胰岛素类似物在临床实践中的应用,讲课课件

———从理论到实践

胰岛素类似物

在临床实践中的应用

口服降糖药失效的胰岛素起始治疗预混人胰岛素治疗血糖控制不佳胰岛素类似物的治疗基础胰岛素治疗血糖控制不佳胰岛素类似物的治疗

口服降糖药失效的胰岛素起始治疗口服降糖药失效的胰岛素起始治疗

血糖监测记录（mmol/L）第一次就诊日期空腹早餐后2h午餐前午餐后2h晚餐前晚餐后2h睡前3AM5.1610.55.308.613.5

格列吡嗪控释片15mgqd+二甲双胍500mgtid每天夜里平均起夜三次早餐碳水化合物为主，中餐吃得少，晚餐和同事在办公室吃得较多大多数时间，早晨和睡觉前在街区里遛狗口服降糖药失效的胰岛素起始治疗

此次就诊实验室检查：HbA1c8.5%，TC6.2mmol/L，TG2.2mmol/L，HDL-TC0.8mmol/L,LDL-TC3.34mmol/L空腹胰岛素2.23μIU/ml，C-肽1.34ng/ml餐后2h胰岛素4.41μIU/ml，餐后2hC-肽2.34ng/ml24h尿白蛋白102mg眼底检查：可见散在的微血管瘤，无明显出血、渗出及增殖性病变下一步治疗方案选择：血糖较高、胰岛B细胞功能差,建议开始胰岛素治疗有一定程度的肾脏损害，停用二甲双胍建议连续3天监测空腹及餐后血糖继续ACEI或ARB治疗加用他汀类调脂药治疗患者对下一步治疗方案的要求：

简单方便血糖控制全面、有效，有益于并发症的预防口服降糖药失效的胰岛素起始治疗

起始胰岛素治疗方案选择：继续口服药治疗，加用基础胰岛素qd停用口服降糖药，预混人胰岛素制剂bid停用口服降糖药，预混胰岛素类似物制剂bid强化胰岛素治疗（三短一长，qid)口服降糖药失效的胰岛素起始治疗

优泌乐®25

与长效人胰岛素对比MaloneJKetal.ClinTher2004;26:2034-2044.优泌乐®Mix25(BID)+二甲双胍

与Lantus®一天一次+二甲双胍相比Lantus+二甲双胍016周数32-6to-10导入期优泌乐®Mix25™(BID)+MetLantus+二甲双胍NPH+Met优泌乐®Mix25™(BID)+MetDataderivedfromMaloneJKetal.ClinTher2004;26:2034-2044.*p<0.05服用Mix25+Met在早餐、晚餐后和就寝时的BG值较低，但是空腹BG值比Lantus+Met疗法高时间点Mix25+MetLantus+Met1001201401601802002202Hr

PP午餐前晚餐前就寝3AM空腹*****血糖值(ng/dL)2Hr

PP2Hr

PP优泌乐®Mix25(BID)+二甲双胍与Lantus®一天一次+二甲双胍相比：8-点血糖(BG)谱更平稳DataderivedfromMaloneJKetal.ClinTher2004;26:2034-2044.Lantus+Met0102030405060708090HbA1c值≤7.0%FBG

≤7mmol/LAMppBG*

≤10mmol/LPMppBG*

≤10mmol/L病人百分比%使用Mix25+Met的病人达标的百分比更高，除了FBG项Mix25+Metp<0.001p=0.036p=0.019p<0.001优泌乐®Mix25(BID)+二甲双胍与Lantus®一天一次+二甲双胍相比：患者达标率更高阶段/病人/30天00.70.8Lantus+

MetLantus+

MetMix25+

MetMix25+Met00.000.25p=0.041p=NS总体低血糖

夜间低血糖n=101n=100n=101n=100DataderivedfromMaloneJKetal.ClinTher2004;26:2034-2044.优泌乐®Mix25(BID)+二甲双胍与Lantus®一天一次+二甲双胍相比：总体及夜间低血糖发生率MaloneJKetal.ClinTher2004;26:2034-2044.优泌乐®Mix25(BID)加二甲双胍与

