高血压冠心病最新循证医学结果及临床意义演示文稿

高血压冠心病最新循证医学结果及临床意义演示文稿第一页，共七十二页。（优选）高血压冠心病最新循证医学结果及临床意义第二页，共七十二页。以往大量临床研究表明，降压治疗的益处主要来自血压降低本身临床试验证实长期有效降压治疗能减少30%-50%心脑血管病发生率。益处大小受患者心血管危险程度、血压控制目标水平、治疗方案降压以外有利作用或不利作用的影响。第三页，共七十二页。IHD＝IschemicHeartDiseaseProspectiveStudiesCollaboration.Lancet.2002;360:1903-1913.收缩压舒张压UsualDiastolicBP(mmHg)50-59years60-69years70-79years80-89yearsAgeatrisk:40-49years25612864321684210809010011070IHDMortality

(FloatingAbsoluteRiskand95%CI)UsualSystolicBP(mmHg)50-59years60-69years70-79years80-89yearsAgeatrisk:40-49years25612864321684210120140160180血压、年龄与冠心病死亡率(100万人群资料分析)第四页，共七十二页。ALLHAT试验设计高危高血压患者随机氨氯地平氯噻酮多沙唑嗪赖诺普利适合降脂治疗不适合降脂治疗普伐他汀常规治疗(UsualCare)随访：发生冠心病，死亡，或研究结束X随机42418名第五页，共七十二页。ALLHAT：平均收缩压ALLHATCollaborativeResearchGroup.JAMA.2002;288:2981-2997.1501451401351300123456随访，年血压mmHg赖诺普利氨氯地平氯噻酮第5年与氯噻酮相比血压差异：+2mmHgP<.001+0.8mmHgP=.03第六页，共七十二页。0201684123456事件发生时间（年）氯噻酮氨氯地平赖诺谱利ALLHAT：各治疗组主要终点（致死性冠心病和非致死性心肌梗死）无显著差异712氯噻酮氨氯地平赖诺谱利有风险病人数15255904890541447785768535138208218812313102784377111136268246662634038703832295618781770209215195累积事件率（%）氨氯地平vs氯噻酮:RR0.98,P=0.65赖诺普利vs氯噻酮:RR0.99,P=0.81第七页，共七十二页。ALLHAT表明降压是抗高血压药物减少心血管事件的主要作用第八页，共七十二页。BloodPressureLoweringTreatmentTrialists’Collaboration

BPLTC协作研究

Secondcycleofoverviewanalyses（2003）InstituteforInternationalHealth第九页，共七十二页。BPLTC协作研究:29项随机对照试验AASKABCD(H)ABCD(N)ALLHATANBP2CAPPPCONVINCEELSAHOPEHOTIDNTINSIGHTJMIC-BLIFENICOLENICS-EHNORDILPART-2PREVENTPROGRESSQUIETRENAALSCATSCOPESHELLSTOP-2SYST-EURUKPDS-HDSVHAS第十页，共七十二页。广泛的病人群和代表性纳入162341病人平均年龄65岁，52％男性平均随访2－8年共随访超过700000病人年BPLTC协作研究:前瞻性荟萃分析第十一页，共七十二页。CORONARYHEARTDISEASE

Comparisonsofdifferentactivetreatments

RR(95%CI)FavoursfirstlistedFavourssecondlistedBPdifference(mmHg)0.51.02.0RelativeRisk0.96(0.88,1.05)1.01(0.94,1.08)0.98(0.91,1.05)

ACEvs.CA

CAvs.D/BB

ACEvs.D/BB2/01/01/1第十二页，共七十二页。STROKE

Comparisonsofdifferentactivetreatments

RR(95%CI)FavoursfirstlistedFavourssecondlisted0.51.02.0RelativeRiskBPdifference(mmHg)1.09(1.00,1.18)

ACEvs.D/BB0.93(0.86,1.01)

CAvs.D/BB1.12(1.01,1.25)

