关注高龄AF应用华法林的出血风险-NoSlideTit课件

关注高龄AF应用华法林的出血风险

老年人联合抗栓治疗

-----心脑的矛盾之处

解放军总医院李小鹰

2008-10-24关注高龄AF应用华法林的出血风险解放军总医院李小鹰1老年AF心源性卒中30天病死率——高达24%幸存者明显致残——>50%卒中高危患者有更多理由应用华法林抗凝治疗。

（NEnglJMed2003;349:1019-1026）老年AF心源性卒中2老年AF患者抗栓治疗的疗效比较

药物RRR(95%CI)华发林

vs无抗栓药68%50-79阿司匹林

vs无抗栓药21%0-38华发林vs阿司匹林52%37-63——ACCP8老年AF患者抗栓治疗的疗效比较药物3

在老年AF卒中高风险患者中华法林的应用仍不足美国AF出院应用华法林者——仅占51%~54%≥2个卒中危险因素未用华法林者——占83%长期应用中途停用者——占23%在老年AF卒中高风险患者中4在老年AF卒中高风险患者中

华法林应用不足的原因高龄患者的出血风险在老年AF卒中高风险患者中

华法林应用不足的原因高龄患者的出5高龄老年AF患者应用华法林预防血栓栓塞中出血风险出血风险的影响因素出血风险的预防高龄老年AF患者应用华法林预防血栓栓塞中出血风险6高龄AF患者应用华法林出血风险

时间研究年龄严重出血率/年1994年5项临床随机研究>70岁1.3%1994—2005年4项临床随机研究>70岁2.7%2007年Hglek研究平均77岁7.2%。

严重出血——致命性需住院输血2袋以上及致命部位（颅内、腹膜后、脊髓腔内等）的出血。高龄AF患者应用华法林出血风险时间7高龄老年AF患者应用华法林严重出血的高发生率应当引起关注高龄老年AF患者应用华法林严重出血的高发生率应当引起关注8高龄老年AF患者应用华法林预防血栓栓塞中出血风险出血风险的影响因素出血风险的预防高龄老年AF患者应用华法林预防血栓栓塞中出血风险9高龄AF患者应用华法林出血风险的影响因素年龄与性别INR应用华法林时间卒中高危因素分层抗凝与抗血小板药联合应用高龄AF患者应用华法林出血风险的影响因素年龄与性别10年龄与性别

研究AF患者年龄严重出血发生率AFI69岁1.3%SPORTIF72岁3.4%SPAFⅡ＞75岁4.2%≤75岁1.7%Hglek≥80岁13.1%＜80岁4.7%

年龄与性别研究AF患者年龄11

研究AF患者女性比率严重出血发生率Hglek53%

7.2%AFISPAFⅡAFFIRM25%

1.3%-4.2%

SPORTIFIIISPORTIFⅤ年龄与性别研究AF患者女性比12年龄与性别

Framinham研究报告证实，华法林治疗AF女性出血高于男性，年龄校正后仍然如此。年龄与性别Framinham研究13

国际标准化比值（INR）

有卒中或TIA史的老年AF患者，服用华法林后INR2.2—3.5组比1.5—2.1组严重出血并发症明显增多。

——Neurology1999;53:1319-1327一项汇总分析显示，当INR为2.0—2.5时，颅内出血发生率比＜2.0者增加一倍。

——JAMA2003;290:2685-2692

国际标准化比值（INR）有卒中或TIA史的老年AF患者，14国际标准化比值（INR）老年AF患者研究显示2.0—3.0与<2.0相比，颅内出血并未增加，INR3.5—4.0时，颅内出血增加。

——NEnglMed2003;349:1019-1026

国际标准化比值（INR）老年AF患者研究显示2.0—3.0与15国际标准化比值（INR）Hglek研究中，严重出血的年发生率在INR：＜2.0组4.11%，2.0—3.0组3.78%，

3.1—3.9组15.78%，≥4.0组99.26%，几乎达100%。

——Circulation2007;115:2689-2696国际标准化比值（INR）Hglek研究中，严重出血的年发生率16应用华法林时间

以往服用华法林者的研究中严重出血的发生率

Van.De.Meer（1993）2.7%Fihn（1996）1.0%ATRIA（2003）1.5%

应用华法林时间以往服用华法林者的研究中严重出血的发生率17新服华法林者的研究中严重出血发生率Landefeld（1989）7.4%Sleffeusen（1997）6.0%Begth（1998）5.0%Hglek（2007）7.2%应用华法林时间新服华法林者的研究中严重出血发生率应用华法林时间18ACTIVEw研究的亚组分析显示第一年末随访时严重出血发生率：新用华法林者组6%—7%用过华法林者组4%

