治疗药物监测DM与给药方案2

第三章治疗药物监测（TDM）与给药方案

第一节治疗药物监测

一、概述治疗药物监测therapeuticdrugmornitoring，TDM又称为临床药代动力学监测（clinicalpharmacokineticmornitoring，CPM）。TDM的定义定义：通过灵敏可靠的方法，检测病人血液或其它体液中的药物浓度，获取有关药动学参数，应用药代动力学理论，指导临床合理用药方案的制定和调整，以及药物中毒的诊断和治疗，以保证药物治疗的有效性和安全性。

TDM的使用，使临床医生在给予患者药物治疗的时候，能通过监测血药浓度知道为什么患者在特定药物剂量治疗下反应不佳，或者即便给予标准药物治疗剂量仍然出现药物副作用。

TDM的临床意义使给药方案个体化

诊断和处理药物过量中毒

进行临床药代动力学和药效学的研究，探讨新药的给药方案

提高治疗成功率

降低治疗费用

避免法律纠纷药物体内过程与血液中的药物的关系

名称浓度范围名称浓度范围洋地黄毒甙14～30μg/L普鲁卡因胺4～8mg/L地

高

辛0.9～2μg/L普萘洛尔20～50μg/L苯妥英钠10～20mg/L安

定0.5～2.5μg/L扑

米

酮10～20mg/L格鲁米特0.2mg/L苯巴比妥10～20mg/L甲丙氨酯10mg/L酰胺咪嗪3～8mg/L甲

喹

酮5mg/L乙

琥

胺30～50mL/l奎

尼

丁2～5mg/L利多卡因1.5～4mg/L磺胺嘧啶80～150mg/L去甲替林50～140μg/L磺胺异噁唑90～100mg/L茶

碱10～20mg/L水杨酸盐150～300mg/L甲苯磺丁脲53～96mg/L丙

咪

嗪50～160μg/L

一些药物的安全有效血清药物浓度范围传统的治疗方法是平均剂量给药，其结果是仅一些患者得到有效治疗，另一些则未能达到预期的疗效，而有一些则出现毒性反应。显然，不同的患者对剂量的需求是不同的。这一不同源于下列多种因素:

①个体差异。②药物剂型给药途径及生物利用度。③疾病状况。

④合并用药引起的药物相互作用等等。

只有针对每个病人的具体情况制定出给药方案(个体化给药方案)，才可能使药物治疗安全有效。在没有TDM技术以前，很难做到个体化给药。因为临床医生缺少判断药物在体内状况的客观指标，也就无从找出上述因素中是哪些在起作用。抗心律失常药普鲁卡因胺，其治疗浓度范围较窄，当过量时亦会引发心律失常，仅靠临床观察，有时无法区别是剂量不足未达到疗效还是过量引起的毒性反应，难以确定安全有效的剂量。按常规剂量给药时，对有些人而言可能过低，导致治疗失败；而对另一些人而言，则可能引起毒性反应。举例：前者常被误认为是药物无效(或选择不当)，后者则被认为是病人对药物的耐受性太差，因此放弃使用，甚至最终有可能认为该例心律失常难以治疗。而实际上，患者的心脏却可能一直未能处于有效的药物浓度控制之下。多年来，国国内外以充充分肯定TDM对药物治疗疗的指导与与评价作用用:例如，通过TDM和个体给给药方案，，使癫痫发发作的控制制率从47％：提高高到74％％。在TDM之之前，老年年心衰患者者使用地高高辛时，中中毒率达44％，经经TDM及及给药方案案调整后；；中毒率控控制在5％％以下。二.血药药浓度与药药理效应对大多药物物而言，药药理作用的的强弱和持持续时间，，与药物的的受体部位位的浓度呈呈正比。直接测定受受体部位的的浓度是一一件很困难难的事，目目前尚无法法做到通常我们只只能测定血血液中的药药物浓度。。血液中的的药物浓度度与细胞外外液及细胞胞内液的药药物浓度形形成一个可可逆的平衡衡。因此，，血液中的药药物浓度间间接反映了了药物在受受体部位的的浓度。药理作用与与血药浓度度相关性强于与每日日总剂量的的相关性举例：如保泰松的抗炎有效剂量在兔与人分分别为300mg／／kg及10mg／／kg，相相差达几十十倍，但有有效血浓度度都在10—20μg／ml之间间。而剂量量与血药浓浓度之间的的相关较差差。有研究报道道，42例例癫痫病人人服用苯妥英钠，每日剂量量均为300mg时时测得血清清苯妥英钠钠浓度相差差很大。在有效范围围内(10～20μg／m1)的的仅11例例(26.2％)，，低于10μg／m1的23例(54.8％％)，高于于20μg／ml的8例(19％)，，其中有三三例超过30μg／ml。三TDM的临床指指征在临床上，，并不是所所有的药物物或在所有有的情况下下都需要进进行TDM。血药浓度只只是药效的的间接指标。当药物本本身具有客客观而简便便的效应指指标时，就就不必进行行血浓监测测。一个良好的的临床指标标总是优于于血药浓度度监测。（一）TDM的临床床指征⑴药物的有效效血浓度范范围狭窄。。⑵同一剂量量可能出现现较大的血血药浓度范范围差异的的药物，如如三环类抗抗抑郁药；；⑶具有非线线形药代动动力学特征征的药物，，如苯妥英钠钠、茶碱、、水杨酸等等；⑷肝肾功能能不全或衰衰竭的患者者使用主要要经肝代谢谢消除（茶茶碱等）或或肾排泄（（氨基甙类类抗生素等等）的药物物时。以及及胃肠道功功能不良的的患者口服服某些药物物时；⑸长期用药药的患者，，依从性差差，不按医医嘱用药；；或者某些些药物长期期使用后产产生耐受性性；或诱导导（或抑制制）肝药酶酶的活性而而引起的药药效降低（（或升高）），以及原原因不明的药效变化化；⑹怀疑患者者药物中毒毒，尤其有有的药物的的中毒症状状与剂量不不足的症状状类似，而而临床又不不能辨别的的。⑺合并用药产产生相互作用用而影响疗效效的；需进行TDM的药物分类药