ACEvs.CA2/01/01/1第十三页，共七十二页。2004年高血压领域重要研究再次表明降压本身的重要性ACTION CCBvsPPEACE ACEIvsPCAMELOT CCBvsPvsACEIHTN＋CADCHD/CADHTN＋CHDINVEST CCB+ACEIvsBB+DVALUE CCBvsARBASCOT CCB+ACEIvsBB+DHTN*CCB=苯磺酸氨氯地平***第十四页，共七十二页。VALUE:设计选择性加量至目标BP(<140/90mmHg)Month 0.5 0 1 2 3 46* 72A10mg+

HCTZ25mgA5mgA10mg+

HCTZ12.5mgA10mgV80mgV160mgV160mg+

HCTZ12.5mgV160mg+

HCTZ25mg氨氯地平组V160mg+

HCTZ25mg+"Free"add-onA10mg+

HCTZ25mg+"Free"add-on缬沙坦组筛选随机EndoftreatmentadjustmentperiodRollover

from

previoustherapy

(92%)*Patientvisitsevery6monthsformonths6–72.JuliusSetal.Lancet.June2004;363.第十五页，共七十二页。JuliusSetal.Lancet.June2004;363.缬沙坦

(N=7649)氨氯地平

(N=7596)135140145150155mmHg月(或终末随访)治疗组随时间变化的坐位收缩压Baseline124482346121830364254606601.02.03.04.012448mmHg23461218303642546066月5.0缬沙坦与氨氯地平SBP的差异–1.0(或终末随访)VALUE:氨氯地平降SBP疗效优于新型ARB第十六页，共七十二页。VALUE:试验结束时血压控制情况56%DBP(<90mmHg)88%58%SBP(<140mmHg)%研究期间血压达标的患者比例缬沙坦组氨氯地平组BothSBP(<140mmHg)andDBP(<90mmHg)62%92%64%JuliusSetal.Lancet.June2004;363.第十七页，共七十二页。VALUE:主要终点(心脏病事件ime(months)0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66ProportionofPatientsWithFirstEvent(%)缬沙坦组氨氯地平组HR=1.03;95%CI=0.94–1.14;P=0.49

JuliusSetal.Lancet.June2004;363.NumberatriskValsartanAmlodipine759676497469745974247407726772507117708567726732695569066576653659595911372537651474147463916349第十八页，共七十二页。VALUE:致死性和非致死性脑卒中JuliusSetal.Lancet.June2004;363.NumberatriskValsartanAmlodipine7596764974997494745574487334731271957170691868777055702267446692616360933846385915321516658765156543210Time(months)0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66ProportionofPatientsWithFirstEvent(%)缬沙坦组氨氯地平组HR=1.15;95%CI=0.98–1.35;P

=0.08

第十九页，共七十二页。Time(months)NumberatriskValsartanAmlodipine759676497497749974587458733273197205717769056853706570166727668061416078384038641532152065626504ProportionofPatientsWithFirstEvent(%)76543210VALUE:致死及非致死心肌梗死0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66缬沙坦组氨氯地平组HR=1.19;95%CI=1.02-1.38;P=0.02

JuliusSetal.Lancet.June2004;363.19％第二十页，共七十二页。VALUE:根据1个月内降压效应的结果分析致死/非致死性心脏事件致死/非致死性脑卒中全因死亡心肌梗死心衰住院0.40.60.81.01.21.4早期降压有效患者*(n=9336)非早期降压有效患者(n=5663)OddsRatio95%CI*Thosenotonprevioustx:SBP≥10mmHgatonemonth;thoseonprevioustx:SBP≤baselineatonemonth.**P<0.05;†P<0.01.PooledTreatment

