药品质量标准的制定

第十五章药品质量标准的制定§15.1概述一、制定药品质量标准的目的意义1、药品：药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能，并规定有适应症、用法和用量的特殊的商品。2、目的：保障人民用药的安全和健康。3、意义：4、药品质量标准：药品质量标准是国家为保证药品质量所制订的具有法律约束力的技术法规，是药品生产、供应、使用、检验和药政管理部门共同遵循的法定依据。二、药品质量标准的分类及制订（一）法定的药品质量标准1、中华人民共和国药典ChP由卫生部药典委员会编撰，经国务院同意由卫生部颁布执行。2、中华人民共和国卫生部药品标准由卫生部药典委员会编撰，及颁布执行。

（二）企业标准又称企业内部标准，企业内控标准。由药品生产企业自己制订，仅在本厂或本系统的管理上有约束力，属非法定标准。（三）临床研究用药品标准（新药）

（四）暂行和试行药品标准（新药）

（研究阶段）临床研究用药品标准1、2、3类4、5类（试生产）（正式生产）暂行药品标准试行药品标准部颁标准两年两年三、制定原则坚持质量第一，充分体现“安全有效、技术先进、经济合理、不断完善”的原则1、安全有效

毒副作用小疗效肯定2、先进性

赶超世界先进水平同一药品不同标准，取高标准

3、针对性注射用药麻醉用药4、适用性

反映新技术的应用和发展符合国情＞内服用药＞外用药四、研究和制定药品质量标准的基础1.文献资料的查阅及整理2.对有关研究资料的了解五、药品质量标准制定工作的长期性1.质量标准将伴随产品终身。2.一个药品的质量标准仅在某一历史阶段有效，而不是固定不变。§12.2药品质量标准的主要内容及要点乙酰酰唑唑胺胺YixianZuo’anAcetazolamideC4H6N4O3S2222.25名称分子量结构式分子式本品为N-[5-（氨氨磺酰基基）-1，3，，4-噻噻二唑-2-基基]乙酰酰胺。按按干燥品品计算，，含C4H6N4O3S2应为98.0%~102.0%。【性状】本品为白白色针状状结晶或或结晶性性粉末末；无臭臭，味微微苦。本品在沸沸水中略略溶，在在水和乙乙醇中极极微溶解解，在氯氯仿和乙乙醚中几几乎不溶溶；在氨氨溶液中中易溶。。熔点本品的熔熔点（附附录VIC）为256~261℃℃，熔融时时同时分分解。【鉴别】（1））（（2））（（3））【检查】【含量测定定】【类别】碳酰酐酐酶抑制制剂【贮藏】遮光，，密封保保存。【制剂】乙酰唑唑胺片一、名称称我国药典典委员会会和《新新药审批批办法》》对新药药命名原原则规定定：1.药药品品的名称称包括中中文名、、汉语拼拼音名和和英文名名三种。。原则上上按WHO编订订的《国国际非专专有药名名》（INN））命名的的原则确确定英文文名和拉拉丁名，，再译成成中文正正式品名名。2.药药品品的名称称应明确确、简短短、科学学，不用用代号、、政治性性名词、、容易混混同或夸夸大疗效效的名称称。3.仿仿制药药物的中中文名称称，可根根据药物物的具体体情况，，采用：：音译如如：Morphine吗吗啡意译音意合译译如如：Chloroquine氯氯喹4.对对属于于某一相相同药效效的药物物命名，，应该采采用该类类药物的的词干以以显示其其与同类类药物的的关系。。如：头孢孢氨苄、、头孢唑唑啉、头头孢尼西西呋喃西林林、呋喃喃妥因、、呋喃唑唑酮5.对对于一一些化学学结构不不清楚或或天然来来源的药药品，可可以以该该药品来来源或化化学分类类来考虑虑。如如：：罂粟粟中提取取的罂粟粟碱。6.复复方制制剂中含含有2个个或2个个以上的的药物成成分，可可以采用用简缩法法来命名名。如：氨酚酚待因片片7.制制剂名名称的命命名应与与原料药药名称一一致。如：乙酰酰水杨酸酸→阿司司匹林乙酰水杨杨酸片→→阿司匹匹林片8.避避免采采用有关关解剖学学、生理理学、病病理学、、药理作作用和治治疗学给给患者以以暗示的的药名。。如：风湿灵、、抗癌灵9.某些药药物在使用上上有不同要求求时，名称也也应作不同的的规定。如：：乙醚和麻醉醉乙醚通过灭菌者，，应标明。如如：灭菌结晶晶磺胺10.对对沿用已久的的药名，一般般不轻易变动动，如必须变变动，应将原原有名作为副副名过渡，以以免造成混乱乱。【性状】本品为白色色针状结晶或或结晶性性粉末；无臭臭，味微苦。。本品在沸水中中略溶，在水水和乙醇中极极微溶解，在在氯仿和乙醚醚中几乎不溶溶；在氨溶液液中易溶。熔点本品的熔点（（附录VIC）为256~261℃，熔融时同时时分解。二、性状1、外观、臭味（1）聚集状状态药药物的聚集集状态是多种种多样的，一一般以白色或或类白色的结结晶或结晶性性粉末居多数数。（2）色泽药药物物的化学结构构与它的色泽泽具有非常密密切的关系。。显色的原因是是分子结构中中具有不饱和和碳链和不饱饱和碳环的高高共体系，颜颜色的深浅又又与N，S，，O等杂原子子在这些共体体系中的原子子种类和数目目有关。（3）臭味臭臭是指药药物本身固有有的味道，如如出现不应有有的异臭，就就说明其质量量存在问题。。硫酸亚铁味味咸，涩。毒毒、剧、麻不不记述。2、溶解度溶解度是药品品的一种物理理性质，药物物的化学结构构与溶剂的特特性对溶解度度具有很重要要的关系。外观、嗅味溶解度允许有一定的的差异，无法定意义3、物理常数药物的物理常常数是检定药药品质量的重重要指标，它它包括：熔点点、馏程、相相对密度、凝凝点、比旋度度、折光率、、黏度和吸收收系数等。用黑体字列出出小标题，构构成法定标准，测定方法均均收载于药典典“附录”中中。（1）熔点1）定义：ChP(2005)规定定：熔点系指指一种物质由由固体熔化成成液体的温度度，熔融同时时分解的温度度，或在熔化化时自初熔至至全熔的一段段温度。2）法定测定定方法：毛毛细管测定法法，分三法：：

