外周细胞淋巴瘤诊疗进展

外周细胞淋巴瘤诊疗进展第一页，共四十九页，2022年，8月28日主要内容PTCL的分类PTCL的流行病学PTCL的预后因子PTCL治疗新药物第二页，共四十九页，2022年，8月28日外周T淋巴瘤的分类PTCLisaheterogeneousgroupofaggressivematureT-/NK-celllymphomasPTCLdoesnotrefertoanatomicsites,butrathertotheinvolvementofmoremature(postthymic)TcellsvsprethymicorimmatureTcellsAdaptedfromSwerdlowSH,etal.WHOClassificationofTumoursofHaematopoieticandLymphoidTissues.2008.Non-Hodgkin’slymphomaT-/NK-cellneoplasmsB-cellneoplasmsT-cellprolymphocyticLeukemiaPrecursorLymphoidNeoplasmsCutaneousExtranodalLeukemicMatureT-/NK-cellneoplasmsNodalNK/TCLnasaltypeAdultT-cellleukemia/lymphomaSubcutaneouspanniculitis-likeTCLEnteropathy-associatedTCLHepatosplenicTCLAggressiveNK-cellleukemiaTransformedMFPrimarycutaneousgamma/deltaTCLPeripheralTCL-NOSAngioimmunoblasticTCLAnaplasticlarge-celllymphoma(ALK+/-)AggressiveT-LymphoblasticLeukemia/LymphomaPrimarycutaneousCD30+T-celldisordersMFT-celllargegranularlymphocyticleukemiaSézarySyndromeIndolent第三页，共四十九页，2022年，8月28日InternationalT-CellLymphomaProject.JClinOncol.2008;26:4124-4130.1314例PTCL和NKTCL的分布25.9%18.5%10.4%9.6%6.6%5.5%4.7%12.2%2.5%0.9%1.4%1.7%PeripheralT-celllymphomaAngioimmunoblasticNaturalkiller/T-celllymphomaAdultT-cellleukemia/lymphomaAnaplasticlarge-celllymphoma,ALK+Anaplasticlarge-celllymphoma,ALK-Enteropathy-typeTcellPrimarycutaneousALCLHepatosplenicTcellSubcutaneouspanniculitis-likeUnclassifiablePTCLOtherdisorders第四页，共四十九页，2022年，8月28日四川省肿瘤医院淋巴瘤病区截止2014年10月总数502例淋巴瘤患者T-NHL108例第五页，共四十九页，2022年，8月28日四川省肿瘤医院淋巴瘤数据四川省肿瘤医院淋巴瘤病区截止2014年10月第六页，共四十九页，2022年，8月28日PTCL流行病学不同地域PTCL亚型相对发病率[1,2]总的发病率亚洲和加勒比地区更高1.SavageKJ.HematologyAmSocHematolEducProgram.2005;10:267-277.2.InternationalT-CellLymphomaProject.JClinOncol.2008;26:4124-4130.SubtypePercentage[2]NorthAmericaEuropeAsiaPTCL-NOS34.434.322.4Angioimmunoblastic16.028.717.9ALCL,ALK+16.06.43.2ALCL,ALK-NK/TCL5.14.322.4ATLL(HTLV-1+)2.01.025.0Enteropathy-typeHepatosplenic3.02.30.2PrimarycutaneousALCLSubcutaneouspanniculitis-likeUnclassifiableT-cell第七页，共四十九页，2022年，8月28日PTCL亚型及细胞来源PTCLSubtypeImmuneCellofOriginNK-celllymphomaNaturalkillercellsγδT-celllymphomaγδT-cellsALCLandPTCL/NOST-helperandT-cytotoxiccellsAITL/Tth-PTCL/NOST-follicularhelpercellsPiccalugaPP,etal.ExpertRevHematol.2011;4:415-425.第八页，共四十九页，2022年，8月28日PTCL的诊断10%PTCL诊断不正确大多数病人是III/IV期结外受累常见:皮肤、肝脏、脾脏、骨髓、外周血PTCL的诊断：MIC（形态学、免疫学和细胞遗传学）细针穿刺活检不能作为诊断依据，必须进行活检切除术1.VoseJ,etal.JClinOncol.2008;26:4124-4130.2.WarnkeRA,etal.AmJClinPathol.2007;127:511-527.3.SwerdlowSH,etal.WHOClassificationofTumoursofHaematopoieticandLymphoidTissues.2008.