Lantus®

加二甲双胍每日一次对比：总结Mix25BID+二甲双胍对比Lantus+二甲双胍（口服降糖药无效的患者群）:32周时HbA1c降低更显著使得大多数治疗人群的HbA1c达到≤7.0%的水平，早餐和晚餐后血糖控制改善总体低血糖症发生率较高，因为总剂量更高，但夜间低血糖症发生率相似起始胰岛素治疗方案选择：继续口服药治疗，加用基础胰岛素qd优点：注射次数少，空腹血糖控制好；缺点：需要维持二种口服药治疗，方案复杂；对高碳水化合物饮食患者餐后血糖控制效果差；同时口服磺脲类，不利于ß细胞功能保护；糖尿病肾病停用口服降糖药，预混人胰岛素制剂bid优点：血糖控制全面，有益于ß细胞功能保护及延缓并发症得发生缺点：2次注射，注射时间不方便停用口服降糖药，预混胰岛素类似物制剂bid优点：方案简单；注射方便；血糖控制全面，尤其是餐后血糖缺点：2次注射强化胰岛素治疗（三短一长，4次/日)优点：符合生理分泌，血糖控制最好，有益于ß细胞功能保护及延缓并发症发生缺点：注射次数多，不易被患者接受口服降糖药失效的胰岛素起始治疗

第二次就诊血糖结果（三天后）：治疗调整：优泌乐25，12U早餐前，12U晚餐前口服降糖药失效的胰岛素起始治疗血糖监测记录（mmol/L）第一次就诊日期空腹早餐后2h午餐前午餐后2h晚餐前晚餐后2h睡前3AM8.07.59.811.06.127.811.512.0

优泌乐2510U/早餐前，10U/晚餐前，bid第三次就诊结果（一周后）：夜尿消失治疗调整：优泌乐25，14U早餐前，14U晚餐前

口服降糖药失效的胰岛素起始治疗

血糖监测记录（mmol/L）第一次就诊日期空腹早餐后2h午餐前午餐后2h晚餐前晚餐后2h睡前3AM6.187.510.011.89.5

优泌乐2512U/早餐前，12U/晚餐前bid第五次就诊结果（三周后）：偶有夜间出汗，疑似低血糖症状嘱睡前加食半只苹果或2片饼干，或晚餐前剂量减少至15U血糖监测记录（mmol/L）日期空腹早餐后2h午餐前午餐后2h晚餐前晚餐后2h睡前3AM7.67.04.0

优泌乐2516U/早餐前，16U/晚餐前bid口服降糖药失效的胰岛素起始治疗

病例总结

周先生，52岁，男性，律师，糖尿病患者，工作繁忙，饮食不规律，血糖控制很差，目前每4周随诊一次，自己监测血糖很不规律，目前口服格列吡嗪控释片15mgqd二甲双胍500mgtid。他偶测血糖>8mmol/L，没有低血糖症状，每天夜间小便3次。有效降低总体糖化血红蛋白水平兼顾空腹及餐后，24h血糖更平稳，血糖控制更全面，尤其针对高碳水化合物饮食者的餐后血糖控制，效果更佳不增加低血糖发生率疗效显著，方案简单，更经济更好的注射器，注射时间更灵活，尤其对进餐时间不规律者更适用口服药失效患者应用优泌乐25bid疗效总结预混人胰岛素治疗血糖

控制不佳胰岛素类似物的治疗

预混人胰岛素治疗血糖控制不佳病史：吴某某，女性，65岁（绝经后），糖尿病病史9年，预混人胰岛素治疗3年，饮食控制不佳，因膝关节骨关节炎运动较少，血糖控制越来越差。身高1.6m，体重75kgBMI29.3kg/m2

