药物性肝病新-内科学课件

药物性肝病药物性肝病概念指在使用某种或几种药物后由药物本身或其代谢产物而引起的程度不同的肝脏损害概念指在使用某种或几种药物后由药物本身或其代谢产物而引起的程概念通常发生在用药后的5-90天之间临床可表现为急性肝损伤

也可表现为慢性肝损伤，甚至肝硬化概念通常发生在用药后的5-90天之间病因导致肝损伤的药物被分为预测性和不可预测性代表性药物：对乙酰氨基酚（扑热息痛）每日<4g时，尚比较安全>10～20g时，易诱导严重肝损伤其他药物：胺碘酮环磷酰胺环孢素甲氨蝶呤病因导致肝损伤的药物被分为预测性和不可预测性发病机制药物代谢异常机制药物介导免疫损伤机制遗传因素其他因素发病机制药物代谢异常机制药物代谢异常机制肝细胞对有潜在毒性的药物及其代谢产物的代谢作用分为：第Ⅰ相反应第Ⅱ相反应第Ⅲ相反应药物代谢异常机制肝细胞对有潜在毒性的药物及其代谢产物的代谢作第Ⅰ相反应亦称药物降解，与微粒体混合功能氧化酶系统密切相关，包括氧化、还原和水解反应，主要在滑面内质网中进行又称依赖于细胞色素P450的单氧化酶系统第Ⅰ相反应亦称药物降解，与微粒体混合功能氧化酶系统密切相关，

第Ⅱ相反应

又称结合反应。由于第Ⅰ相反应的某些产物水溶性差，需在特异酶的催化下分别与谷胱甘肽、葡萄糖醛酸或某些氨基酸等小分子极性物质结合，从而水溶性增加，或因甲基化、乙酰化改变了反应性，最终被排出体外

第Ⅱ相反应

又称结合反应。由于第Ⅰ相反应的某些产第Ⅲ相反应

转运分泌，由胆汁排泄第Ⅲ相反应

转运分泌，由胆汁排泄药物代谢异常机制在第Ⅰ相反应中，解毒酶被抑制或增强毒性的酶被诱导都可使药物或其代谢产物蓄积，从而引起肝脏损伤在第Ⅱ相反应中，当还原型谷胱甘肽、葡萄糖醛酸等绝对或相对不足时都影响药物毒性代谢产物的生物转化，从而产生毒性药物代谢异常机制在第Ⅰ相反应中，解毒酶被抑制或增强毒性的酶被药物介导免疫损伤机制药物与肝内的某些特异性蛋白成分结合形成抗原，或在P450的作用下生成某些代谢产物后与P450共价结合形成P450-药物结合物药物介导免疫损伤机制药物与肝内的某些特异性蛋白成分结合形成抗药物介导免疫损伤机制P450-药物结合物既可使P450酶的活性丧失，也可激活针对存在于浆膜上P450的免疫反应，通过细胞毒性作用损伤肝细胞P450-药物结合物还可被抗原递呈细胞上MHC-Ⅱ类分子所识别，并与T细胞受体、CD4分子相互作用激活T细胞药物介导免疫损伤机制P450-药物结合物既可使P450酶的活遗传因素的作用遗传基因上的差异可使

个体间肝药酶的活性表现出明显的差异遗传因素的作用遗传基因上的差异可使其他因素年龄、性别以及机体的营养状况等其他因素年龄、性别以及机体的营养状况等临床分型及特征急性肝炎型胆汁淤积型变态反应型脂肪性肝炎型临床分型及特征急性肝炎型急性肝炎型药物性肝损伤最常见类型，占药物性肝病90%代表药物：对乙酰氨基酚、异烟肼急性肝炎型药物性肝损伤最常见类型，占药物性肝病90%急性肝炎型ALT显著增高，ALT/ALP≥5，停药1～2月可正常组织学特征：肝细胞坏死