4.KocjanG.JClinPathol.2005;58:561-567.第九页，共四十九页，2022年，8月28日主要的外周T细胞淋巴瘤的临床和病理学特征第十页，共四十九页，2022年，8月28日ALCL,ALK+97%PTCL,unspecified75%ATLL93%Panniculitislike75%NasalNK/Tcell92%ALCL,ALK-74%Angioimmunoblastic81%Hepatosplenic72%Enteropathytype79%CutaneousALCL66%VoseJM,etal.JClinOncol.2008;26:4124-4130.专家诊断共识第十一页，共四十九页，2022年，8月28日TheaggressiveperipheralT‐celllymphomas:2012updateondiagnosis,riskstratification,andmanagementAmericanJournalofHematology

Volume87,Issue5,pages511-519,17APR2012

第十二页，共四十九页，2022年，8月28日PTCL的治疗第十三页，共四十九页，2022年，8月28日PTCL的临床预后指数TheIPIforNHLiscommonlyusedinPTCL[1]1.InternationalNon-Hodgkin'sLymphomaPrognosticFactorsProject.NEnglJMed.1993;329:987-994.2.GallaminiA,etal.Blood.2004;103:2474-2479.InternationalPrognosticIndexAllpatientsAge(≤60yrsvs>60yrs)SerumLDH(≤1xULNvs>1xULN)Performancescore(0or1vs2-4)Stage(IorII[localized]vsIIIorIV[advanced])Extranodalinvolvement(≤1sitevs

>1site)Age-adjustedindex(age

≤60yrs)Stage(IorIIvsIIIorIV)SerumLDH(≤1xULNvs>1xULN)Performancescore(0or1vs2-4)ThePITisalsoinuse[2]PrognosticIndexforPTCL>60yrsofageECOGperformancescore(score≥2)ElevatedLDHBonemarrowinvolvementTheIPIiscalculatedbasedonthesumofthenumberofriskfactorspresentatdiagnosis:0-1Low2Low/intermediate3High/intermediate4-5HighThePITisbasedonnumberofriskfactorspresentatdiagnosis:Group1:0riskfactor(62%5-yrOS)Group2:1riskfactor(53%5-yrOS)Group3:2riskfactors(33%5-yrOS)Group4:3-4riskfactors(18%5-yrOS)第十四页，共四十九页，2022年，8月28日PTCL的生物预后因素第十五页，共四十九页，2022年，8月28日PTCLSubtypesALK+ALCLALK–ALCLPTCL-NOSAITLNK/TCLATLL5-yrOSrate,%704932323214Majorityofpatients(>85%)withmostcommondiseasesubtypesreceivedanthracycline-containingregimenInternationalT-CellLymphomaProject.JClinOncol.2008;26:4124-4130.OS(%)Yrs010203040506070809010002468101214161820ALCL,ALK+

ALCL,ALK-

AllNK/T-celllymphomas

PTCL-NOS

AITL

AdultT-cellleukemia/lymphoma含蒽环类方案治疗PTCL的疗效有限第十六页，共四十九页，2022年，8月28日TreatmentGuidelinesforPTCL:

StillCHOPBasedNCCN.Clinicalpracticeguidelinesinoncology:non-Hodgkin’slymphoma.v.3.2012.First-line

TherapyClinicaltrial(preferred)ALCL,ALK+histologyCHOP-21CHOEP-21Otherhistologies(ALCL,ALK-;PTCL-NOS;AITL;EATL),regimensthatcanbeusedinclude:CHOEPCHOP-14CHOP-21CHOPfollowedbyICECHOPfollowedbyIVE,alternatingwithintermediate-dosemethotrexate(Newcastleregimen)HyperCVAD,alternatingwithhigh-dosemethotrexateandcytarabine