应用华法林时间ACTIVEw研究的亚组分析显示应用华法林时间19文献中入选患者中新用药者的比例越高，所报告的出血风险就会越高。新用华法林第一年严重出血的发生率高于其后长期应用者的年发生率，原因之一是新用药发生出血后患者停用抗凝，而能坚持下来的主要是无出血者。应用华法林时间文献中入选患者中新用药者的比例越高，所报告的出血风险就会越高20卒中高危因素分层

Hglek研究

CHADS2评分严重出血的年发生率停药年发生率

0分3.12%

15.59%1分4.28%

17.12%2分2.04%

12.92%

3分19.54%32.56%≥4分23.42%35.12%卒中高危因素分层Hglek研究21卒中高危因素分层一个值得注意的结果是——卒中高危患者也是出血高危患者。Hglek研究为前瞻性随机研究，平均年龄为77岁，32%患者≥80岁，其结果进一步提示了

高龄老年AF患者抗凝治疗出血的高风险。卒中高危因素分层一个值得注意的结果是——卒中高危患者也是出血22抗凝与抗血小板药联合应用

CHD+AF患者华法林+阿司匹林联用疗效？

1960—1999年发表的31项随机临床研究汇总分析结果回答了这个问题。

（JAMA1999;282:2058-2067）2002年发表的4项临床研究再次证实了上述结果。（Circulation2002;105:557-563）抗凝与抗血小板药联合应用CHD+AF患者华法林+阿司匹林231960-2002年间35项研究汇总结果华法林抗凝低强度INR＜2.0保护作用低，加ASPL并不优于ASA单用，中强度INR2.0—3.0或高强度INR2.8—4.8加ASPL在降低心肌梗死和脑卒中的危险方面优于ASA单用，但同时也增加了出血危险（达6.0—7.7倍），中强度与高强度联用ASA出血发生率相似。抗凝与抗血小板药联合应用1960-2002年间35项研究汇总结果抗凝与抗血小板药联合24抗凝与抗血小板药联合应用老年AF+CHD患者长期抗凝合用阿司匹林比率增加致约1/3。

华发林+阿司匹林没有进一步改善脑卒中的证据，但出血率增加一倍。（AFFIRM,SPORTIF)华发林（INR2.0-2.5)+阿司匹林（75-100mg/d）疗效改善甚微，但出血增加。

在老年冠心病AF患者中等强度长期华法林+阿司匹林疗效缺乏前瞻随机临床研究。

——ACCP8

抗凝与抗血小板药联合应用老年AF+CHD患者长期抗凝合用阿司25高龄老年AF患者应用华法林出血风险的预防慎选高龄患者的INR范围用药早期的严密监测抗栓药物联合应用的限制其他高龄老年AF患者应用华法林出26

房颤抗凝治疗INR目标值

AHA/ASACINR确定为2.0-3.0

靶目标2.5ACCP7，8INR定为2.0-3.02006年中国心血管疾病中国专家共识中将存在一个房颤中风中危因素患者的INR确定为2.0-3.0靶目标2.5任何一种高危因素或一种以上的中危因素患者INR:2.0-3.0靶目标2.5房颤抗凝治疗INR目标值AHA/ASACINR确定为27国内专家建议中国人抗凝治疗的目标INR1.8-2.5老年人INR安全窗为1.5-2.5

75岁以上老年人INR为1.0-2.0中位数为1.885岁以上老年人INR最好不超过1.8

房颤抗凝治疗INR目标值

国内专家建议房颤抗凝治疗INR目标值28华法林用药早期的严密监测

用药开始头2周，2/周测定INR，然后1/周，稳定后可以1/月。密切观察出血征象。教育患者了解影响华法林疗效的食物药物等因素以尽量避免。无条件定期监测INR者，勿采用华法林治疗。应尽快将测定INR普及到基层医院，华法林用药早期的严密监测

用药开始头2周，2/周测定INR，29老年AF+PCI患者抗栓疗效比较ACTIVE-W华发林与ASA+CLOP疗效比较年发生率华发林ASA+CLOPRRp联合终点3.9%5.6%31%<0.0003缺血卒中1.0%2.2%54%<0.0001老年AF+PCI患者抗栓疗效比较ACTIVE-W30AF+PCIandstent患者的抗血小板治疗

ACTIVE-WdemonstratedthatCLOP+ASAisnothighlyprotectiveagainstischemicstrokeinpatientswithAF.