第一法：：测定易粉碎碎的固体药品品第二法：测定定不易粉碎的的固体药品第三法：测定定凡士林或其其他类似物质质初熔全熔3）影响熔点点测定的主要要因素a.传传温温液液mp.在在80℃℃以以下下的的，，用用水水mp.在在80℃℃以以上上的的，，用用硅硅油油或或液液体体石石蜡蜡b.毛毛细细管管中性性硬硬质质玻玻璃璃管管，，长长：：9cm内内径径：：0.9~1.1mm壁壁厚厚：：0.10~0.15mmc.升升温温速速度度1~1.5℃℃/min熔融融同同时时分分解解2.5~3℃℃/mind.温温度度计计0.5℃℃刻刻度度，，且且经经校校正正（2））凝凝点点液体体凝凝结结为为固固体体时时，，在在短短时时间间内内停停留留不不变变的的最最高高温温度度（3））相相对对密密度度20℃℃液液体体药药物物密密度度/水水密密度度比重重瓶瓶法法：：供供试试品品用用量量少少，，较较常常用用韦氏氏比比重重秤秤法法：：仅仅用用于于易易挥挥发发液液体体（4））馏馏程程（（液液体体））在标标准准压压力力下下，，由由第第5滴滴→→剩剩3～～4ml温温度度范范围围纯度度高高的的药药品品馏馏程程短短纯度度低低的的药药品品馏馏程程长长（5））比比旋旋度度比旋旋度度具具有有光光学学异异构构体体的的药药物物有有相相同同的的物物理理性性质质和和化化学学性性质质，，但但它它们们的的旋旋光光性性能能是是不不同同的的，，一一般般分分为为左左旋旋体体、、右右旋旋体体和和消消旋旋体体，，在在有有些些药药物物中中，，两两种种光光学学异异构构体体的的药药理理作作用用相相同同，，如如氯氯喹喹、、可可待待因因，，但但有有很很多多药药物物的的生生物物活活性性并并不不同同，，如如奎奎宁宁左左旋旋体体治治疗疗疟疟疾疾，，奎奎尼尼丁丁右右旋旋体体治治疗疗心心律律不不齐齐。。（6））折折光光率率对于于液液体体药药品品，，特特别别是是植植物物油油，，是是一一种种具具有有重重要要意意义义的的物物理理常常数数。。ir（7））黏黏度度液体体对对流流动动的的阻阻抗抗能能力力牛顿顿液液体体流动动时时所所需需的的切切应应力力不不随流流速速的的改改变变而而改改变变（（纯纯溶溶液液或或低低分分子子物质质溶溶液液））非牛牛顿顿液液体体流动动时时所所需需的的切切应应力力随流流速速的的改改变变而而改改变变（（高高聚聚物物溶溶液液、、混混悬液液、、乳乳剂剂和和表表面面活活性性剂剂的的溶溶液液））（8））吸吸收收系系数数吸光光物物质质在在单单位位浓浓度度、、单单位位液液层层厚厚度时时的的吸吸收收度度摩尔尔吸吸收收系系数数溶溶液液浓浓度度液层层厚厚度度百分分吸吸收收系系数数溶溶液液浓浓度度液层层厚厚度度（9））晶晶型型不不同同晶晶型型的的药药物物其其生生物物利利用用度度有有很很大大的的差差异异例无无味味氯氯霉霉素素（（chloramphenicolpalmitate））有有A、、B、、C及及无无定定型型四四种种晶晶型型。。A----稳稳定定型型难难被被酯酯酶酶水水解解，，溶溶出出速速度度慢慢，，难难吸吸收收，，生生物物活活性性低低。。B----亚稳稳定型易易被被酯酶水水解，溶溶出速度度快，易易被体内内吸收血血药浓度度为A型型的7倍倍，疗效效高。C----不稳稳定型可可转转化为A型，溶溶出速度度介于A、B型型之间。。三、鉴别别（一）一一般鉴别别试验一些具有有特定结结构的官官能团、、金属阳阳离子及及阴离子子可能存存在于多多种药物物中，为为避免重重复，中中国药典典将此类类官能团团、阴、、阳离子子的鉴别别试验列列于附录录中，此此类鉴别别试验只只能证实实是某一一类药物物，而不不能证实实是哪种种具体药药物，所所以称之之为一般般鉴别试试验。