浅谈提高药物溶出度的方法

浅谈提高药物溶出度的方法

概念什么是溶出度？溶出度系指药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等固体制剂在规定条件下溶出的速率和程度。（摘自中国药典2005年版附录ⅹC）国内自20世纪80年代以来在固体制剂的溶出度和生物利用度方面做了大量工作,固体制剂药物的有效成分必须通过崩解及溶出的过程释放,其释放性能对所含有效成分在体内的吸收有较大的影响。《中国药典》关于溶出度测定从85年版开始,为7个品种,90年版为44个(4个胶囊),95年版127个,至2000年版药典采用溶出度进行制剂质量控制的品种为183个,上升幅度之快,也进一步说明了对制剂进行溶出度测定对稳定制剂内在质量,提高生物利用度的积极意义。影响固体制剂溶出的因素

1配方———辅料的选择辅料应为“惰性物质”,性质稳定,不与主药发生反应,不影响主药含量测定,对药物的溶出和吸收无不良影响。实际上,辅料的理化性质是影响制剂质量的重要因素,对制剂的性质甚至药效可产生很大的影响,因此应十分重视辅料的选择。1.1选用优良的辅料辅料的选择主要是指在处方中选用适宜的亲水性辅料,增加药物的溶出。疏水性药物表面与水性介质间的接触角大(>90°),毛细管作用力反向,不易使水性介质渗入药物内部,从而使药物难以发生崩解溶出。若在疏水性药物中适当加入亲水性辅料,则有利于改善整个药物的亲水性,从而使水性介质易渗入药物内部后发生崩解溶出。近年来,在市场上也出现了不同类型的如具有毛细管作用要求的辅料下面就简单介绍一下能增加溶出的药用辅料1.1.1亲水性辅料预胶化淀粉：它是淀粉经水解的产物,保持了淀粉的形状,改善了其可压性、流动性,不改变其崩解性,制成的片剂硬度、崩解性都较好,释药速度快,有利于提高生物利用度。微晶纤维素：具有高度可变性,对主药有较大的容纳性,同时有强烈的吸水膨胀作用,能使水分快速进入片剂内部、使片剂内部和外部都迅速崩解,是较为优良的稀释剂、干燥黏合剂和崩解剂低取代羟丙基纤维素：有较强的亲水性、膨胀性,吸湿性,同时具有较大的表面积和孔隙率,可压性强,易成形,压制片外观整洁美观,硬度大而又崩解迅速,溶出速率高,是优良的崩解剂和黏合剂。

乳糖：可压性、流动性都很好,制得的片剂光洁美观,释药速度快,对药物含量测定影响很小,对溶出度有好处。国外90%以上片剂都采用乳糖作填充剂。例：又如Allen等人用一种高度脂溶性的药物(代号RO-03-4661)作实验,本药物在水中的溶解度很小,将其60目细粉以及微晶化者分别装入胶囊作溶出试验,证明其微晶化者的溶出性并不比普通粉末者快多少,但加入乳糖却可显著地促进该药物的溶出。其原理是亲水性辅料乳糖的加入,驱散了该药物粒子表面的电荷,改善了药物的润湿性,增加了药物的溶出。硫酸钙：可压性、光洁性好,与其他辅料间结合紧密,尤其是处方中有中药提取物时,采用硫酸钙作填充剂时,不仅使颗粒成型性改观,也利于中药片的崩解。处方方中中应应避避免免使使用用糊糊精精,糊糊精精在在水水中中的的水水解解不不均均匀匀,不不稳稳定定,影影响响溶溶出出,对对某某些些药药物物有有吸吸附附作作用用,尤尤其其对对于于某某些些小小剂剂量量药药物物,糊糊精精的的吸吸附附作作用用会会严严重重干干扰扰主主药药的的含含量量测测定定。。从从溶溶出出度度角角度度,处处方方中中凡凡用用糊糊精精,工工艺艺用用摇摇摆摆式式颗颗粒粒机机的的,其其溶溶出出度度不不同同程程度度受受到到影影响响。。1.1.2采采用用亲亲水水性性粘粘合合剂剂在疏疏水水性性药药物物粒粒子子的的表表面面用用亲亲水水性性辅辅料料包包上上一一层层亲亲水水性性的的““膜膜””,改改变变疏疏水水性性药药物物的的表表面面性性质质,就就可可达达到到改改善善药药物物的的溶溶出出性性。。