Groups**†**0.88(0.79–0.97)0.83(0.71–0.98)0.90(0.81–0.99)0.89(0.76–1.04)0.87(0.75–1.01)OddsRatioWeberMAetal.Lancet.2004;363:2047–49.第二十一页，共七十二页。VALUE:OutcomeandSBPDifferences

atSpecificTimePeriods:MyocardialInfarctionJuliusSetal.Lancet.June2004;363.TimeInterval(months)OverallstudyStudyend1.02.00.5MyocardialInfarctionOddsRatiosand95%CIsDSBP(mmHg)1.41.61.82.03.81.72.22.34.00.2536–4824–3612–246–120–33–6FavoursamlodipineFavoursvalsartan第二十二页，共七十二页。VALUE:结论高危高血压患者及早积极控制血压至关重要JuliusSetal.Lancet.June2004;363.“这些发现提示控制BP达到推荐的目标应在相对短的时间内实现（数周或而非数月），至少对于高危高血压患者应如此。”－－Julius,VALUE研究小组第二十三页，共七十二页。降压治疗临床试验荟萃分析结果T=treatmentC=controlNon-fataleventsFataleventsTCTCTCTCNumbersindividuals020040060080010001200%reductioninoddsStroke39%CHD16%Vasculardeaths21%Allotherdeaths2%第二十四页，共七十二页。BB和利尿剂对糖脂代谢的不良作用部分抵消了降压带来的获益？CCB和/或ACEI对糖脂代谢无不良作用，并且有抗动脉硬化作用，对减少冠心病事件是否优于传统降压药物？降压对减少冠脉事件的程度有限，需要综合控制危险因素，尤其是胆固醇？降压药物减少脑卒中已达预期效果，降胆固醇是否有进一步获益？

CCB抗动脉粥样硬化直观的临床证据？为什么传统降压药物减少冠心病事件危险只是预期的一半？第二十五页，共七十二页。SeverPS,etal,fortheASCOTinvestigators.2001;19:1139-1147.研究者独立设计组织一级预防研究国际多中心、前瞻性、随机、对照临床研究丹麦、芬兰、冰岛、挪威、瑞典、爱尔兰和英国的719个中心入组19,257名伴有多重CHD危险因素的高血压患者ASCOT研究：

Anglo-ScandinavianCardiacOutcomeTrial第二十六页，共七十二页。18,000名患者ASCOT试验设计R9000-阻滞剂±利尿剂9000CCB±

ACE5000TC6.5mmol/L(250mg/dL)4000TC>6.5mmol/L(>250mg/dL)4000TC>6.5mmol/L(>250mg/dL)5000TC6.5mmol/L(250mg/dL)500开放的降脂治疗45002250阿托伐他汀2250安慰剂R2250安慰剂2250阿托伐他汀R4500500开放的降脂治疗+8000开放的降脂治疗SeverPS,etal,fortheASCOTinvestigators.JHypertens.2001;19:1139-1147.R=随机的上图为研究计划入选的患者数BPLALLA第二十七页，共七十二页。ASCOT设计的理论基础探讨高血压领域的重要问题:是否新的降压治疗(CCB±ACE)比传统的降压治疗(β-阻滞剂±利尿剂)能得到更大的心血管益处是否在TC正常或轻度升高(6.5mmol/L[250mg/dL])的高血压患者加用降脂治疗能得到额外的益处SeverPS,etal,fortheASCOTinvestigators.JHypertens.2001;19:1139-1147.第二十八页，共七十二页。ASCOT研究的两个分支

都因为疗效好而提前结束LLA分支－2002年9月BPLA分支－2004年11月第二十九页，共七十二页。20015015075125100100(mg/dL)(mg/dL)总胆固醇(mmol/L)LDL-C(mmol/L)YearsASCOT–LLA：总胆固醇和LDL-C的降低1.3mmol/L1.0mmol/L1.2mmol/L1.0mmol/LSeverPS,DahlöfB,PoulterN,WedelH,etal,fortheASCOTInvestigators.Lancet.2003;361:1149-58Close-out24%35%19%29%第三十页，共七十二页。ASCOT-LLA主要终点：非致死性心梗和致死性冠心病012340.00.51.01.52.02.53.03.5随访年数累积事件发生率（％）阿托伐他汀10mg安慰剂p=0.000536%