——ACCP8AF+PCIandstent患者的抗血小板治疗31AF+PCIandstent患者华发林+抗血小板治疗

两种方法联合终点年发生率比较研究华发林低剂量华发林+ASARRpSPAFIII1.9%7.9%74%<0.0001AFASAK23.4%3.2%6%NSAF+PCIandstent患者华发林+抗血小板治疗32AF+PCIandstent患者华发林+抗血小板治疗

RecentlargetrialsinAFhavedemonstratedadoublingofhemorrhageriskamongpatientstakingaspirininadditiontowarfarin.

——ACCP8AF+PCIandstent患者华发林+抗血小板治疗33抗栓药物联合应用的原则

AF+CHD有卒中风险患者长期抗栓方案：1、单用阿司匹林：≤75岁，无高危因素，可单用阿司匹林75-325mg/d（I-B）.

卒中高危因素——卒中史，TIA，全身性血栓史，>75岁，高血压，糖尿病，心力衰竭。

抗栓药物联合应用的原则

AF+CHD有卒中风险患者长期抗栓方34

AF+CHD有卒中风险患者长期抗栓方案：

2、单用华法林：老年稳定性AF+CHD患者，单用华法林中强度（INR2.0-3.0)应能提供满意的抗血栓治疗。

AF+CHD有卒中风险患者长期抗栓方案：

2、单用华法林：35

AF+CHD有卒中风险患者长期抗栓方案：

3、阿司匹林+中强度华法林尚需要更多随机对照研究证据。Warfarin(INR2.0-2.5)plusaspirin(75-100mg/d)mayaddasmallmeasureofefficacywithincreasedminorbleeding.——ACCP8

AF+CHD有卒中风险患者长期抗栓方案：

3、阿司匹林+36抗栓药物联合应用的原则

老年AF+PCI患者抗栓方案：术前应停用华法林改用肝素或低分子肝素+阿司匹林和/或氯吡格雷术后尽早恢复华法林+氯吡格雷至少9-12个月如稳定无冠脉事件发生，此后可单用华法林

抗栓药物联合应用的原则

老年AF+PCI患者抗栓方案：37

WhileVKAstherapymightbeheldforafewweeksfollowingPCI,longerperiodoffVKAswillincursignificantrisksofstroke.

VKAs在PCI后仅应停用1、2周，更长时间的停用将会明显增加卒中的风险。——ACCP8WhileVKAstherapymigh38

AF+PCI

维持冠脉和支架再通最重要的药物是氯吡格雷，长期抗凝基础上加用阿司匹林的危险大于获益。

——2006美国房颤治疗指南药物涂层支架患者目前已给予长期ASA+CLOP治疗，而AF+药物涂层支架患者在华发林基础上加用二者联合还是单用一种强化治疗更好，均缺乏评估的证据。——ACCP8

AF+PCI维持冠脉和支架再通最重要的药物是39其他注意事项有效控制高血压防止摔跤坚持对卒中高危患者的教育尽量减少同时用药的种类其他注意事项有效控制高血压40谢谢！谢谢！41

关注高龄AF应用华法林的出血风险

老年人联合抗栓治疗

-----心脑的矛盾之处

解放军总医院李小鹰

2008-10-24关注高龄AF应用华法林的出血风险解放军总医院李小鹰42老年AF心源性卒中30天病死率——高达24%幸存者明显致残——>50%卒中高危患者有更多理由应用华法林抗凝治疗。

（NEnglJMed2003;349:1019-1026）老年AF心源性卒中43老年AF患者抗栓治疗的疗效比较

药物RRR(95%CI)华发林

vs无抗栓药68%50-79阿司匹林

vs无抗栓药21%0-38华发林vs阿司匹林52%37-63——ACCP8老年AF患者抗栓治疗的疗效比较药物44

在老年AF卒中高风险患者中华法林的应用仍不足美国AF出院应用华法林者——仅占51%~54%≥2个卒中危险因素未用华法林者——占83%长期应用中途停用者——占23%在老年AF卒中高风险患者中45在老年AF卒中高风险患者中