采用用聚聚乙乙烯烯吡吡咯咯烷烷酮酮(PVP)作作粘粘合合剂剂制制成成的的颗颗粒粒,表表面面具具亲亲水水性性,压压片片后后水水分分易易湿湿润润而而渗渗入入片片剂剂内内部部,崩崩解解快快,有有利利于于药药物物的的溶溶出出。。例：：利利用用PVP制制成成槲槲皮皮素素固固体体分分散散体体,使使槲槲皮皮素素在在水水中中的的溶溶解解度度增增加加7-110倍倍羟丙丙基基甲甲基基纤纤维维素素(HPMC)作作为为粘粘合合剂剂可可降降低低药药物物的的接接触触角角,使使药药物物易易于于润润湿湿,故故能能有有效效地地改改变变片片剂剂的的二二次次崩崩解解,从从而而显显著著提提高高溶溶出出度度。。一一些些采采用用淀淀粉粉浆浆作作粘粘合合剂剂进进行行湿湿法法制制粒粒的的,则则溶溶出出度度明明显显不不理理想想。。例：：国国内内生生产产的的复复方方磺磺胺胺甲甲噁噁唑唑片片(Co.SMZ)原原用用淀淀粉粉浆浆制制粒粒,改改用用HPMC后后,溶溶出出速速率率从从20分分的的40%-50%上上升升至至80%,而而国国外外某某些些厂厂家家的的同同类类产产品品也也仅仅为为67%左左右右。。甲基基纤纤维维素素颗颗可可在在粒粒之之外外包包上上了了一一层层亲亲水水性性的的甲甲基基纤纤维维素素的的““膜膜””使使药药物物与与水水性性介介质质的的接接触触角角有有利利于于药药物物的的溶溶出出。。例：：如如己己巴巴比比妥妥有有较较强强的的疏疏水水性性,其其接接触触角角为为88°°,在在水水中中溶溶解解度度小小。。将将50g的的己己巴巴比比妥妥结结晶晶与与3%的的甲甲基基纤纤维维素素溶溶液液3ml混混合合均均匀匀,在在50℃℃以以下下干干燥燥,过过筛筛而而制制得得颗颗粒粒,装装入入胶胶囊囊后后,其其溶溶出出速速率率大大大大加加快快。。经经测测定定,此此时时在在己己巴巴比比妥妥颗颗粒粒之之外外包包上上了了一一层层亲亲水水性性的的甲甲基基纤纤维维素素的的““膜膜””,使使得得己己巴巴比比妥妥与与水水性性介介质质的的接接触触角角由由原原来来的的88°°降降低低到到55°°或或52°°,有有利利于于己己巴巴比比妥妥的的溶溶出出。。当原料本身身无粘性或或粘性不足足时,加加入粘合剂剂才能制成成软材并制制成硬度适适宜的颗粒粒。如果粘粘度过大,制成的的药片过硬硬,不利利于药物从从固体制剂剂中溶出。。通过调整整粘合剂的的种类和数数量,可提提高固体制制剂中药物物的溶出度度。例：在维生生素B2片片的制备备工艺研究究中,通通过改进处处方,以以低浓度淀淀粉浆代替替白糊精作作为粘合剂剂制粒,结结果,片片剂的溶溶出度比原原来提高了了18个个百分点。。有人将粘粘合剂16%的淀淀粉浆改为为10%的的淀粉浆浆,使头头孢氨苄片片的溶出度度由原来的的53.16%提提高到93.198%。1.1.3运用适宜宜的助流剂剂微粉硅胶：：即无定形形SiO2,早期期作为吸附附剂,吸水水、吸油性性能好。是是带负电荷荷的触变胶胶,很轻,每1g其表面积积为300-350m2,体积积大。对带带正电荷的的药物,在在药物表面面形成负电电膜,流动动性佳,是是亲水性很很强的难溶溶性物质,通过毛细细管作用来来辅助崩解解。硬脂酸镁：：为白色细细腻轻松粉粉末，比重重大，有良良好的附着着性，与颗颗粒混合后后均匀而不不易分离，，为最常用用的润滑剂剂。本品润润滑性强，，抗粘附性性强，助流流行差，常常与其他润润滑剂配合合使用。其其为疏水物物用量过多多能影响片片剂的崩解解时间或产产生裂片，，应用这种种疏水性润润滑剂时可可加入适量量表面活性性剂如十二二烷基硫酸酸钠克服之之。