3.3年由于主要终点在很早就出现了非常显著的差异，调脂部分比计划提前近2年结束SeverPS,etal,Lancet.2003;361:1149-58第三十一页，共七十二页。次要终点：致死性和非致死性脑卒中27%HR=0.73(0.56-0.96)p=0.0236阿托伐他汀10mg

事件数目 89安慰剂

事件数目 121SeverPS,DahlöfB,PoulterN,WedelH,etal,fortheASCOTInvestigators.Lancet.2003;361:1149-58第三十二页，共七十二页。ASCOT–LLA：总结和结论◆立普妥10mg/日治疗胆固醇正常至轻度升高、有3+危险因素的高血压患者：非常显著地降低胆固醇,并显著降低主要冠心病终点36%◆显著降低次要终点中的脑卒中(27%),所有心血管事件和血管重建术(21%),以及所有冠心病事件(29%)◆主要心血管事件的降低幅度很大，并且在较短的随访时间（平均3.3年）获取，并早于其它他汀试验SeverPS,etal,Lancet.2003;361:1149-58提示：降压+降脂获益更大第三十三页，共七十二页。新的降压治疗方案－－苯磺酸氨氯地平5-10mg±培哚普利4-8mg2004年11月18日，ASCOT-BPLA因CCB±ACEI组明显获益而提前终止减少全因死亡

显著优于传统降压治疗方案－－阿替洛尔50-100mgmg第三十四页，共七十二页。第三十五页，共七十二页。第三十六页，共七十二页。ASCOT-BPLA:事件数（2004年11月30日）主要终点事件 869*次要终点事件 3192三级终点事件 2581*具有统计效力的主要终点事件数至少应有1150例第三十七页，共七十二页。第三十八页，共七十二页。第三十九页，共七十二页。第四十页，共七十二页。第四十一页，共七十二页。第四十二页，共七十二页。ASCOT-BPLA：Preliminaryresultsfavorstrategywithneweragents－－2005ACC全因死亡非致死性MI/致死性CHD总冠脉事件终点：包括非致死性MI/致死性CHD，新发心绞痛，致死/非致死性心衰所有心血管事件和操作致死/非致死性脑卒中心血管死亡14%10%14%23%16%24%氨氯地平组与阿替洛尔组相比新发糖尿病32%P=0.005P=0.0048P=0.0007P<0.0001P=0.0017P值P<0.0001P=0.12**与试验提前结束，事件数未达到1150例有关第四十三页，共七十二页。上述终点结果差别的可能解释氨氯地平/培哚普利组更优秀的血压控制作用阿替洛尔/噻嗪类利尿剂与他汀之间的不利相互作用氨氯地平/培哚普利与他汀之间的有利相互作用氨氯地平/培哚普利降压以外的有益作用阿替洛尔/噻嗪类利尿剂降压以外的不利作用第四十四页，共七十二页。AVALONstudyArterialwallcompliance,percentchangefrombaselinetoweek8

(667patientswithhypertensionandhighLDL)Sizeofartery

Combination

Amlodipine

Atorvastatin

Placebo

Large(%)

10.2**

10.1*

-1.7

3.3

Small(%)

