterarterialehemoembolizationandclinicaloutcomesofhepatocellularcarcinomapatientsMAShuangshuang,SONGJinlong*, LIJinpeng,etal.DepartmentofSurgicalOncology(InterventionalTherapy),ShandongCancerHospitalandInstitute,ShandongAcademyofMedicalSciences,Jinan,Shandong250117,P.R.ChinaAbstractObjective:Toevaluatethepredictivevalueofpretreatmentplatelet-to-lymphocyteratios(PLRs)inresponsetotranscatheterarterialehemoembolizationandprognosticoutcomeinpatientswithStagesIIIhepatocellularcarcinomacancer.Methods:Aninvestigationwasconductedon95patientswithhepatocellularcarcinomacancer,whounderwenttranscatheterarterialehemoembolizationinShanDongTumorHospital,ShanDong.Areceiveroperatingcharacteristic(ROC)curvewasusedtodeterminethebestPLRcut-offvalueinpredictingtheresponsetotranscatheterarterialehemoembolization.Therelationshipsbetweenthepretreatmentvariablesandtheresponsetotranscatheterarterialehemoembolizationwereassessedinunivariateandmultivariatesettings.Theoverallthree-yearsurvivalrateswereanalyzedusingthelog-ranktestandCoxregressionmodel.Results:TheresponsetotranscatheterarterialehemoembolizationwasassociatedwithPLR.Atthethresholdof89.0,thePLRwas86.9%sensitiveand67.6%specific.MultivariateanalysisshowedthatthelowindependentPLRpredictedtheresponseto transcatheterarterialehemoembolizationwell.Basedonthelog-ranktest,thethree-yearsurvivalratewaslowerinpatientswithPLR>89.0thanthosewithPLR<89.0(48.3%vs.87.5%),thedifferencehasstatisticssignificance(P=0.026).Mono-factorialanalysisshowedthatlivercirrhosis,atumorthatis>5cmindiameterandcomplicatedwithportalveintumor(PVTT),hepaticarterioportalfistulas(HAPFs)influencedthethree-yearsurvivalrate.IntheCoxregressionmodel,the distantmetastasiswasidentifiedasanindependentriskfactorforpoorprognosis(RR:3.770;95%CI:2.113-6.726;P=0.001).Conclusion:PretreatmentPLRcanbepredictedtheclinicaleffectofarterialehemoembolization.Asakindofsystemicinflammatoryresponse,pretreatmentPLRisaclinicallysignificantfactorforassessmentofhepatocellularcarcinomacancer prognosis.Keywords:hepatocellularcarcinomacancer,transcatheterarterialehemoembolization(TACE),platelet-to-lymphocyteratio(PLR),portalveintumor(PVTT),arterioportalfistulas,prognosis原发性肝癌的发病率在过去的十年里呈快速增长的趋势，据相关统计它在全世界恶性肿瘤中排名第六位。