滑石粉：为为白色或灰灰白色结晶晶性粉末，，比重大，，抗粘性和和助流性良良好但附着着性急润滑滑性较差。。一般用量量为3%-6%。有有人实验证证明滑石粉粉对硬脂酸酸镁的润滑滑作用有干干扰，所以以最好不要要同使用。。滑石粉为为亲水物质质，不妨碍碍片剂的崩崩解。1.1.4添加表面面活性剂采用表面活活性剂能降降低药物界界面张力的的作用增加加片剂的润润湿性,使使水分借毛毛细管作用用迅速渗透透到片芯起起崩解作用用,大大提提高片剂的的溶出性。。还能使固固体药物与与胃肠道体体液间的接接触角变小小，加速药药物的吸收收。聚山梨酯80例：如0.1%聚山梨酯酯80的的加入可促促进非那西西丁的溶出出,浓度在在0～0.1%的范围以以内,聚山山梨酯80的浓度度愈高,溶溶出愈快。。十二烷基硫硫酸钠又名月桂醇醇硫酸钠（（SDS，，SLS））醋酸泼尼松松是一种肾肾上腺激素素类药物，，系疏水性性药物。一一般采取提提高片重的的办法，解解决含量偏偏低的问题题，但这种种方法会导导致生产收收率偏低，，选用十二二烷基硫酸酸钠作为表表面活性剂剂主料按100%投投料，成成品收率达达到99±±2%十二烷基硫硫酸钠虽然然是一个良良好的固体体制剂用辅辅料，对于于疏水性药药物提高生生产收率，，溶出度，，以及保持持片剂储存存期内溶出出度和崩解解度稳定性性有明显效效果，还可可以与乙醇醇，HPMC、淀粉粉配合使用用作润滑剂剂，效果甚甚佳，但并并非在所有有药物制剂剂中有效，，技术人员员曾经在氯氯霉素片中中使用时发发现，十二二烷基硫酸酸钠不能对对该品溶出出度有明显显改善，但但是具体原原因未明，，还需进一一步探讨；；将其直接接用于药物物母粉的配配制中，加加大用量，，但效果不不及将其溶溶于润滑剂剂中。另外外，由于十十二烷基硫硫酸钠具有有起泡作用用，内服药药物选用时时还宜控制制使用量，，避免用量量过大使患患者服用药药物后出现现胀气、胃胃部不适等等不良反应应。1.1.5选用优质崩崩解剂崩解的作用用机理有认认为是膨胀胀作用,有有认为是毛毛细管作用用,也有认认为是湿润润热作用,取得共识识的是膨胀胀和毛细管管作用相结结合。不论论是水溶性性还是难溶溶性药物,其体外溶溶出与片剂剂的崩解性性能有直接接关系,崩崩解快,有有助于制剂剂中药物的的溶出。羧甲淀粉钠钠(CMS2Na)具有快速吸吸水膨胀的的特点,膨膨胀率为200%-300%,具有良良好的崩解解性和可压压性,能大大大加快片片子的崩解解,很大程程度地提高高溶出度。。由于CMS2Na内加时不不能产生很很好的崩解解性,而其其在空气中中又易吸潮潮,会降低低其膨胀率率,因而使使用前于80℃烘干干。立崩（超级级羧甲淀粉粉钠）其在片剂生生产中，主主要体现其其优良的崩崩解性能。。羧甲淀粉粉钠是片剂剂生产中常常用的崩解解剂，它的的吸水膨胀胀倍数达到到12，而而“立崩””的吸水膨膨胀倍数可可达到25，片剂中中加入本品品可迅速吸吸水溶胀，，大大缩短短的崩解时时限，促进进了药物溶溶出，提高高药物的生生物利用度度。本品具具有较强的的亲水性能能，尤其适适用于疏水水性药物的的崩解剂。。交联聚乙烯烯吡咯烷酮酮(PVPP)流动性好,不溶于水水,但引湿湿性极强。。堆密度小小,比表面面积较大,在片剂中中分散均匀匀,加上强强烈的毛细细管作用,水能迅速速进入片剂剂中,促使使网络结构构膨胀而产产生崩解,崩解效果果好。例：在麝香香保心分散散片的制备备中,采用用PVPP为崩解剂剂(2/3内加,1/3外加),既保保证了分散散片的崩解解,也有利利于崩解后后颗粒的进进一步分散散提高溶出出。交联羧甲基基纤维素钠钠(CCMC—Na)为水溶性纤纤维素的醚醚,引湿性性较大,由由于交联键键的存在,不溶解于于水,能吸吸收数倍量量的水膨胀胀而不溶化化,具较好好的崩解作作用和可压压性。