汇管区淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润急性肝炎型ALT显著增高，ALT/ALP≥5，停药1～2月可胆汁淤积型代表药物：别嘌醇、阿莫西林/克拉维酸 硫唑嘌呤、红霉素胆汁淤积型代表药物：别嘌醇、阿莫西林/克拉维酸 硫唑嘌呤、胆汁淤积型主要表现为黄疸、瘙痒，病情恢复相对较慢结合胆红素、ALP、GGT升高，ALT/ALP＜2组织学：毛细胆管型胆汁淤积为特征

可有轻度肝细胞炎症 汇管区也可炎症反应胆汁淤积型主要表现为黄疸、瘙痒，病情恢复相对较慢变态反应型急性肝炎型，急性胆汁淤积型，或两者兼有临床表现出现用药后几周内，停药后仍可持续一段时间典型表现：发热、关节痛、皮疹、外周血嗜酸性粒细胞计数增加变态反应型急性肝炎型，急性胆汁淤积型，或两者兼有变态反应型再次接触同一药物时，病情可迅速复发停止用药后1～2个月急性肝炎表现恢复

胆汁淤积病变恢复相对缓慢变态反应型再次接触同一药物时，病情可迅速复发脂肪性肝炎型临床表现类似慢性肝炎组织学特征：主要以巨泡性脂肪肝为常见特征病理改变：与脂肪肝相似常见药物：糖皮质激素、甲氨蝶呤脂肪性肝炎型临床表现类似慢性肝炎脂肪性肝炎型微泡性脂肪肝临床表现酷似急性妊娠脂肪肝可有恶心呕吐、上腹痛易迅速出现肝功能衰竭的表现血清生化特征仅表现为胆红素和ALT轻度升高脂肪性肝炎型微泡性脂肪肝临床表现酷似急性妊娠脂肪肝药物性肝病新-内科学课件治疗停止和防止再使用引起肝损伤的药物尽可能避免使用与致病药物在生化结构和（或）药物作用属于同一类的药物治疗停止和防止再使用引起肝损伤的药物治疗误服大量肝毒性药物的患者，宜早期洗胃、导泻，并加用吸附剂以清除胃肠内残留的药物，可采取血液透析、利尿等措施，以促进其排泄和清除治疗误服大量肝毒性药物的患者，宜早期洗胃、导泻，并加用吸附剂治疗加强支持疗法，维持内环境稳定，维护重要器官功能，促进肝细胞再生应用特殊药物：还原型谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸、S-腺苷蛋氨酸等治疗加强支持疗法，维持内环境稳定，维护重要器官功能，促进肝细谢谢！谢谢！药物性肝病药物性肝病概念指在使用某种或几种药物后由药物本身或其代谢产物而引起的程度不同的肝脏损害概念指在使用某种或几种药物后由药物本身或其代谢产物而引起的程概念通常发生在用药后的5-90天之间临床可表现为急性肝损伤

也可表现为慢性肝损伤，甚至肝硬化概念通常发生在用药后的5-90天之间病因导致肝损伤的药物被分为预测性和不可预测性代表性药物：对乙酰氨基酚（扑热息痛）每日<4g时，尚比较安全>10～20g时，易诱导严重肝损伤其他药物：胺碘酮环磷酰胺环孢素甲氨蝶呤病因导致肝损伤的药物被分为预测性和不可预测性发病机制药物代谢异常机制药物介导免疫损伤机制遗传因素其他因素发病机制药物代谢异常机制药物代谢异常机制肝细胞对有潜在毒性的药物及其代谢产物的代谢作用分为：第Ⅰ相反应第Ⅱ相反应第Ⅲ相反应药物代谢异常机制肝细胞对有潜在毒性的药物及其代谢产物的代谢作第Ⅰ相反应亦称药物降解，与微粒体混合功能氧化酶系统密切相关，包括氧化、还原和水解反应，主要在滑面内质网中进行又称依赖于细胞色素P450的单氧化酶系统第Ⅰ相反应亦称药物降解，与微粒体混合功能氧化酶系统密切相关，

第Ⅱ相反应

又称结合反应。由于第Ⅰ相反应的某些产物水溶性差，需在特异酶的催化下分别与谷胱甘肽、葡萄糖醛酸或某些氨基酸等小分子极性物质结合，从而水溶性增加，或因甲基化、乙酰化改变了反应性，最终被排出体外

