治疗药物监测和给药个体化

第三章治疗药物监测（TDM）和给药个体化

12/25/20221第一节治疗药物监测

一、概述治疗药物监测therapeuticdrugmornitoring，TDM又称为临床药代动力学监测（clinicalpharmacokineticmornitoring，CPM）。12/25/20222TDM的定义通过灵敏可靠的方法，检测病人血液或其它体液中的药物浓度，获取有关药动学参数，应用药代动力学理论，指导临床合理用药方案的制定和调整，以及药物中毒的诊断和治疗，以保证药物治疗的有效性和安全性。

12/25/20223TDM的定义TDM的使用，使临床医生第一次在给予患者药物治疗的时候，能通过监测血药浓度知道为什么患者在特定药物剂量治疗下反应不佳，或者即便给予标准药物治疗剂量仍然出现药物副作用。

12/25/20224TDM的临床意义使给药方案个体化

诊断和处理药物过量中毒

进行临床药代动力学和药效学的研究，探讨新药的给药方案

节省患者治疗时间，提高治疗成功率

降低治疗费用

避免法律纠纷12/25/20225药物体内过程与血液中的药物的关系

12/25/20226名称浓度范围名称浓度范围洋地黄毒甙14～30μg/L普鲁卡因胺4～8mg/L地

高

辛0.9～2μg/L普萘洛尔20～50μg/L苯妥英钠10～20mg/L安

定0.5～2.5μg/L扑

米

酮10～20mg/L格鲁米特0.2mg/L苯巴比妥10～20mg/L甲丙氨酯10mg/L酰胺咪嗪3～8mg/L甲

喹

酮5mg/L乙

琥

胺30～50mL/l奎

尼

丁2～5mg/L利多卡因1.5～4mg/L磺胺嘧啶80～150mg/L去甲替林50～140μg/L磺胺异噁唑90～100mg/L茶

碱10～20mg/L水杨酸盐150～300mg/L甲苯磺丁脲53～96mg/L丙

咪

嗪50～160μg/L

一些药物的安全有效血清药物浓度范围12/25/20227药物治疗中的误区认为药物剂量与其血药浓度之间成线性相关：即如果药物剂量增加，其血药浓度也会成线性比例的上升。所以如果临床观察结果显示病人未出现相应的药物反应，则应增加药物用量。12/25/20228传统的治疗方法是平均剂量给药，其结果是仅一些患者得到有效治疗，另一些则未能达到预期的疗效，而有一些则出现毒性反应。显然，不同的患者对剂量的需求是不同的。这一不同源于下列多种因素:

①个体差异。②药物剂型给药途径及生物利用度。③疾病状况。④合并用药引起的药物相互作用等等。

12/25/20229只有针对每个病人的具体情况制定出给药方案(个体化给药方案)，才可能使药物治疗安全有效。在没有TDM技术以前，很难做到个体化给药。因为临床医生缺少判断药物在体内状况的客观指标，也就无从找出上述因素中是哪些在起作用。12/25/202210抗心律律失常常药普鲁卡卡因胺胺，其治治疗浓浓度范范围较较窄，，当过过量时时亦会会引发发心律律失常常，仅仅靠临临床观观察，，有时时无法区区别是是剂量量不足足未达达到疗疗效还还是过过量引引起的的毒性性反应应，难以确确定安安全有有效的的剂量量。按常规规剂量量给药药时，，对有有些人人而言言可能能过低低，导导致治治疗失失败；；而对对另一一些人人而言言，则则可能能引起起毒性性反应应。举例：：12/19/202211前者常常被误误认为为是药药物无无效(或选选择不不当)，后后者则则被认认为是是病人人对药药物的的耐受受性太太差，，因此此放弃弃使用用，甚甚至最最终有有可能能认为为该例例心律律失常常难以以治疗疗。而而实际际上，，患者者的心心脏却却可能能一直直未能能处于于有效效的药药物浓浓度控控制之之下。。12/19/202212多年来，，国内外外以充分分肯定TDM对药物治治疗的指指导与评评价作用用:例如，通通过TDM和个个体给药药方案，，使癫痫痫发作的的控制率率从47％：提提高到74％。。在TDM之前，，老年心心衰患者者使用地地高辛时时，中毒毒率达44％，，经TDM及给给药方案案调整后后；中毒毒率控制制在5％％以下。。12/19/202213二血药药浓度与与药理效效应对大多药药物而言言，药理理作用的的强弱和和持续时时间，与与药物的的受体部部位的浓浓度呈正正比。直接测定定受体部部位的浓浓度是一一件很困困难的事事，目前前尚无法法做到12/19/202214通常我们们只能测测定血液液中的药药物浓度度。血液液中的药药物浓度度与细胞胞外液及及细胞内内液的药药物浓度度形成一一个可逆逆的平衡衡。此平平衡遵守守质量作作用定律律。因此，血液中的的药物浓浓度间接接反映了了药物在在受体部部位的浓浓度。药理作用用与血药药浓度相相关性强于与每每日总剂剂量的相相关性12/19/202215举例：如保泰松的抗炎有效剂量量在兔与人人分别为为300mg／／kg及及10mg／kg，相相差达几几十倍，，但有效效血浓度度都在10—20μg／ml之之间。而而剂量与与血药浓浓度之间间的相关关较差。。12/19/202216有研究报报道，42例癫癫痫病人人服用苯妥英钠钠，每日剂剂量均为为300mg时时测得血血清苯妥妥英钠浓浓度相差差很大。。在有效范范围内(10～～20μg／m1)的仅仅11例(26.2％)，低于10μg／m1的23例(54.8％)，高高于20μg／ml的8例例(19％％)，其中有有三例超过30μg／ml。12/19/20221712/19/202218三TDM的的临临床床指指征征在临临床床上上，，并并不不是是所所有有的的药药物物或或在在所所有有的的情情况况下下都都需需要要进进行行TDM。。血药药浓浓度度只只是是药药效效的的间间接接指指标标。。当当药药物物本本身身具具有有客客观观而而简简便便的的效效应应指指标标时时，，就就不不必必进进行行血血浓浓监监测测。。一个个良良好好的的临临床床指指标标总总是是优优于于血血药药浓浓度度监监测测。。12/19/202219（一一））TDM的的临临床床指指征征⑴药物物的的有有效效血血浓浓度度范范围围狭狭窄窄。。⑵同同一一剂剂量量可可能能出出现现较较大大的的血血药药浓浓度度范范围围差差异异的的药药物物，，如如三三环环类类抗抗抑抑郁郁药药；；⑶具具有有非非线线形形药药代代动动力力学学特特征征的的药药物物，，如苯苯妥妥英英钠钠、、茶茶碱碱、、水水杨杨酸酸等等；12/19/202220⑷肝肝肾肾功功能能不不全全或或衰衰竭竭的的患患者者使使用用主主要要经经肝肝代代谢谢消消除除（（茶茶碱碱等等））或或肾肾排排泄泄（（氨氨基基甙甙类类抗抗生生素素等等））的的药药物物时时。。以以及及胃胃肠肠道道功功能能不不良良的的患患者者口口服服某某些些药药物物时时；；⑸长长期期用用药药的的患患者者，，依依从从性性差差，，不不按按医医嘱嘱用用药药；；或或者者某某些些药药物物长长期期使使用用后后产产生生耐耐药药性性；；或或诱诱导导（（或或抑抑制制））肝肝药药酶酶的的活活性性而而引引起起的的药药效效降降低低（（或或升升高高）），，以以及及原原因因不不明的药药效效变变化化；；12/19/202221⑹怀怀疑疑患患者者药药物物中中毒毒，，尤尤其其有有的的药药物物的的中中毒毒症症状状与与剂剂量量不不足足的的症症状状类类似似，，而而临临床床又又不不能能辨辨别别的的。。⑺合合并并用用药药产产生生相相互互作作用用而而影影响响疗疗效效的的；；12/19/202222需进行TDM的药物分类药