在制备单硝硝酸异山梨梨酯定时脉脉冲释放片片时发现,以CCMC—Na为崩解剂剂的速崩后后颗粒较细细，可以有有效提高其其溶出度。。2工艺的的影响工艺对片剂剂溶出度的的影响,一一般工艺制制成的普通通片剂普遍遍存在溶出出性能差、、生物利用用度低的问问题,直接接影响临床床疗效,而而采用特殊殊工艺制成成的药物溶溶出速率却却大大提高高。当配配方相同,制备工艺艺不同时也也会对药物物的溶出产产生显著的的影响。我我们可以从从药物与辅辅料混合的的方法、难难溶性药物物制成固体体分散物等等方面改进进制备工艺艺,提高药药物的溶出出。2.1粉碎原辅料进行行微粉化处处理,使其其达到一定定的粒度,增加表面面积,加加快药物溶溶出,提提高药物溶溶出度〔混混合后主药药含量更为为均匀,制制得的片剂剂更为细腻腻均匀。片片剂中有效效成分的溶溶出速率也也大为加快快,同等重重量的药物物,粒度越越小,表面面积越大,溶解越快快,细粉比比粗粉的绝绝对生物利利用度能提提高20%。还可将药物物与辅料混混合后粉碎碎,实现微微粉化,降降低药物的的表面自由由能,减少少药物细粒粒聚集等增增加药物的的溶出。。例：超微粉粉技术应用用于六味地地黄丸和愈愈风宁心片片的制备工工艺中,由由于植物药药细粉的比比面积及细细胞破壁率率大大提高高,加快药药物的溶出出,与普普通粉碎技技术工艺比比较,六六味地黄丸丸和愈风宁宁心片的溶溶出度提高高了80%。采用低温冷冷凝喷雾成成液工艺制制备丹那唑唑超微粉,由于药药物表面积积增大,与与传统方方法缓慢冷冷却聚集粉粉比较,药药物溶出出更快。2.2混合合改变混合的的工艺药药物与辅料料的混合方方法。药物物在辅料中中分散面积积大则溶出出速度快,同样的药药物辅料,混合方法法的不同则则会可能得得到不同的的溶出速度度。例：如将利利血平采用用递加稀释释法和将地地高辛和氢氢化可的松松与20倍倍量的乳乳糖混合后后球磨机研研磨均取得得了较好的的效果。2.3制粒粒湿法制粒前前将辅料加加入到原料料中制粒(内加法),制粒粒后将辅料料加入到干干颗粒中混混合(外加加法),以及将部部分辅料加加入到原料料中制粒部部分辅料加加入到干颗颗粒中混合合(内外加加法)。。例：几种淀淀粉加入方方法对磺胺胺嘧啶片的的崩解溶出出的影响,证明崩解解溶出性能能:外加法法>内加加法>内内外加法。。药物的颗粒粒度对于药药物的质量量有着直接接的影响,颗粒度对对药物的溶溶出性能起起决定作用用。颗粒的的粒度、均均匀度、流流动性影响响了片剂的的硬度、重重量差异和和含量均匀匀度。颗颗粒的粒度度愈小,压压出片的硬硬度愈大,而均匀度度、流动性性好的颗粒粒,才能保保证重量差差异小,药药物含量分分布均匀,颗粒的第第二次崩解解好,从而而改善药物物的溶出性性能。采用一步制制粒法、湿湿法混合制制粒则可将将混合、制制软材、分分粒与滚圆圆制粒一次次完成,制制得的颗粒粒大小均匀匀、外观园园整,流动动性好,干干燥后可得得近似球形形的细小颗颗粒,这种种颗粒制得得的片剂往往往片面光光洁细腻,药物溶出出比较均匀匀,。采用摇摆式式制粒机的的工艺由于于滚轴往复复搓、拌软软材,挤压压出颗粒,尤其是两两侧的长条条,制成的的颗粒硬度度较大,崩崩解度、释释放度、二二次崩解均均成问题。。2.4压片制得的颗粒粒压片时应应着重于压压力、片重重、硬度等等的调节,压力的大大小可改变变片子的密密度,使片片剂的比表表面积、孔孔隙率和孔孔道率发生生变化,从从而影响药药物的释放放。一般情情况下,压压力越大,片剂比表表面积、孔孔隙率及孔孔径减小,水分子进进入片剂内内部的速度度变慢,崩崩解时间延延长。但比比表面积并并不总是随随着压力的的增大而减减小。