First-lineConsolidationAllpatientsexceptlowrisk(aaIPI)shouldbeconsideredforhigh-dosetherapyandstemcellrescue;ALCL,ALK+isasubtypewithgoodprognosisanddoesnotneedconsolidativetransplantifinremission第十七页，共四十九页，2022年，8月28日TheInternationalPTCLandNK/TCLStudy:AnalysisofTreatments多数PTCL或NK/TCL(除外ALK+ALCL)用含蒽环类方案不能获得生存受益InternationalT-CellLymphomaProject.JClinOncol.2008;26:4124-4130.PTCLAILTYrs018246810121416010080604020OS(%)Anthracyclineaspart

ofinitialtreatmentYes

NoP=.11Yrs018246810121416010080604020OS(%)Anthracyclineaspart

ofinitialtreatmentYes

NoP=.48传统含阿霉素的方案对PTCL无效第十八页，共四十九页，2022年，8月28日PTCL治疗？采用新的诱导化疗方案

CTOP，EPOCH,CEOP,CHOPE

noveldrugcombinationregimen?CONSOLIDATION?

Autologoustransplant?

Allogeneictransplant?MAINTENANCE???新药、靶向药物研发第十九页，共四十九页，2022年，8月28日SurfaceAntigens/ReceptorsCD2CD4CD25CD30Chemokinereceptors...MicroenvironmentalFactorsAngiogenesisImmunomodulationViralpathogensCellularSurvivalMechanismsProteasomeinhibitionHDACinhibitionDeathreceptorsandligandsCell-cyclearrestSignaltransductioninhibitionPTCL治疗可能的靶点第二十页，共四十九页，2022年，8月28日化疗方案的新尝试改良CHOP方案（含蒽环类药物）--EPOCH--HyperCVAD--CHOP/ICE;CHOP/IVE--ACVBP新组合化疗方案

--门冬酰胺酶为主方案联合放疗（NK/T细胞淋巴瘤鼻型）--IFO/VP-16/铂类/吉西他滨/MTX/Ara-C等新药的使用

分子靶向药物

单克隆抗体、小分子TKI

信号传导

免疫调节剂

VoseJM,etal.JCO,2008;26:4124-30;NCCNguideline(2012);2012ASCO,abs8050SchmitzN,etal.Blood,2010;116:3418-25;DeardenCE,etal.Blood,2011;Sep26第二十一页，共四十九页，2022年，8月28日年轻PTCL患者：GHGNHLSG的研究SchmitzN,etal.Blood.2010;116:3418-3425.18-60yrsofage,LDH≤UNVOtherMajorSubtypesALCL,ALK+/-Months020010080604020EFS(%)p=0.0034060801006xCHOP-14/21(n=41)6xCHOEP-14/21(n=42)Months020010080604020EFS(%)p=0.012406080100nonEtoposide(n=12)Etoposide(n=32)Months020010080604020EFS(%)p=0.004406080100nonEtoposide(n=41)Etoposide(n=103)Months020010080604020EFS(%)p=0.057406080100nonEtoposide(n=29)Etoposide(n=69)第二十二页，共四十九页，2022年，8月28日PralatrexateisselectiveantifolatedesignedtopreferentiallyaccumulateincancercellsEntryPralatrexateisselectiveforcellsthatexpressRFC-1,whichisoverexpressedonsomecancercellsrelativetonormalcellsAccumulationOncetakenupbycancercells,pralatrexatebecomespolyglutamylated,resultinginhighintracellulardrugretentionInhibitionPralatrexateactsonfolatepathwaytointerferewithDNAsynthesisandelicitcancercelldeath