在我国原发性肝癌是常见恶性肿瘤之一，其死亡率在消化系统恶性肿瘤中排名第3位，仅次于胃癌和食管癌，并且有逐年上升趋势[1]。原发性肝癌起病隐匿，临床症状明显者，病情大多已进入中、晚期，此时往往失去外科手术切除指征。因此对于中、晚期肝癌患者，TACE是治疗的首选方案，据欧洲肝病协会（EASL）统计，TACE3TACE标准和治疗方式阻碍患者临床结果，尚无有效预测疗效和预后的全身反应指标[3]。因此，在临床治疗过程当中能够寻找一种能在治疗前有效评估原发性肝癌TACE异性系统性炎症指标之一。近年来，越来越多的证据表明系统性炎症反应在肿瘤［4］PLR［5-6］、结直肠癌8］及卵巢癌［9］等多种恶性肿瘤的疗效及预后。但到目前为止，PLRPLRII-IIITACE材料与方法一般资料2011220146TACE95752051（26～76）岁。经临床、影像学及甲胎蛋白（AFP）25childAB，ECOG1II-IIITACE所有患者采用Seldinger技术行股动脉穿刺插管至肝固有动脉或其分支，DSADSA以靶动脉血流明显减慢或几乎停滞为止；化疗药物表柔比星、奥沙利铂、替加氟15～20mL疗效评定 TACE治疗1月后行肿瘤临床反应评价。评价指标包影像学及实验室检查指标等。其中影像学采用强化的CT来直接观察或测量肿瘤大小及周边强化等情况，根据mRECIST标准，术后第4周结合上腹部增强CT扫描以确定碘油沉积情况和病灶活性情况，根据甲胎蛋白（AFP）等对近期疗效进行评估和比较。近期疗效分为：1）完全缓解（CR）：所有目标病灶消失或功能活性消失，且血清学AFP检测为正常；2）部分缓解（PR）：目标病灶长径总和缩小≥30％，CT3）无变化或稳定（SD）：基线病灶长径PR，中央未见有坏死；4）进展（PD）：肝内新发病灶或原位新发病灶增长之长径总和≥20％或出现肝外新发病灶和进展（PD）CR+PR客观有效率（RR），CR+PR+SD（DCR）。统计学分析 采用SPSS20.0统计软件进行统计学分析。应用ROC曲线分析PLR与TACE治疗疗效关系，并确定预测TACE治疗疗效的最佳临界值。单因素疗效的分析采用卡方检验，多因素采用Logistic回归模型。单因素生存率的分析采用Logrank检验法，多因素采用Cox回归模型。以P<0.05为差异有统计学意义。结果TACE入组患者均接受TACE治疗，根据mRECIST标准，其中CR2例、PR 53例、SD17PD2357.9%，疾病控制率（DCR）=75.81～45337.8%（36/95）。PLRTACEPLR，TACEROC（1）。敏感性及特异性分别为0.8690.6760.668（p=0.007）。以敏感性与特异性之和的最大值为最佳临界值，ROC89。图1预测TACE疗效的最佳PLR值的ROC曲线PLRTACETACE95TACEPLR，TACE，PLR≤89OS16.5PLR>89OS12.5p=0.042，差异有统计学意义。（2）图2 治疗前PLR值与TACE生存期关系治疗前PLR与肝癌预后的关系单因素分析结果显示肝硬化、PLR、Child-Pugh分级、肿瘤直径>5cm、门脉癌栓、BCLC分级是影响HCC患者预后的危险因素。多因素Cox回归分析结果显示，肝硬化、PLR、肿瘤直径>5cm、门脉癌栓形成及合并肝动脉-门静脉瘘是影响HCC患者预后的独立危险因素。见表（1）。表1 影响OS的独立危险因素临床指标回归系数（B）PRR95%CIcirrhosis1.5750.0094.8321.463~15.942Diameteroftumor1.0260.0162.7901.213~6.419PVTT1.0460.0052.8461.383~5.857Hepaticarterioportalfistulas1.2660.0033.5471.664~7.561PLR0.3580.0011.4350.805~1.4691讨论原发性肝癌作为发病率和死亡率较高的恶性肿瘤之一，目前仍呈现不断上升的趋势，随着外科切除、肝动脉化疗栓塞、靶向治疗等为主的综合治疗手段的不断发展，其5年生存率有所提高，但仍低于12%[10]。其中复杂的肿瘤微环境是影响患者预后的重要因素之一。多项研究证实，肿瘤是一种自身特性和系统性炎症反应相互作用的结果，炎症导致细胞损伤、氧化应激、前列腺素的增高，进而导致基因突变，发挥促肿瘤发生发展的作用。炎症反应包括由细胞因子及趋化因子引发的机体对抗不利因素一系列复杂反应，如血小板计数的增多及淋巴细胞的减少等[11了机体对肿瘤炎性反应的程度，较高的炎性反应往往提示患者不良预后［12］。新近研究表明，肿瘤与宿主的炎症细胞产生直接或间接的反应，肿瘤相关的炎症DNA，因此血液系统的改变也被认为是肿瘤生长、增殖和扩散的NK周边正常组织[13]。血小板可以分泌多种细胞因子，例如血管上皮生长因子（VEGF）、TGF-BVEGFVEGF的多种靶向药物应用于临床，并取得了一定的疗效[7]；另外有文献报道高水平的TGF-B[8]。这些生长因子增加了肿瘤恶性肿瘤生物学特性TACE治疗过程中，首先可以通过切断肿瘤营养来源使肿瘤细胞缺血坏死；其次术中使用的化疗药物也可通过多种机制影响其细胞增殖。