品强心甙地高辛、洋地黄毒甙抗癫痫药苯妥因钠、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮、丙戊酸钠、乙琥胺抗心律失常药利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁等β受体阻断剂普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等平喘药氨茶碱抗抑郁药丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多虑平等抗躁狂症药碳酸锂免疫抑制药环孢素A抗生素氨基甙类、万古霉素、氯霉素等抗恶性肿瘤药甲氨蝶呤、环磷酰胺、阿霉素等（二）决定定是否进行TDM的原则则并不是所有的的情况下都要要进行TDM的。即使那些需要要TDM的药药物也没有必必要进行常规规监测。TDM有其临临床指征的，，具体的指征征因药而异。。下列问题是是近年来有关关TDM临床床指征的一般性原则，在决定TDM前应当明明确。a.病人是是否使用了适适用其病症的的最佳药物？b.药效是是否不易判断？c.血药浓浓度与药效间间的关系是否适用用于病情？d.药物物对于此类病病症的有效范围是否否很窄？e.药动学参数是否因病人内内在的变异或或其它干扰因因素而不可预测？f.疗程长短是否能使病人人在治疗期间间受益于TDM？g.血药浓浓度测定的结结果是否会显著改变临床床决策并提供供更多的信息息？如果上述问题题都得到了肯肯定的回答，，则TDM将将是合理和有有意义的。四、TDM的的实施方法（一）TDM流程申请取样数据处理测定结果的解释(二)取样时时间单剂量给药时时，根据药物物的动力学特特点，选择药药物在平稳状状态时取血。。多剂量给药时时，在血药浓浓度达到稳态态后采血，以以考察与目标标浓度(安全全有效范围)的符合程度度。多在下一一次给药前采采取血样，所所测浓度接近近谷浓度，称称偏谷谷浓浓度度。怀疑疑中中毒毒或或急急救救时时，，随随时时采采血血。。（三三））测测定定什什么么1.原原形形药药物物浓浓度度2.游游离离药药物物浓浓度度3.活活性性代代谢谢物物4.对对映映体体的的监监测测(四四)血血药药浓浓度度的的测测定定方方法法光谱谱法法色谱谱法法免疫疫法法1.光光谱谱法法紫外外分分光光光光度度法法荧光光分分光光光光度度法法优点点：：a：：设备备简简单单b：：费费用用低低廉廉缺点点：：a：操操作作繁繁琐琐b：灵灵敏敏度度低低c：专专一一性性差差2.色色谱谱法法薄层层层层析析气相相色色谱谱高效效液液相相色色谱谱法法（（HPLC））优点点：：a：：灵敏敏度度、、特特异异性性、、重重复复性性均均佳佳b：：可可对对多多种种药药物物同同时时检检测测缺点点：：a：：技术术要要求求高高b：预预处处理理繁繁琐琐c：通通量量不不够够液质质联联用用（（LC-MS））————确确定定分分子子结结构构高效效毛毛细细管管电电泳泳法法(HPCE)————手手性性药药物物2.免免疫疫法法放射射免免疫疫法法(RIA)荧光光偏偏振振免免疫疫法法(FPIA)受体体结结合合法法(RBA)微粒粒子子酶酶免免分分析析法法（（MEIA））血药药浓浓度度测测定定仪仪器器仪器器：：美国国雅雅培培公公司司IMX全全自自动动快快速速免免疫疫分分析析系系统统和和TDX分分析析仪仪。。荧光光偏偏振振免免疫疫法法(FPIA)当荧荧光光素素同同大大的的抗抗体体分分子子结结合合时时，它不不能能自自由由地地转转动动，且发发出出的的绿绿光光同同蓝蓝色色激激发发光光在在同同一一平平面面，偏振振被被保保留留下下来来。。相相反反，若荧荧光光素素没没有有同同抗抗体体结结合合，可以以自自由由转转动动，发出出的的绿绿光光总总是是与与蓝蓝色色激激发发光光在在不不同同的的平平面面，偏振振便便消消失失了了。。因因此此，在溶溶液液中中分分子子的的旋旋光光偏偏振振的的程程度度与与分分子子的的体体积积大大小小成成正正比比，与荧荧光光素素转转动动速速度度成成反反比比。。在试试剂剂盒盒内内包包括括一一定定量量的的荧荧光光素素标标记记药药物物，，即即标记记抗抗原原(F-Ag)，以以及及一一定定量量的的抗抗体体(Ab)。。二二者者在在试试管管内内混混合合后后将将形形成成抗原原抗抗体体结结合合物物(F-Ag-Ab)，改改变变标标记记抗抗原原的的荧荧光光偏偏振振度度。。偏偏振振度度的的改改变变程程度度与与F-Ag-Ab的的浓浓度度呈呈正正相相关关。。如如果果试试管管内内加加有有血血样样，，其其中中的的药药物物(抗抗原原Ag)将将会会与与标标记记抗抗原原F-Ag竞竞争争抗抗体体(Ab)，，生生成成Ag-Ab复复合合物物，，而而使使F-Ag-Ab的的生生成成量量减减少少。。血血药药浓浓度度越越高高，，Ag-Ab成成越越多多，，而而F-Ag-Ab生生成成越越少少，，荧荧光光偏偏振振度度的的改改变变越越小小；；亦亦即即待待测测样样品品中中药药物物浓浓度度与与其其荧荧光光偏偏振振度度成成反反比比关关系系。。这这一一关关系系成成为为我我们们定定量量测测定定血血药药浓浓度度的的基基础础。。五TDM结结果的解释对TDM结果果的解释关系到临临床决策，意意义重大，必须结合病人人的临床情况况仔细分析，，才能对药效效及安全性作作出判断。（一）TDM结果解释的的内容了解患者情况况，建立药历历根据信息，设设计个体化方方案治疗方案调整整(二)有效效血药浓度范范围多数药物的血药浓度与药理效应具有良好的相相关性。这种种相关性甚至至持续到血药药浓度与毒副反应程度相关上。。有效血药浓度度范围(therapeuticrange)通常是指指最低有效浓度度(minimumeffectconcentration，，MEC)与与最低中毒浓浓度(minimumtoxicconcentration，，MTC)之之间的血药浓浓度范围。根据血药浓度度与药效的关关系，可将血血药浓度划分分为三个范围围：无效范围围、治疗范围围与中毒范围围血浆药物浓度度与药效的关关系治疗范围中毒范围无效范围最大耐受浓度度最小有效浓度有效血药浓度度范围是一个个统计学结论，建立在大量量临床观察的的基础之上，，是对大部分分人而言的有有效且能很好好耐受的范围围，并不适用于每每个人和每一一个具体情况况。比如，一般人的茶碱碱有效浓度范范围是10～～20μg／／ml，而有有的老年患者者的有效浓度度仅为4μg／ml，当当其血浓度达达到10.7μg／ml（（一般人的MEC)时，，却出现了茶茶碱中毒反应应。这些现象表明明，血药浓度度与药理效应应之间的相关关可能因某些因素如衰老、疾病病、合并用药药等而产生变变异，致使有有效浓度范围围在某个病人人体内显著地地不同于一般般人。为了避免死搬搬硬套有效浓浓度所造成的的治疗失误，，近年来有人人提出目标浓度的概念。与有效浓度范范围不同，目目标浓度无绝绝对的上下限限也不是大量量数据的统计计结果，而是是根据具体病病情和药物治治疗的目标效效应为具体病病人设定的血血药浓度目标标值。（三）掌握必必要的资料首先应当重视视病人资料的的收集。下述述资料均与血血药浓度的解解释有关。1.年龄2.体重、身高3.合并用药药4.剂量、服服药时间、采采血时间5.病史、用用药史、诊断断、肝肾功能能、血浆蛋白含量等等6.病人的依依从性7.其他疾病病的影响第二节给给药方案案设计及调整整临床给药方案案，在根据病病情和适应证证选定最佳药药物之后，通通常指确定药药物的剂型、给药途途径、剂量、、给药间隔及及给药时间、、疗程等。设计或调整给给药方案，首首先必须明确确两点：(1)目标血血药浓度范围围(2)药代动动力学参数的的确定一、给药方案案的设计（一）负荷剂剂量和维持剂剂量（二）给药方方案1.半衰期短短的药物2.半衰期中中等的药物3.半衰期长长的药物负荷剂量血管外给药Ass=CSS·Vd/F血管内给药Ass=CSS·Vd静脉推注+静静滴负荷剂量Ass=1.44t1/2·D/τ维持剂量D/τ给药方案设计计