19.6*

11.6***

2.2

-2.1

*p<0.0001vsbaseline.**p=0.0002vsbaseline.***p=0.0011vsbaseline.AmericanSocietyofHypertension20thAnnualScientificSession第四十五页，共七十二页。Blood-pressurecontrolwasbetterearlyonwithamlodipine/perindopril.Althoughlevelswerevirtuallyidenticalbytheendofthetrial,themeandifferencewas2.9/1.8mmHgthroughthecourseofthestudy.氨氯地平/培哚普利组血压控制在早期更好，虽然试验结束时两组血压一致，但整个试验过程中两组血压的平均差异达到2.9/1.8mmHg。DrBjörnDahöf(SahlgrenskaUniversityHospital,Oslo,Norway)第四十六页，共七十二页。theASCOTresultsreinforceanearlierlessonfromtheVALUEstudy,thatincomplexpatientssuchasthoseinASCOT,acalciumantagonistshouldbepartoftheantihypertensivecocktail.InVALUE,asinASCOT,blood-pressurecontrolwasachievedmorepromptlywithamlodipine.ASCOT研究结果再一次强化了先前VALUE研究的结论，那就是对于象ASCOT研究中的高危患者，钙拮抗剂应该是抗高血压方案中的组成部分。正如ASCOT一样，在VALUE研究中，氨氯地平组血压得到了更加积极的控制。DrFranzHMesserli

(StLuke's-RooseveltHospital,NewYork,NY)第四十七页，共七十二页。Acalciumantagonist,togetherwithanACEinhibitorifneeded,allowsforbetterblood-pressurecontrol,fewersideeffectssuchasnew-onsetdiabetes,lessadd-onmedicationforbetterpersistencewithantihypertensivetherapy,andlastbutnotleast,agreaterreductioninmorbidityandmortalitythanwithbetablockersanddiuretics.钙拮抗剂，必要时加上ACEI，比beta阻滞剂和利尿剂血压控制效果更好，副作用诸如新发糖尿病更少，联合用药更少从而有更高的降压治疗依从性，最终更多地减少发病率和死亡率。DrFranzHMesserli

(StLuke's-RooseveltHospital,NewYork,NY)第四十八页，共七十二页。长效钙拮抗剂治疗冠心病伴高血压安全有效，证据充分策略循证证据降低心血管风险，及早控制血压达标是主导作用

长效钙拮抗剂临床应用的地位第四十九页，共七十二页。CCB重要历程1962年维拉帕米问世1967年硝苯地平问世1969年Fleekenstein提出CCB概念1970s用于心绞痛1980年用于高血压第五十页，共七十二页。CCB重要历程1995年老一代、短效CCB安全性风波1993-2000大量试验确定长效CCB安全性与疗效老年、ISH、中风、稳定心绞痛21世纪确立长效CCB在高血压治疗中的地位ALLHAT,VALUE等大型试验对CAD/CHD病人作用得到证实

ACTION,CAMELOT试验第五十一页，共七十二页。在各类患者群可以有效控制血压不干扰其它心血管危险因素控制－血脂、血糖有效逆转靶器官损害与多数其它类药物合用可获得叠加或协同效应特别是氨氯地平与阿托伐他汀建立起长效CCB为基础的联合降压治疗新模式长效CCB控制心血管危险的贡献第五十二页，共七十二页。钙拮抗剂为主体的治疗方案及适应症

CCB+利尿剂 ISHCCB+-阻滞剂 CHD

CCB+ACEI CHD,AS,肾脏损害

CCB+ARB CHD,AS,肾脏损害CCB+-阻滞剂+利尿剂 重度或急进型高血压CCB+ACEI+利尿剂 ISH,DMCCB+ARB？+利尿剂 ISH,DMCCB+-阻滞剂+ACEI CHD第五十三页，共七十二页。长效钙拮抗剂治疗冠心病伴高血压安全有效，证据充分策略循证证据降低心血管风险，及早控制血压达标是主导作用

长效二氢吡啶类钙拮抗剂临床应用的地位第五十四页，共七十二页。长效CCB抗动脉粥样硬化的证据第五十五页，共七十二页。循证医学需要什么样的证据？预后终点改善与预后终点相关的替代终点——疾病生物学进程延缓/终止/逆转例如：动脉粥样斑块的稳定，斑块进展的延缓/终止/逆转慢性心衰－延缓/阻断左室重构第五十六页，共七十二页。评估动脉粥样硬化生物学进程替代终点颈动脉IMT（内膜中层厚度）B型超声冠状动脉斑块总负荷IVUS（血管内超声）：金标准QCA（定量冠脉造影）：不可靠第五十七页，共七十二页。0.050.040.030.020.010.00-0.01P=0.0070122436PREVENT：络活喜对B超测定的颈动脉内膜－中层厚度（IMT）的作用内膜中层厚度变化(mm)冠状动脉病（CAD）患者安慰剂络活喜月第五十八页，共七十二页。颈动脉IMT的降低治疗14周治疗26周治疗50周P=0.044与基线相比*P<0.05，**P<0.001