最后，机体自身存在的免疫机制对肿瘤细胞的直接杀伤同样扮演着重要角色。KimWY,etal.认为肿瘤的完全反应率与患者的基线淋巴细胞细胞数显著相关，且相关研究认为淋巴细胞数越高，患者的生存率越高，淋巴细胞数量低的患者往往提示患者化疗后疗效欠佳[11]。因此，血小板增多与淋巴细胞减少均与宿主的全身炎症反应有关，血小板与淋巴细胞的比值是兼有两方面因素的一种新的评价指标[12]。PLR［13］研PLRPLR生存率及无进展生存期。本研究表明，PLRTACETACEPLR89，0.8690.676。患者PLR>893PLR≤89（48.3%vs.87.5%），差异有统计学意义（P=0.026）。通过单因素分析显示肝硬化、PLR、肿瘤直径>5cm3COXP=0.001PLRTACETACE需大样本前瞻性研究加以确认。ReferencesLlovetJM,PenaCE,LathiaCD,ShanM,MeinhardtG,BruixJ;SHARPInvestigatorsStudyGroup.Plasmabiomarkersaspredictorsofoutcomeinpatientswithadvancedhepatocellularcarcinoma.ClinRes2012;18:2290-2300.KangJY,ChoiMS,KimSJ,KilJS,LeeJH,KohKC,PaikSWYooBC.Long-termoutcomeofpreoperativetransarterialchemoembolizationandhepaticresectioninpatientswithhepatocellularcarcinoma.KoreanJHepato2010;16:383-388.LiuL,CaoY,ChenC,etal．SorafenibblockstheRAF/MEK/ERKpathwayinhibitstumorangiogenesisandinducestumorcellapoptosishepatocellularcarcinomamodelPLC/PRF[J]．CancerRes,2006,66:11851-11858．ColottaF,AllavenaP,SicaA,etal.Cancer-relatedinflammation,theseventhhallmarkofcancer:linkstoinstability[J].Carcinogenesis,2009,30(7):1073-1081.JiangN,DengJY,LiuY,etal.Theroleofpreoperativeneutrophil-lymphocyteandplatelet-lymphocyteratioinpatientsafterradicalresectionforgastriccancer[J].Biomarkers,2014,19(6):444-451.LiuH,HuangDZ,LiX,etal.Theassociationofthrombocytosiswiththeprognosisofpatientswithgastriccancer[J].ChinJClin2010,37(6):327-330［.刘华,黄鼎智,李想,等.血小板增高与胃癌患者预后关系研究[J].中国肿瘤临床,2010,37(6):327-330.］KwonHC,KimSH,OhSY,etal.Clinicalsignificanceofpreoperativeneutrophil-lymphocyteversusplatelet-lymphocyteratiopatientswithoperablecolorectalcancer[J].Biomarkers,2012,17(3):216-222.LiuHL,DuXH,SunPN,etal.Preoprativeplatelet-lymphocyteratioisanindependentprognosticfactorforresectablecolorectalcancer[J].JSouthMedUniv,2013,33(1):70-73.术前血小板与淋巴细胞比值对结直肠癌预后的影响[J].南方医科大学学报,2013,33(1):70-73.]AsherV,LeeJ,InnamaaA,etal.Preoperativeplateletlymphocyteratioasanindependentprognosticmarkerincancer[J].ClinTranslOncol,2011,13(7):499-503.2012,40(1):26-30.BrahmerJR,TykodiSS,ChowLQ,etal.Safetyandactivityan?ti-PD-L1antibodyinpatientswithadvancedcancer[J].NEnglJMed,2012,366(26):2455-2465.RaungkaewmaneeS,TangjitgamolS,ManusirivithayaS,etal.Platelettolymphocyteratioasaprognosticfa