第Ⅱ相反应

又称结合反应。由于第Ⅰ相反应的某些产第Ⅲ相反应

转运分泌，由胆汁排泄第Ⅲ相反应

转运分泌，由胆汁排泄药物代谢异常机制在第Ⅰ相反应中，解毒酶被抑制或增强毒性的酶被诱导都可使药物或其代谢产物蓄积，从而引起肝脏损伤在第Ⅱ相反应中，当还原型谷胱甘肽、葡萄糖醛酸等绝对或相对不足时都影响药物毒性代谢产物的生物转化，从而产生毒性药物代谢异常机制在第Ⅰ相反应中，解毒酶被抑制或增强毒性的酶被药物介导免疫损伤机制药物与肝内的某些特异性蛋白成分结合形成抗原，或在P450的作用下生成某些代谢产物后与P450共价结合形成P450-药物结合物药物介导免疫损伤机制药物与肝内的某些特异性蛋白成分结合形成抗药物介导免疫损伤机制P450-药物结合物既可使P450酶的活性丧失，也可激活针对存在于浆膜上P450的免疫反应，通过细胞毒性作用损伤肝细胞P450-药物结合物还可被抗原递呈细胞上MHC-Ⅱ类分子所识别，并与T细胞受体、CD4分子相互作用激活T细胞药物介导免疫损伤机制P450-药物结合物既可使P450酶的活遗传因素的作用遗传基因上的差异可使

个体间肝药酶的活性表现出明显的差异遗传因素的作用遗传基因上的差异可使其他因素年龄、性别以及机体的营养状况等其他因素年龄、性别以及机体的营养状况等临床分型及特征急性肝炎型胆汁淤积型变态反应型脂肪性肝炎型临床分型及特征急性肝炎型急性肝炎型药物性肝损伤最常见类型，占药物性肝病90%代表药物：对乙酰氨基酚、异烟肼急性肝炎型药物性肝损伤最常见类型，占药物性肝病90%急性肝炎型ALT显著增高，ALT/ALP≥5，停药1～2月可正常组织学特征：肝细胞坏死

汇管区淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润急性肝炎型ALT显著增高，ALT/ALP≥5，停药1～2月可胆汁淤积型代表药物：别嘌醇、阿莫西林/克拉维酸 硫唑嘌呤、红霉素胆汁淤积型代表药物：别嘌醇、阿莫西林/克拉维酸 硫唑嘌呤、胆汁淤积型主要表现为黄疸、瘙痒，病情恢复相对较慢结合胆红素、ALP、GGT升高，ALT/ALP＜2组织学：毛细胆管型胆汁淤积为特征

可有轻度肝细胞炎症 汇管区也可炎症反应胆汁淤积型主要表现为黄疸、瘙痒，病情恢复相对较慢变态反应型急性肝炎型，急性胆汁淤积型，或两者兼有临床表现出现用药后几周内，停药后仍可持续一段时间典型表现：发热、关节痛、皮疹、外周血嗜酸性粒细胞计数增加变态反应型急性肝炎型，急性胆汁淤积型，或两者兼有变态反应型再次接触同一药物时，病情可迅速复发停止用药后1～2个月急性肝炎表现恢复

胆汁淤积病变恢复相对缓慢变态反应型再次接触同一药物时，病情可迅速复发脂肪性肝炎型临床表现类似慢性肝炎组织学特征：主要以巨泡性脂肪肝为常见特征病理改变：与脂肪肝相似常见药物：糖皮质激素、甲氨蝶呤脂肪性肝炎型临床表现类似慢性肝炎脂肪性肝炎型微泡性脂肪肝临床表现酷似急性妊娠脂肪肝可有恶心呕吐、上腹痛易迅速出现肝功能衰竭的表现血清生化特征仅表现为胆红素和ALT轻度升高脂肪性肝炎型微泡性脂肪肝临床表现酷似急性妊娠脂肪肝药物性肝病新-内科学课件治疗停止和防止再使用引起肝损伤的药物尽可能避免使用与致病药物在生化结构和（或）药物作用属于同一类