华法林应用不足的原因高龄患者的出血风险在老年AF卒中高风险患者中

华法林应用不足的原因高龄患者的出46高龄老年AF患者应用华法林预防血栓栓塞中出血风险出血风险的影响因素出血风险的预防高龄老年AF患者应用华法林预防血栓栓塞中出血风险47高龄AF患者应用华法林出血风险

时间研究年龄严重出血率/年1994年5项临床随机研究>70岁1.3%1994—2005年4项临床随机研究>70岁2.7%2007年Hglek研究平均77岁7.2%。

严重出血——致命性需住院输血2袋以上及致命部位（颅内、腹膜后、脊髓腔内等）的出血。高龄AF患者应用华法林出血风险时间48高龄老年AF患者应用华法林严重出血的高发生率应当引起关注高龄老年AF患者应用华法林严重出血的高发生率应当引起关注49高龄老年AF患者应用华法林预防血栓栓塞中出血风险出血风险的影响因素出血风险的预防高龄老年AF患者应用华法林预防血栓栓塞中出血风险50高龄AF患者应用华法林出血风险的影响因素年龄与性别INR应用华法林时间卒中高危因素分层抗凝与抗血小板药联合应用高龄AF患者应用华法林出血风险的影响因素年龄与性别51年龄与性别

研究AF患者年龄严重出血发生率AFI69岁1.3%SPORTIF72岁3.4%SPAFⅡ＞75岁4.2%≤75岁1.7%Hglek≥80岁13.1%＜80岁4.7%

年龄与性别研究AF患者年龄52

研究AF患者女性比率严重出血发生率Hglek53%

7.2%AFISPAFⅡAFFIRM25%

1.3%-4.2%

SPORTIFIIISPORTIFⅤ年龄与性别研究AF患者女性比53年龄与性别

Framinham研究报告证实，华法林治疗AF女性出血高于男性，年龄校正后仍然如此。年龄与性别Framinham研究54

国际标准化比值（INR）

有卒中或TIA史的老年AF患者，服用华法林后INR2.2—3.5组比1.5—2.1组严重出血并发症明显增多。

——Neurology1999;53:1319-1327一项汇总分析显示，当INR为2.0—2.5时，颅内出血发生率比＜2.0者增加一倍。

——JAMA2003;290:2685-2692

国际标准化比值（INR）有卒中或TIA史的老年AF患者，55国际标准化比值（INR）老年AF患者研究显示2.0—3.0与<2.0相比，颅内出血并未增加，INR3.5—4.0时，颅内出血增加。

——NEnglMed2003;349:1019-1026

国际标准化比值（INR）老年AF患者研究显示2.0—3.0与56国际标准化比值（INR）Hglek研究中，严重出血的年发生率在INR：＜2.0组4.11%，2.0—3.0组3.78%，

3.1—3.9组15.78%，≥4.0组99.26%，几乎达100%。

——Circulation2007;115:2689-2696国际标准化比值（INR）Hglek研究中，严重出血的年发生率57应用华法林时间

以往服用华法林者的研究中严重出血的发生率

Van.De.Meer（1993）2.7%Fihn（1996）1.0%ATRIA（2003）1.5%

应用华法林时间以往服用华法林者的研究中严重出血的发生率58新服华法林者的研究中严重出血发生率Landefeld（1989）7.4%Sleffeusen（1997）6.0%Begth（1998）5.0%Hglek（2007）7.2%应用华法林时间新服华法林者的研究中严重出血发生率应用华法林时间59ACTIVEw研究的亚组分析显示第一年末随访时严重出血发生率：新用华法林者组6%—7%用过华法林者组4%

应用华法林时间ACTIVEw研究的亚组分析显示应用华法林时间60文献中入选患者中新用药者的比例越高，所报告的出血风险就会越高。新用华法林第一年严重出血的发生率高于其后长期应用者的年发生率，原因之一是新用药发生出血后患者停用抗凝，而能坚持下来的主要是无出血者。应用华法林时间文献中入选患者中新用药者的比例越高，所报告的出血风险就会越高61卒中高危因素分层