一些些药物片剂剂存在一个个表面积最最大时的压压力(临界界压力),在此压压力之前加加压,主要要趋势是颗颗粒或结晶晶的破碎,所以压力力越大,片片剂比表面面积越大,吸水速率率快,一次次崩解快,因而在压压片时应着着重于压力力调整在适适宜的度上上,以寻求求最快的崩崩解。2.5采用固体分分散技术固体分散技技术是将难难溶性药物物以分子、、胶体或很很细的结晶晶等在室温温时分布在在载体中制制成分散体体。常见的工艺艺方法有：：熔融法、、溶剂法、、溶剂-熔熔融法、溶溶剂-喷雾雾（冷冻））法和研磨磨法，不同同药物采用用何种固体体分散技术术，主要取取决于药物物性质和载载体材料的的结构、性性质、熔融融点和溶解解性能等。。常用的辅料料有：聚乙乙二醇类（（PEG4000、、6000）、聚维维酮类（PVP）、、表面活性性剂类（泊泊洛沙姆188）、、有机酸类类、糖类与与醇类。固体分散技技术适用于于小剂量药药物、难溶溶性药物和和缓控释药药物。原理分散化使药药物在分散散物中以分分子、胶体体或极细粒粒子状态存存在,一旦旦将分散物物置于溶出出介质中,载体快速速溶解后,将具有很很大表面积积的药物释释放出来而而增加药物物溶出。为促进溶出出而制备固固体分散物物时,其载载体均采用用水溶性载载体。在用用熔融法或或溶剂法制制备固体分分散物时,药物受加加工条件的的影响而可可能发生晶晶型转变,使由稳定定型变为亚亚稳定型,或由结晶晶变为无定定型,促使使药物的溶溶解度增大大。如经X-线衍射射及红外分分析证明,甲氟噻嗪嗪与PVP的共沉沉淀物中有有无定形者者存在;在在制备固体体分散物时时,药物与与载体可能能发生相互互作用,生生成复合物物等,如扑扑热息痛的的溶解度因因加入PVP而增增大,其原原因与生成成复合物有有关。粉状溶液是是指一种微微溶性药物物在高沸点点,无毒毒性,且且能与水相相混溶的溶溶剂(如PEG400)中中溶解后,黏附于于象硅胶一一类能提供供很大表面面积的惰性性载体上,药物处处于分子状状态的固体体粉末3测定方方法的选择择药物的溶出出是其吸收收的限制过过程。很多多药物的片片剂体外溶溶出与吸收收有相关性性,因此溶溶出度测定定可作为反反映或模拟拟体内吸收收情况的试试验方法,选择合适适的测定方方法可对片片剂进行控控制或评定定其质量。3.1溶出出条条件件的的选选择择选择择合合适适的的溶溶出出条条件件,可可以以客客观观地地反反映映制制剂剂的的溶溶出出情情况况,从从而而恰恰当当地地评评价价制制剂剂质质量量。。由由于于测测试试样样品品在在不不同同溶溶剂剂中中溶溶解解度度有有所所不不同同,应应对对规规定定的的溶溶出出介介质质进进行行筛筛选选。。药药物物在在溶溶出出介介质质中中有有一一定定的的溶溶解解度度,同同时时对对样样品品的的测测试试无无干干扰扰现现象象,取取样样后后,可可补补加加等等量量同同温温溶溶出出介介质质。。在在对对两两制制剂剂或或两两种种以以上上制制剂剂与与对对照照药药品品的的溶溶出出度度评评价价中中,取取样样的的时时间间选选择择很很重重要要,在在溶溶出出度度测测定定中中随随着着溶溶出出时时间间的的增增长长,溶溶出出差差异异逐逐渐渐减减小小,如如取取样样的的时时间间间间隔隔较较长长,有有时时会会出出现现难难以以区区分分溶溶出出差差异异的的情情况况,因因此此应应选选择择适适当当的的取取样样间间隔隔,才才能能较较全全面面的的比比较较溶溶出出情情况况。。不不同同转转速速情情况况下下,溶溶出出结结果果会会有有所所不不同同,应应选选择择合合适适的的转转速速,在在该该转转速速条条件件下下,溶溶出出度度结结果果无无影影响响。。3.2溶出出方方法法的的选选择择《中中国国药药典典》》2