目前治疗方案预混优泌林70/30bid，剂量早30U,晚20U，二甲双胍500mgtid午餐前出现意识模糊,监测血糖2.9mmol/L，不开车，过去几周睡眠较差，常做恶梦，经常醒预混人胰岛素治疗血糖控制不佳血糖监测记录（mmol/L）第一次就诊日期空腹早餐后2h午餐前午餐后2h晚餐前晚餐后2h睡前3AM17.82.94.148.04.157.3预混优泌林70/30bid早餐前30U晚餐前20U+二甲双胍500mgtid门诊检查结果：FBG:7.2mmol/L;早餐后2hPPBG:8.9mmol/L,HbA1c:8.0%,BP:128/85mmhg血脂：TG2.1mmol/LTC5.6mmol/LHDL0.9mmol/LLDL3.1mmol/L眼底：微血管反光增强，紊乱，可见个别微血管瘤，无出血渗出预混人胰岛素治疗血糖控制不佳结果分析：空腹及早餐后血糖控制尚可午餐前有低血糖发生，进食过多后又出现午餐后高血糖晚餐前血糖高导致晚餐后血糖控制差，故总体血糖控制不佳，HbA1c未达标因夜间睡眠不好，不敢增加晚餐前胰岛素剂量，担心出现夜间低血糖分析低血糖的发生和人胰岛素作用时间较长有关血压及血脂控制一般眼底已出现微血管病变预混人胰岛素治疗血糖控制不佳治疗方案调整选择：改换预混胰岛素类似物，优泌乐25bid优点：保持每天2次注射；超短效类似物作用时间短，减少下一餐前低血糖发生；方便，注射时间灵活缺点：总体HbA1c无显著差异；对午餐后血糖控制和人胰岛素相似预混人胰岛素治疗血糖控制不佳RoachPetal.DiabetesCare1999;22(8):1258-1261.月数优泌林70/30(BID)036优泌乐Mix25(BID)优泌林70/30(BID)优泌乐Mix25(BID)-0.5to-1导入期优泌林70/30优泌乐®Mix25一日二次

与优泌林®70/30一日二次对比DataderivedfromRoachPetal.DiabetesCare1999;22(8):1258-1261.使用Mix25的注射与用餐间隔时间中数为3分钟，70/30为28分钟优泌乐Mix25优泌林70/307891011空腹早餐2hpp午餐前午餐2hpp晚餐前晚餐2hpp就寝时间

3AMMean±SEMBG(mmol/L)**6*p<0.05n=89例2型糖尿病患者优泌乐®Mix25一日二次与

优泌林®70/30对比一日二次：2-小时餐后血糖(ppBG)DataderivedfromRoachPetal.DiabetesCare1999;22(8):1258-1261.n=83例2型糖尿病患者70/30Mix2566.577.5p=NS平均HbA1c值%每日胰岛素剂量(Mean±SD)(U/kg)0.57±0.250.72±0.34p=NS优泌乐®Mix25一日二次与优泌林®70/30

一日二次对比：3月的糖化血红蛋白HbA1c优泌乐®Mix25对比优泌林®70/30

总结药代动力学研究显示,与优泌林70/30相比Mix25的特性更佳（注射后即刻能接近达到生理胰岛素浓度）Mix25能更好控制餐后血糖Mix25:方便的注射时间,餐前能即刻使用多项临床研究证明，Mix25能降低低血糖的发生率Mix25有着与预混人胰岛素相似的总体安全性治疗方案调整选择：改换预混胰岛素类似物，优泌乐25bid优点：保持每天2次注射；超短效类似物作用时间短，减少下一餐前低血糖发生；方便，注射时间灵活缺点：总体HbA1c无显著差异；对午餐后血糖控制和人胰岛素相似升级到预混类似物50，优泌乐50tid优点：更符合胰岛素生理分泌，更好的总体HbA1c控制；餐后血糖控制更佳；但不会导致下一餐前低血糖发生；加强午餐后血糖调节；不增加低血糖发生率缺点：增加一次注射预混人胰岛素治疗血糖控制不佳优泌乐®50TID与传统人胰岛素混合型BID相比主要目的：平均血糖水平（MBG）变化次要目的：HbA1c、7点BG水平和低血糖6个月、单中心、前瞻性、随机、开放标签、2期交叉研究40名接受传统胰岛素治疗的患者接受优泌乐®50（TID）与

优泌林30/70（BID）治疗的比较，持续12周，或相反顺序研究设计优泌乐®50(TID)与优泌林®30/70(BID)比较SchernthanerGetal.HormMetabRes2004;36:188-193.SchernthanerGetal.HormMetabRes2004;36:188-193.

优泌乐®50(TID)与优泌林®30/70(BID)比较优泌林30/70(BID)0

12周

24优泌林30/70(BID)-4±1导入期Mix50(TID)优泌乐优泌林

30/70(BID)Mix50(TID)优泌乐Dataderivedfrom

SchernthanerGetal.HormMetabRes2004;36:188-193.