品强心甙地高辛、洋地黄毒甙抗癫痫药苯妥因钠、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮、丙戊酸钠、乙琥胺抗心律失常药利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁等β受体阻断剂普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等平喘药氨茶碱抗抑郁药丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多虑平等抗躁狂症药碳酸锂免疫抑制药环孢素A抗生素氨基甙类、万古霉素、氯霉素等抗恶性肿瘤药甲氨蝶呤、环磷酰胺、阿霉素等12/19/202223（二）决定定是否进行TDM的原则则并不是所有的的情况下都要要进行TDM的。即使那些需要要TDM的药药物也没有必必要进行常规规监测。TDM有其临临床指征的，，具体的指征征因药而异。。下列问题是是进年来有关关TDM临床床指征的一般性原则，在决定TDM前应当明明确。12/19/202224a.病病人是否否使用了了适用其其病症的的最佳药物物？b.药药效是否否不易判断断？c.血血药浓度度与药效效间的关系是否否适用于于病情？d.药药物对对于此类类病症的的有效范围围是否很很窄？12/19/202225e.药动学参参数是否因病病人内在在的变异异或其它它干扰因因素而不可预测测？f.疗程长短短是否能使使病人在在治疗期期间受益益于TDM？g.血血药浓度度测定的的结果是是否会显著改变变临床决决策并提提供更多多的信息息？如果上述述问题都都得到了了肯定的的回答，，则TDM将是是合理和和有意义义的。12/19/202226四、常见于TDM的几种种方法（一）TDM流程申请取样数据处理测定结果的解释12/19/202227(二)取样时时间单剂量给药时时，根据药物物的动力学特特点，选择药药物在平稳状状态时取血。。多剂量给药时时，在血药浓浓度达到稳态态后采血，以以考察与目标标浓度(安全全有效范围)的符合程度度。多在下一一次给药前采采取血样，所所测浓度接近近谷浓度，称称偏谷浓度。怀疑中毒或急急救时，随时时采血。12/19/202228（三）测定定对象1.原形药药物浓度2.游离药药物浓度3.活性性代谢物物4.对映映体的监监测12/19/202229(四)血血药浓度度的测定定方法光谱法色谱法免疫法12/19/2022301.光谱谱法紫外分光光光度法法荧光分光光光度法法优点：a：设备简单单b：费用用低廉缺点：a：操作繁繁琐b：灵敏度度低c：专一性性差12/19/2022312.色色谱法法薄层层层析气相色色谱高效液液相色色谱法法（HPLC））优点：：a：灵敏度度、特特异性性、重重复性性均佳佳b：可可对多多种药药物同同时检检测缺点：：a：技术要要求高高b：预处处理繁繁琐c：通量量不够够12/19/202232液质联联用（（LC-MS））———确定定分子子结构构高效毛毛细管管电泳泳法(HPCE)———手手性药药物12/19/2022333.免免疫法法放射免免疫法法(RIA)荧光偏偏振免免疫法法(FPIA)受体结结合法法(RBA)微粒子子酶免免分析析法（（MEIA）12/19/202234荧光偏偏振免免疫法法(FPIA)微粒子子酶免免分析析法（（MEIA）优点：：1：无无环境污污染和和辐射射伤害害2：自动化化程度度高，样品需需求量量少3：重现性性好，检测测速度快快缺点：：1：试剂盒盒价格格昂贵贵,有效期期短，，检测测样品品少，极易造造成不不必要要的浪浪费，因此更更适用用于批批量检检测。。2：不不能同同时对对多种种药物物检测测12/19/202235血药浓浓度测测定仪仪器仪器：：美国雅雅培公公司IMX全自自动快快速免免疫分分析系系统和和TDX分分析仪仪。12/19/202236荧光偏偏振免免疫法法(FPIA)原理：：系统光光源(卤钨灯灯)发出不不同波波长的的光,具有随随机的的空间间方向向。位位于光光源前前面的的干涉涉滤光光片,只允许许蓝光光(481-489nm)通过,这部分分蓝光光经过过一个个液晶晶偏振振器,产生平平面偏偏振蓝蓝光。。平面面偏振振蓝光光激发发荧光光素,并使之之跃迁迁到激激发态态,激发态态荧光光素瞬瞬间释释放能能量,发射出出单一一平面面的偏偏振荧荧光12/19/202237荧光偏偏振免免疫法法(FPIA)当荧光光素同同大的的抗体体分子子结合合时，它不能能自由由地转转动，且发出出的绿绿光同同蓝色色激发发光在在同一一平面面，偏振被被保留留下来来。相相反，若荧光光素没没有同同抗体体结合合，可以自自由转转动，发出的的绿光光总是是与蓝蓝色激激发光光在不不同的的平面面，偏振便便消失失了。。因此此，在溶液液中分分子的的旋光光偏振振的程程度与与分子子的体体积大大小成成正比比，与荧光光素转转动速速度成成反比比。12/19/202238荧光偏偏振免免疫法法(FPIA)在竞争争性免免疫结结合过过程中中，参与反反应的的成份份有抗抗体、、病人人的抗抗原以以及荧荧光素素标记记的抗抗原。。