SirotnakFM,etal.CancerChemotherPharmacol.1998;42:313-318.KrugLM,etal.ClinCancerRes.2000;6:3493-3498.WangES,etal.LeukLymphoma.2003;44:1027-1035.新药Pralatrexate的作用机制第二十三页，共四十九页，2022年，8月28日PROPEL研究:PhaseIIPralatrexateinRelapsed/RefractoryPTCL111patientswithrelapsed/refractoryPTCLPralatrexate30mg/m2weeklyfor6wksin7-wkcyclesVitaminB12andfolicacidgiventodecreasemucositisORR:32/109(29%);CR:11%;PR:18%MedianPFS:3.5mosMedianOS:14.5mosGrade3/4toxicityThrombocytopenia:32%O’ConnorOA,etal.JClinOncol.2011;29:1182-1189.第二十四页，共四十九页，2022年，8月28日PROPEL研究:肿瘤体积、有效时间和生存O’ConnorOA,etal.JClinOncol.2011;29:1182-1189.Patients-1001007550-25-75ChangeinTumorVolumneFromBaseline(%)Months0301.00.2Progression-FreeSurvival(probability)9121821Pralatrexate30mg/m2(6/7weeks)

n=109;70events

Median(months)3.5;95%

CI,1.7to4.8Months03010080604020DurationofResponse(probability)9121824Months0301.00.2Overallsurvival(probability)9151824-5002515246Pralatrexate30mg/m2(6/7weeks)

n=109;62events

Median(months)14.5;95%CI,10.6to22.5

6-month,75%;95%CI,65.7%to82.1%Pralatrexate30mg/m2(6/7weeks)

n=32;16events

Median(months)10.1;95%

CI,3.4toNE6152121126第二十五页，共四十九页，2022年，8月28日Romidepsin:ANovel,PotentBicyclicHDACiGeneregulation[1]Histoneacetylation/transcriptioninduction[2]Proteinacetylation[3]Activationofapoptosis[4]Antiangiogenesis[5]Cell-cyclearrest[4]1.PeartMJ,etal.ProcNatAcadSciUSA.2005;102:3697-3702.2.BoldenJE,etal.NatRevDrugDiscov.2006;5:769-784.3.WangY,etal.BiochemBiophysResCommun.2007;356:998-1003.

4.SatoN,etal.IntJOncol.2004;24:679-685.5.KwonHJ,etal.IntJCancer.2002;97:290-296.第二十六页，共四十九页，2022年，8月28日Wk4Wk2Wk31221581Wk1Cycle1Wk1Cycle2Schedule:4-hrinfusion14mg/m2onDays1,8,and15every28daysCoiffierB,etal.JClinOncol.2012;30:631-636.RomidepsininRelapsed/RefractoryPTCL:TreatmentScheduleRomidepsinRomidepsinRomidepsinRomidepsinAPhaseII,Multicenter,Open-LabelTrial第二十七页，共四十九页，2022年，8月28日RomidepsininRel/RefPTCL:ORRsBestResponseCategory,n(%)IRC(N=130)Investigators(N=130)Objectiveresponse(CR/CRu+PR)33(25)38(29)Completeresponse(CR/CRu)19(15)21(16)CR13(10)19(15)CRu6(5)2(2)PR14(11)17(13)SD33(25)22(17)PD/notevaluable*64(49)70(54)CoiffierB,etal.JClinOncol.2012;30:631-636.*Insufficientefficacydatatodetermineresponseduetoearlytermination.第二十八页，共四十九页，2022年，8月28日RomidepsininRel/RefPTCL:DORandSafetyMedianDOR:17mosOf19patientsinCR/Cru,17(89%)hadnotprogressedatamedianfollow-upof13.4mosGrade≥3toxicitiesThrombocytopenia:24%Neutropenia:20%CoiffierB,etal.JClinOncol.2012;30:631-636.第二十九页，共四十九页，2022年，8月28日Romidepsinforthetreatmentofrelapsed/refractoryperipheralT-celllymphoma:(APhaseII,Multicenter,Open-LabelTrial)CoiffierB,etal.JClinOncol.2012;30:631-636.第三十页，共四十九页，2022年，8月28日Anti-CD30ADC:BrentuximabVedotin(SGN-35)ADC:3partsChimericantibodySGN-30Syntheticanalogue(MMAE)oftheantitubulinagentdolastatin10StabledruglinkerProposedmechanismofactionBindstoCD30InternalizedintothetumorcellMMAEisreleasedTumorcellundergoesG2/Mphasecell-cyclearrestandapoptosisPreclinicalactivityobservedbothininvitroandinvivoFranciscoJA,etal.Blood.2003;102:1458-1465.第三十一页，共四十九页，2022年，8月28日BrentuximabVedotin+化疗一线治疗ALCLI期临床试验:39pts高危ALCL(IPI≥2)orCD30+成熟