如：丙二酰脲脲类鉴别别试验只只能证实实是巴比比妥类药药物，但但具体是是何种巴巴比妥类类药物不不可确定定。钠盐鉴别别试验（二）专专属鉴别别试验某种具体体药物具具有的专专属性反反应如：维维生素B1，中国药药典（2005年版））将其专专属性反反应—硫硫色素反反应作为为鉴别试试验。（三）药药典常用用的鉴别别方法1、化学学法包括呈色色法、沉沉淀法、、呈现荧荧光法、、生成气气体法、、衍生物物制备法法及特异异焰色法法。优点：操操作简便便、快速速、实验验成本低低，应用用广缺点：专专属性差差例生成气体体法：尼可刹米米和酚磺磺乙胺在在稀碱溶溶液中加加热，可可分解产产生二乙乙胺，用用红色石石蕊试纸纸试之，，可由红红色变为为蓝色。。呈色反应应：三氯化铁铁呈色反反应异羟肟酸酸铁反应应2、理化化常数测测定法3、仪器器分析法法UV、IR、TLC、、HPLC、GC、PC放射性药药物谱谱仪法NMR、、MS、、AA、、X-衍衍射法、、热分析析法、、氨基酸酸分析法法(1)UV法利利用紫外外光谱对对药物进进行鉴别别，常用用方法有有五种：：P91）—5）(2)IR法ChP采采用标准准图谱对对照法USP采采用对照照品法JP两种种方法都都用BP主要要用标准准图谱对对照法IR法只只能用于于原料药药的鉴别别(3)TLC法法一般采用用对照品品（或标标准品））比较法法4、生物物检定法法(四)鉴鉴别方法法选择的的基本原原则P4531––3（易推推广，结结合，药药典法））注意：制制剂的鉴鉴别应先先提取(五)鉴鉴别方法法评价的的效能指指标准确度精密度专属性检测限定量限线性范围耐用性四、检查有效性以临床疗疗效评价价均一性溶出度、、装量差差异、含量均匀匀度、生生物利度度等纯度要求求杂质检查查安全性异常毒性性、降压压物质、、热源、细细菌内毒毒素、无菌等确定杂质质检查及及其限度度的原则则：1、要检检查危害害健康的的杂质如：重金金属、砷砷盐2、针对对性3、要检检查影响响药物质质量的杂杂质如：甲苯苯咪唑（（A，B，C晶晶型）4、从安安全有效效的角度度来确定定杂质限限度。检查方法法评价的的效能指指标定量限限度准确度精密度专属性检测限定量限线性范围耐用性五、含量测定定（一）常常用的测测定方法法及其特特点1、重量量分析法法原料2、容量量分析法法原料3、光谱谱法制剂UV法荧荧光法AAS法4、色谱谱法原料、制制剂HPLCGCTLC5、其他他方法（二）选选择方法法的基本本原则1、化学学原料药药首选容容量分析析法2、制剂剂首选色色谱法3、酶类类药物首首选酶法法4、上述述方法均均不合适适时，可可选计算算分光光光度法5、一类类新药应应选用原原理不同同的两种种方法进进行对照照测定。。（三）含含量限度度的制定定1、根据据不同的的剂型如：双氯氯芬酸钠钠（双氯氯灭痛））原料药≥99.0%片剂剂90.0~110.0%注射射液液93.0~107.0%对乙乙酰酰氨氨基基酚酚注射射液液95.0～～105.5%丹皮皮酚酚磺磺酸酸钠钠注射射液液90.0～～110.0%2、根据据生产的的实际水水平如：积雪草中中各种苷苷类成分分，提取取时不易易分离和和提纯，，故其原原料药以以积雪草草总苷计计，含量量应不少少于60.0%盐酸罂粟粟碱的提提取方法法已成熟熟稳定，，故含量量标准订订为不少少于99.0%，注射射液应为为标示量量的95.0~105.0%3、根据据主药含含量的多多少主药含量量大，分分布均匀匀，