荧光光素标标记的的抗原原和病病人的的待测测抗原原(待测药药物或或激素素)与抗体体的结结合位位点竞竞争性性结合合。因此此，当当病人人的抗抗原浓浓度高高时，，荧光光素标标记的的抗原原与抗抗体结结合就就少，，荧光光偏光光度就就少；；反之之荧光光偏光光度就就大。。测定每每个样样本的的偏振振值,利用标标准曲曲线，可以计计算出出待测测样本本中药药物或或激素素的浓浓度。。12/19/202239微粒子子酶免免分析析法（（MEIA）原理：：MU（（4-Methylumbelliferyl）4甲甲基-7-羟基基重豆豆素P：Phosphate磷磷酸盐盐抗体标本中中的抗抗原荧光标标记抗抗体MUP荧光测测定MU发发出荧荧光12/19/202240五TDM结果果的解解释对TDM结结果的的解释关关系到到临床床决策策，意意义重重大，必须结结合病病人的的临床床情况况仔细细分析析，才才能对对药效效及安安全性性作出出判断断。12/19/202241（一）TDM结果解解释的内容容了解患者情情况，建立立药历根据信息，，设计个体体化方案治疗方案调调整12/19/202242(二)有有效血药浓浓度范围多数药物的的血药浓度与药理效应具有良好的的相关性。。这种相关关性甚至持持续到血药药浓度与毒副反应程度相关上上。有效血药浓浓度范围(therapeuticrange)通常常是指最低有效浓浓度(minimumeffectconcentration，MEC)与与最低中毒毒浓度(minimumtoxicconcentration，MTC)之之间的血药药浓度范围围。12/19/202243根据血药浓度度与药效的关关系，可将血血药浓度划分分为三个范围围：无效范围围、治疗范围围与中毒范围围血浆药物浓度度与药效的关关系治疗范围中毒范围无效范围最大耐受浓度度最小有效浓度12/19/202244有效血药浓度度范围是一个个统计学结论，建立在大量量临床观察的的基础之上，，是对大部分分人而言的有有效且能很好好耐受的范围围，并不适用于每每个人和每一一个具体情况况。12/19/202245比如，一般人人的茶碱有效效浓度范围是是10～20μg／ml，而有的老老年患者的有有效浓度仅为为4μg／ml，当其血血浓度达到10.7μg／ml（（一般人的MEC)时，，却出现了茶茶碱中毒反应应。这些现象表明明，血药浓度度与药理效应应之间的相关关可能因某些因素如衰老、疾病病、合并用药药等而产生变变异，致使有有效浓度范围围在某个病人人体内显著地地不同于一般般人。12/19/202246为了避免死搬搬硬套有效浓浓度所造成的的治疗失误，，近年来有人人提出目标浓度的概念。与有效浓度范范围不同，目目标浓度无绝绝对的上下限限也不是大量量数据的统计计结果，而是是根据具体病病情和药物治治疗的目标效效应为具体病病人设定的血血药浓度目标标值。12/19/202247（三）掌握必必要的资料首先应当重视视病人资料的的收集。下述述资料均与血血药浓度的解解释有关。1.年龄2.体重、身高3.合并用药药4.剂量、服服药时间、采血时间12/19/2022485.病史、用用药史、诊断断、肝肾功能能、血浆蛋白含量等等6.病人的依依从性7.其他疾病病的影响12/19/202249第二节给药药个体化临床给药方案案，在根据病病情和适应证证选定最佳药药物之后，通通常指确定药药物的剂型、给药途途径、剂量、、给药间隔及及给药时间、、疗程等。12/19/202250设计或调整整给药方案案，首先必必须明确两两点：(1)目标标血药浓度度范围(2)药代代动力学参参数的确定定12/19/202251一、给药方方案的设计计（一）负荷荷剂量（DL）和维持剂剂量（DM）（二）给药药方案1.半衰期期短的药物物2.半衰期期中等的药药物3.半衰期期长的药物物12/19/202252二、利用血血药浓度调调整给药方方案(一)稳态态一点法多次用药当当血药浓度度达到稳态态水平时，，采血测定定血药浓度度，若此浓浓度与目标标浓度相差差较大，可可根据下式式对原有的的给药方案案进行调整整。D’=D×(C’/C)D原剂量C’目目标浓度D’校校正剂量C测得得浓度12/19/202253(1)使用用该公式的的条件是，，血药浓度与与剂量成线线性关系。。(2)采血血必须在血血药浓度达达到稳态后后进行，通通常多在下下一次给药药前，所测测即为偏谷浓度。12/19/202254例：某哮喘喘病人口服服茶碱，每每8小时一一次，每次次100mg，两天天后在服药药前采血（（谷浓度）），测得血血药浓度4.0g/ml，，求该病人人的调整剂剂量？解：茶碱的的t1/2为7.7小小时，两天天后已达稳稳态。茶碱碱的有效浓浓度最低值值一般为7g/ml，，因此设C’=8g/ml，，原剂量D＝100×3，测测得血药浓浓度C＝4.0g/ml。。代入上式式得：12/19/2022558D’=100×3××——=600mg4.0若按每日3次给药，，则每次剂剂量为200mg。。即每次剂剂量由原100mg，调整为为每次剂量量200mg。12/19/202256(二)重复复一点法对于一些药