(时间)一根据半衰期期确定给药方方案半衰期短，治疗窗宽，，如青霉素：适当增加剂剂量和给药间间隔，；TI小，采取静静滴，如氨茶茶碱；半衰期长：给给药间隔短，，减少波动根据平均稳态态血药浓度单室模型多剂剂量静滴使Css控制制在一定范围围内的给药方方案单室模型多次次静注二、利用血药药浓度调整给给药方案(一)稳态一一点法多次用药当血血药浓度达到到稳态水平时时，采血测定定血药浓度，，若此浓度与与目标浓度相相差较大，可可根据下式对对原有的给药药方案进行调调整。D’=D×(C’/C)D原剂量C’目标浓浓度D’’校正剂量C测得浓浓度多次用药CSS=F/CL×D/τCSS（已达到的））/D/τ（现用的）=CSS（需要的）/D/τ（调整的）给药速度(1)使用该该公式的条件件是，血药浓度与剂剂量成线性关关系。(2)采血必必须在血药浓浓度达到稳态态后进行，通通常多在下一一次给药前，，所测即为偏谷浓度。例：某哮喘病病人口服茶碱碱，每8小时时一次，每次次100mg，两天后在在服药前采血血（谷浓度）），测得血药药浓度4.0g/ml，求求该病人的调调整剂量？解：茶碱的t1/2为7.7小时时，两天后已已达稳态。茶碱的有效浓浓度最低值一一般为7g/ml，因因此设C’=8g/ml，原剂量D＝＝100×3，测得血药药浓度C＝4.0g