T-cell/NK-细胞淋巴瘤随机分为3组1.8mg/kgbrentuximabvedotinq3wX2cycles,thenCHOPx6cycles1.8mg/kgbrentuximabvedotin+CHPq3wforupto6cyclesDetermineoptimaldoseofbrentuximabvedotintobeusedincombinationwithCHPinthirdarmRespondersreceiveadditionalcyclesofbrentuximabvedotinmonotherapyORR:100%(26/26);CR:88%(23/26)BrentuximabvedotinMTDnotexceededat1.8mg/kg1DLT:grade3rashin6pts治疗相关并发症:恶心(58%),疲乏(50%),腹泻(50%),周围神经病变(38%),脱发(38%)FanaleMA,etal.ASH2012.Abstract60.第三十二页，共四十九页，2022年，8月28日ProB,etal.JClinOncol.2012;30:2190-2196.BrentuximabVedotininRel/RefSystemicALCL:MaximumTumorReduction(IRC)TumorSize(%change

frombaseline)-100-50050100IndividualPatients(n=57)BestclinicalresponseCompleteremissionPartialremission

Stabledisease

ProgressivediseaseHistologicallyineligible第三十三页，共四十九页，2022年，8月28日DueckG,etal.Cancer.2010;116:4541-4548.来啦度胺II期临床试验：24PTCLPts.（N=24）ORR:30%(7/23)AllPRs 所有亚型都有效MedianPFS:96days MedianOS:241days AEs:中性粒细胞减少、疼痛、血小板减少、皮疹第三十四页，共四十九页，2022年，8月28日Interimreportofaphase2clinicaltrialoflenalidomideforT-cellnon-Hodgkinlymphoma

Relapsed/refractoryPTCLECOGPS0-2(N=24)Lenalidomide25mgPOqdon

Days1-21ofa28daycycleTheprimaryendpoint；ORR

Thesecondaryendpoints:OS,PFS,andsafety.open-label,single-arm,multicenterCanadianphase2clinicaltrial

September2006toNovember2008,CancerVolume116.Issue19.pages4541–4548,

1October2010PDorIntolerable第三十五页，共四十九页，2022年，8月28日Interimreportofaphase2clinicaltrialoflenalidomideforT-cellnon-Hodgkinlymphoma

CancerVolume116.Issue19.pages4541–4548,

1October2010第三十六页，共四十九页，2022年，8月28日Alisertib:InvestigationalAuroraAKinaseInhibitorResultsinmitoticdefectsAbnormalspindlesUnseparatedcentrosomesDelayedmitoticprogressionApoptosisorsenescenceUntreatedTreatedTreatedNCIOFNNHNOOHOFriedbergJ,etal.ASH2011.Abstract95.第三十七页，共四十九页，2022年，8月28日FriedbergJ,etal.ASH2011.Abstract95.Alisertib(MLN8237):AnAuroraAKinaseInhibitorII期进展期B-cell和T-cellNHLN=48ORR:32%CR:12%病理学诊断PTCL:57%DLBCL:20%;MCL:23%;转化FL:40%副作用:中性粒细胞减少,血小板减少,胃炎第三十八页，共四十九页，2022年，8月28日Alisertib的随机临床开放III期临床试验：复发难治PTCLPrimaryendpoint:ORR,PFSSecondaryendpoints:safety,CR,OS,TTPRelapsed/refractoryPTCLECOGPS0-2(N=354)*Choices:PralatrexateRomidepsinGemcitabineAlisertib5x10mgPOBIDon

Days1-7ofa21-daycycleInvestigator’schoice*ClinicalT.NCT01482962.第三十九页，共四十九页，2022年，8月28日PohlmanB,etal.ASH2009.Abstract920.Belinostat(PXD101):APan-HistoneDeacetylaseInhibitorPhaseIItrialinPTCLN=20ORR:25%CR:2PR:3DOR:5mosAEs:pruritus,edema,rash第四十页，共四十九页，2022年，8月28日DamajG,etal.JClinOnc