要求求严些主药含量量少，难难以分布布均匀，，要求宽宽些4、根据据所选方方法容量分析析法99.0~101.0%UV法97.0~103.0%HPLC96.0~104.0%氧瓶燃烧烧法93.0~107.0%(五)含含量测定定方法评评价的效效能指标标准确度精密度专属性检测限定量限线性范围耐用性§15.3药品品质量标标准的起起草说明明一、按质量标标准项目目逐条说说明（一）概概况临床用途途投产历史史工艺改革革和重大大科研成成果、国外情况况（药典典、产品品质量））（二）生生产工艺艺若有其他他不同工工艺路线线的应列列出并指明厂厂家（三）质质量标准准制定的的意见或或理由按标准内内容依次次说明检验结果果与数据据（四）与与国外药药典标准准进行对对比对本标准准的水平平进行评评价二、与原标准准不同的的，对修修订部分分的内容加以说说明修订依据据、修订订前后测测定结果果比较对未修订订的内容容说明不不修订的的理由三、属于新的的检查方方法，特特别是含含量测定方法要要有专题题研究报报告四、原料药的的起草说说明需增增加1、本品品的药理理作用和和临床用用途2、国内内外质量量控制的的情况3、与各各种生产产工艺路路线的分分析对比比五、制剂的起起草说明明需增加加1、与各各种处方方的分析析对比2、制备备工艺路路线及分分析3、稳定定性考察察的材料料与结论论六、阐明曾经经作过的的试验的的数据与与结论不成熟的的、尚待待完善的的失败的暂未收载载或不能能收载于于正文的的七、起草单位位和复核核单位意意见八、参考文献献重酒石酸酸去甲肾肾上腺素素注射液液质量标准准和起草草说明一、概况（一）去去甲肾上上腺素具具邻苯二二酚结构构,易氧化变变质，配配注射液液时，常常加入抗抗氧剂焦亚亚硫酸钠钠和稳定定剂EDTA-2Na。（二）研研究结果果表明：：去甲肾肾上腺素素在亚硫酸根根的存在在下，会会形成无无生理活性、、无光学学活性的的去甲肾肾上腺素磺酸酸，且磺磺酸化合合物的含含量随贮藏期期的延长长而增高高。（三）注注射液在在贮藏过过程中还还易发生生消旋化反应应而降低低活性。。pH值↓↓，焦亚亚硫酸钠钠↑：消消旋化↑↑pH值↑↑，焦亚亚硫酸钠钠↑：磺磺酸化↑↑通CO2和N2：氧化和消消旋作用用↓二、生产工艺艺儿茶酚在POCl3存在下与氯乙乙酸缩合得氯氯乙酰儿茶酚酚，与氨水进进行胺化反应应生成去甲甲肾上腺素酮酮，与盐酸成成盐后，用钯钯碳进行催化化氢化，生成成盐酸去甲肾肾上腺素，加加氨水使之游游离后得消旋旋体，再用酒酒石酸拆分分得本品。本品为重酒石石酸去甲肾上上腺素加氯化钠适量使成成等渗的灭菌菌水溶液。含含重酒石酸去甲肾肾上腺素（C8H11NO3·C4H6O6·H2O）应为标示示量的90.0～～115.0%。本品中可加适适宜的稳定剂剂。三、质量标准的制制定120℃加热热3分钟或80～90℃℃与硫酸共热2h则引引起消旋化；；酸性下加热至至50℃或在在pH6时遇遇高铁氰化物被氧氧化成去甲肾肾上腺素红，，加碱后则生成有有荧光的3,5,6-三三羟基异吲哚哚。[性状]本本品为无色色或几乎无色色的澄明液体；遇光和空空气易变质。。[鉴别]（1）取本品品1ml，加加三氯化铁试试液1滴，即显翠绿色。。肾上腺素与去去甲肾上腺素素的共有反应应，而异丙肾上腺腺素遇三氯化化铁显深绿色色。（2）取本品品加酒石酸氢氢钾的饱和溶溶液10ml，加加碘试液1ml，放置5分钟，加硫硫代硫酸钠试液液2ml，溶溶液为无色或或仅显微红色或淡紫紫色。（与肾肾上腺素或异异丙肾上腺素的区区别）肾上腺素可继继续变为棕色色多聚体异丙肾上腺