与基线相比的平均变化(nm)*******参考文献：StantonAVetal.JHypertens.1998;16(suppl2):S25.氨氯地平5－10mg(n=34)赖诺普利5－20mg(n=34)氨氯地平和赖诺普利对高血压患者颈动脉B型超声结果的作用第五十九页，共七十二页。CAMELOT

ComparisonofAmlodipinevsEnalapriltoLimitOccurrencesofThrombosis氨氯地平与依那普利限制血栓发生的比较研究NORMALISENorvascforRegressionofManifestAtheroscleroticLesionsbyIntravascularSonographicEvaluation血管内超声评价络活喜逆转明显动脉粥样硬化病变第六十页，共七十二页。安慰剂导入

(2-6周)清洗:CCBsACEIsARBs安慰剂CAMELOT试验设计确诊CAD患者

接受标准冠心病治疗*2年(n=1,997)男性和女性,年龄30-79岁,经冠脉血管造影或经皮冠脉介入筛选的患者，符合以下标准:血管造影证实CAD血压正常或已得到控制的血压(DBP<100mmHg)发病率/死亡率研究氨氯地平5-10mg临床事件(发病率和死亡率)依那普利10-20mgNissenSE,etal,fortheCAMELOTinvestigators.JAMA.2004;292:2217-2226.第六十一页，共七十二页。Q

C

AI

V

U

SNORMALISE试验设计冠状动脉斑块IVUS研究男性和女性,年龄30-79岁,经冠脉血管造影或经皮冠脉介入筛选的患者，符合以下标准:血管造影证实CAD血压正常或已得到控制的血压(DBP<100mmHg)IVUS入选标准安慰剂导入

(2-6wk)

清洗:CCBsACEIsARBs安慰剂符合CAMELOT

患者2年(n=274)氨氯地平5-10mg斑块进展/逆转依那普利10-20mgQ

C

AI

V

U

S第六十二页，共七十二页。人群特征确诊CAD基线血压基本正常（正常或临界）LDL基线值达到ATP-III目标充分应用冠心病有效治疗药物第六十三页，共七十二页。他汀 84.3% 81.7% 83.1% 0.46利尿剂 33.4% 26.8% 32.1% 0.02β-阻断剂 78.8% 74.7% 74.2% 0.11阿司匹林 95.4% 94.7% 94.4% 0.69血管紧张素转换酶抑制剂 12.8% 7.0% 7.4% <0.001血管紧张素受体拮抗剂 2.3% 1.6% 1.7% 0.61钙拮抗剂 12.1% 6.1% 5.0% <0.001*AnalysisofvariancePvalue.安慰剂

(n=655)依那普利

(n=673)络活喜

(n=663)P值*CAMELOT试验治疗和伴随用药均值(SD)或百分比调整至全目标剂量 89.80% 84.30% 86.70% 0.01试验药物剂量均值(SD),mg N/A 17.4(3.7) 8.6(2.0) N/A完成试验 93.7% 92.4% 93.4%0.62 试验治疗伴随用药(患者百分比)NissenSF.JAMA2004;292:2217第六十四页，共七十二页。结果—血压资料总体血压下降均值络活喜组

-4.8/2.5mmHg依那普利

组

-4.9/2.4mmHg安慰剂

组+0.7/0.6mmHg络活喜组和依那普利组与安慰剂组比较，血压下降统计学差异显著(P<0.001)络活喜组与依那普利组比较，无显著性统计学差异第六十五页，共七十二页。CAMELOT主要终点心血管累积事件％月06121824