与优泌林®30/70(BID)相比优泌乐®50(TID)明显降低平均血糖水平（MBG）MBG水平自基线的变化：12周治疗期0-1.5-0.5-1.0Mix5030/70平均血糖水平(mmol/L)*治疗组之间的显著差异(p=0.035)†与基线相比的显著差异(p=0.010)*†N=35

2型糖尿病患者与优泌林®30/70(BID)比较优泌乐®50(TID)使HbA1c下降幅度增大Dataderivedfrom

SchernthanerGetal.HormMetabRes2004;36:188-193.同基线相比，两种治疗都使HbA1c下降，但Mix50治疗组的下降幅度明显大于30/70组平均HbA1c%66.577.588.59基线30/70Mix50p<0.00N=352型糖尿病患者p=0.021p=0.034与优泌林®30/70(BID)相比优泌乐®50(TID)降低餐后2小时血糖水平（ppBG）基线时及治疗12周后的平均BG水平*治疗12周后，Mix50使平均BG水平明显下降(与基线相比以及与30/70相比p<0.001)。基线Mix5030/70N=352型糖尿病患者早餐后午餐后晚餐后平均血糖(mmol/L)81012**6Dataderivedfrom

SchernthanerGetal.HormMetabRes2004;36:188-193.

与优泌林®30/70(BID)相比优泌乐®50(TID)减少血糖（BG）波动治疗12周后，餐后血糖自基线的波动幅度变化早餐-2.5-2.0-1.0-0.500.5Mix5030/70午餐晚餐此外，Mix50还使各餐的餐后血糖与基线相比的波动幅度明显下降:早餐(p=0.002),午餐(p<0.001),和晚餐(p=0.037)p<0.001p<0.001p=NSN=352型糖尿病患者血糖变化(mmol/L)Dataderivedfrom

SchernthanerGetal.HormMetabRes2004;36:188-193.

优泌乐®50(TID)与优泌林®30/70(BID)比较:

在低血糖方面无明显差异DatederivedfromSchernthanerGetal.HormMetabRes2004;36:188-193.*ANOVA秩分析变化Mix5030/70p值低血糖率

(每30天)

(平均±SD)0.3±0.60.3±0.60.787*低血糖发生率(至少有一次低血糖发作的患者的%)41.2%29.4%0.524优泌乐®50(TID)与优泌林®30/70(BID)比较:

总结与优泌林30/70BID相比,优泌乐®50TID有以下特点:增大平均血糖水平的下降幅度增大HbA1c的下降幅度减小餐后血糖的波动幅度提高对总体血糖的控制，不增加低血糖风险SchernthanerGetal.HormMetabRes2004;36:188-193.治疗方案调整选择：改换预混胰岛素类似物，优泌乐25bid优点：保持每天2次注射；超短效类似物作用时间短，减少下一餐前低血糖发生；方便，注射时间灵活缺点：总体HbA1c无显著差异；对午餐后血糖控制和人胰岛素相似升级到预混类似物50，优泌乐50tid优点：更符合胰岛素生理分泌，更好的总体HbA1c控制；餐后血糖控制更佳；但不会导致下一餐前低血糖发生；加强午餐后血糖调节；不增加低血糖发生率缺点：增加一次注射升级到强化胰岛素治疗，基础＋餐时优点：全面控制空腹餐后血糖，更低A1c缺点：注射次数多，依从性差，体重增加多预混人胰岛素治疗血糖控制不佳最终方案确定：优泌乐50tid，剂量总量不变，平均分为3份，17U/早餐，16U/午餐，17U/晚餐增加二加双胍剂量500mgtid加强饮食控制定期复查眼底加强自我血糖监测，增加夜里3点血糖检测一周后复诊预混人胰岛素治疗血糖控制不佳预混人胰岛素治疗血糖控制不佳第二次就诊：血糖监测记录（mmol/L）第二次就诊日期空腹早餐后2h午餐前午餐后2h晚餐前晚餐后2h睡前3AM4.203.24.2112.27.0优泌乐50tid早餐前17U,中餐前16U,晚餐前17U+二甲双胍500mgtid第二次就诊建议：仍有夜间恶梦，出汗，检测到凌晨3点血糖偏低，早晨空腹血糖升高减少晚餐前优泌乐50剂量至15U继续监测血糖，必要时睡前加餐一个月后复查HbA1c第三次就诊结果：低血糖症状消失夜间睡眠好转HbA1c7.1%预混人胰岛素治疗血糖控制不佳预混人胰岛素治疗失败的常见原因胰岛素剂量不足严重胰岛素抵抗血糖波动较大，剂量不易调节低血糖发生导致剂量调节困难存在特殊原因导致饮食运动治疗无法实施血糖监测差治疗依从性差重点关注——重点关注——低血糖胰岛素治疗的严重副反应就是低血糖，在2型糖尿病中低血糖发生的频率及严重程度都比1型糖尿病要少和轻。一次低血糖事件就会导致机体对激素反应和意识的改变，连续低血糖会导致恶性循环和血糖自有规律的破坏。夜间低血糖尤其危险，由于低血糖发生时患者无法意识到它，对它的症状也不了解，也无法醒来。DeGalanet.At.NethIMed.64:269-279,2006.BruntonMedGenMed9:38,2007.降低风险的常用方法：应用胰岛素类似物——临床数据证实胰岛素类似物模拟生理性时间-效应特性，较低的夜间低血糖发生。定时注射胰岛素、进餐及运动——如果睡前血糖低于6mmol/L，考虑睡前加餐，可以避免夜间低血糖的发生，运动后补充碳水化合物也可以避免低血糖的发生。自我血糖监测也可以让患者及时发现低血糖，以便及时处理减轻症状，消除意外发生。糖尿病患者教育。重点关注——DeGalanet.At.NethIMed.64:269-279,2006.BruntonMedGenMed9:38,2007.加餐方案推荐1杯低脂的酸奶；1杯低脂牛奶；4片低脂奶酪小麦饼干；一片小麦花生酱面包；中等大小水果；由芹菜、胡萝卜、花菜、西兰花菜等可以在一天中任意时间加餐。胰岛素应用方法利弊何时运用睡前胰岛素简单安全一次注射主要降低空腹血糖需要继续口服药物药物经济学差患者拒绝多次注射胰岛素初始治疗预混胰岛素或类似物bid简单两次注射缺少灵活（预混）夜间低血糖风险很少按生理模式需求胰岛素初始治疗患者不接受大于2次注射中午注射有困难预混类似物50tid比两次注射更好HbA1c及餐后血糖，少夜间低血糖一天三次注射应用预混胰岛素bid有低血糖发生，HbA1c控制不佳，拒绝三次以上注射多次胰岛素注射餐前短效，睡前基础胰岛素灵活（时间和剂量）强化接近生理模式一天四次注射应用其他治疗不能控制注射时间饮食运动不规律口服药物和预混胰岛素治疗失败不同种类胰岛素的利与弊患者，女性，肥胖，有胰岛素抵抗因素，胰岛素总计量50U/天，二甲双胍1500mg/天骨关节炎导致运动治疗失败血糖监测不规律日间餐前低血糖及担心低血糖而多食又增加了餐后血糖，导致血糖波动大传统人胰岛素的固有缺陷导致剂量调节困难夜间低血糖可能是导致恶梦，睡眠差的原因除血糖波动外，总体血糖控制不佳，HbA1c未达标病例总结治疗的关键：减少血糖波动，防止低血糖发生加强总体血糖控制，降低HbA1c加强血糖监测尽量减少体重增加相应措施：胰岛素类似物减少血糖波动50/50配比符合三餐胰岛素分泌，更好控制餐后血糖及HbA1c继续二甲双胍治疗，减少体重增加加用他汀类调脂药病例总结基础胰岛素治疗血糖

控制不佳胰岛素类似物的治疗

基础胰岛素治疗控制不佳病史资料：

赵先生，男，55岁，警官，身高1.8m，体重92kg，BMI28.4kg/m25年前诊断2型糖尿病，3年前开始加用基础胰岛素治疗，高血脂高血压史7年目前治疗：二甲双胍850mgbid，瑞易宁10mgqd，来得时20U睡前，罗格列酮4mg，洛活喜5mg，依那普利20mg，辛伐他汀40mg因工作繁忙，压力大，饮食不规律，不能按时用药，血糖监测不规律，血糖一直控制不佳，近来时常有阵发性胸闷，左臂偶有麻木感，无显著心前区疼痛本次就诊评估项目：询问饮食，运动及血糖监测情况体格检查实验室检查EKG,胸片治疗方案评估基础胰岛素治疗控制不佳血糖监测记录（mmol/L）第一次就诊日期空腹早餐后2h午餐前午餐后2h晚餐前晚餐后2h睡前3AM2.55.52.