Hglek研究

CHADS2评分严重出血的年发生率停药年发生率

0分3.12%

15.59%1分4.28%

17.12%2分2.04%

12.92%

3分19.54%32.56%≥4分23.42%35.12%卒中高危因素分层Hglek研究62卒中高危因素分层一个值得注意的结果是——卒中高危患者也是出血高危患者。Hglek研究为前瞻性随机研究，平均年龄为77岁，32%患者≥80岁，其结果进一步提示了

高龄老年AF患者抗凝治疗出血的高风险。卒中高危因素分层一个值得注意的结果是——卒中高危患者也是出血63抗凝与抗血小板药联合应用

CHD+AF患者华法林+阿司匹林联用疗效？

1960—1999年发表的31项随机临床研究汇总分析结果回答了这个问题。

（JAMA1999;282:2058-2067）2002年发表的4项临床研究再次证实了上述结果。（Circulation2002;105:557-563）抗凝与抗血小板药联合应用CHD+AF患者华法林+阿司匹林641960-2002年间35项研究汇总结果华法林抗凝低强度INR＜2.0保护作用低，加ASPL并不优于ASA单用，中强度INR2.0—3.0或高强度INR2.8—4.8加ASPL在降低心肌梗死和脑卒中的危险方面优于ASA单用，但同时也增加了出血危险（达6.0—7.7倍），中强度与高强度联用ASA出血发生率相似。抗凝与抗血小板药联合应用1960-2002年间35项研究汇总结果抗凝与抗血小板药联合65抗凝与抗血小板药联合应用老年AF+CHD患者长期抗凝合用阿司匹林比率增加致约1/3。

华发林+阿司匹林没有进一步改善脑卒中的证据，但出血率增加一倍。（AFFIRM,SPORTIF)华发林（INR2.0-2.5)+阿司匹林（75-100mg/d）疗效改善甚微，但出血增加。

在老年冠心病AF患者中等强度长期华法林+阿司匹林疗效缺乏前瞻随机临床研究。

——ACCP8

抗凝与抗血小板药联合应用老年AF+CHD患者长期抗凝合用阿司66高龄老年AF患者应用华法林出血风险的预防慎选高龄患者的INR范围用药早期的严密监测抗栓药物联合应用的限制其他高龄老年AF患者应用华法林出67

房颤抗凝治疗INR目标值

AHA/ASACINR确定为2.0-3.0

靶目标2.5ACCP7，8INR定为2.0-3.02006年中国心血管疾病中国专家共识中将存在一个房颤中风中危因素患者的INR确定为2.0-3.0靶目标2.5任何一种高危因素或一种以上的中危因素患者INR:2.0-3.0靶目标2.5房颤抗凝治疗INR目标值AHA/ASACINR确定为68国内专家建议中国人抗凝治疗的目标INR1.8-2.5老年人INR安全窗为1.5-2.5

75岁以上老年人INR为1.0-2.0中位数为1.885岁以上老年人INR最好不超过1.8

房颤抗凝治疗INR目标值

国内专家建议房颤抗凝治疗INR目标值69华法林用药早期的严密监测

用药开始头2周，2/周测定INR，然后1/周，稳定后可以1/月。密切观察出血征象。教育患者了解影响华法林疗效的食物药物等因素以尽量避免。无条件定期监测INR者，勿采用华法林治疗。应尽快将测定INR普及到基层医院，华法林用药早期的严密监测

用药开始头2周，2/周测定INR，70老年AF+PCI患者抗栓疗效比较ACTIVE-W华发林与ASA+CLOP疗效比较年发生率华发林ASA+CLOPRRp联合终点3.9%5.6%31%<0.0003缺血卒中1.0%2.2%54%<0.0001老年AF+PCI患者抗栓疗效比较ACTIVE-W71AF+PCIandstent患者的抗血小板治疗

ACTIVE-WdemonstratedthatCLOP+ASAisnothighlyprotectiveagainstischemicstrokeinpatientswithAF.

——ACCP8AF+PCIandstent患者的抗血小板治疗72AF+PCIandstent患者华发林+抗血小板治疗

两种方法联合终点年发生率比较研究华发林低剂量华发林+ASARRpSPAFIII1.9%7.9%74%<0.0001AFASAK23.4%3.2%6%NSAF+PCIandstent患者华发林+抗血小板治疗73AF+PCIandstent患者华发林+