应激性溃疡及其防治策略研究

应激性溃疡及其防治策略研究应激性溃疡(StressUlcer，SU)是机体在严重应激状况下发生的急性胃和十二指肠黏膜的糜烂，严重者可以并发出血(SUB)。合并SUB的重症病人，其死亡率可高达80%。在休克、创伤、烧伤、重症感染、重要脏器功能衰竭，以及多器官功能障碍综合征(MODS)等严重应激情况下，患者在数小时到数天内即可发生SU，内镜检查：此类患者SU的发生率几乎可以高达100%，SUB发生率为2%～10%。SU发生率危重患者SU发生率颅脑创伤10.4%～73.6%大面积烧伤18.9%～37.0%脑血管意外14.7%～55.6%MODS

43.5%～85.0%年龄65岁以上，特别是合并糖尿病者严重烧伤，面积>30%严重感染弥散性血管内凝血(DIC)严重创伤和大型手术休克或持续低血压状态SU的高危因素长期应用损伤胃粘膜的药物心脑血管意外其他各种严重疾患如中毒等急性呼吸窘迫综合征(ARDS)行机械通气3d以上MODSSU的高危因素SU发病机制中华医学杂志编辑委员会.应激性溃疡防治建议.中华医学杂志2002;82(14):1000-1001胃粘膜屏障功能削弱胃粘膜损伤因子作用增强神经内分泌失调通常认为应激状态下三大因素对SU的形成起主要作用各种原因引起胃粘膜微循环障碍，导致粘膜屏障功能降低。中华医学杂志编辑委员会.应激性溃疡防治建议.中华医学杂志2002;82(14):1000-1001①胃粘膜屏障功能削弱主要是胃酸分泌异常增加其次是胃蛋白酶原分泌增多，以及各类炎性介质的过度释放。②胃粘膜损伤因子作用增强中华医学杂志编辑委员会.应激性溃疡防治建议.中华医学杂志2002;82(14):1000-1001下丘脑、室旁核和边缘系统是应激调节中枢，如功能异常可导致神经系统功能紊乱及甲状腺素释放激素(TRH)、5羟色胺(5-HT)、儿茶酚胺等中枢性介质过量释放，从而引发SU。③神经内分泌失调中华医学杂志编辑委员会.应激性溃疡防治建议.中华医学杂志2002;82(14):1000-1001

SU下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统机体严重的应激反应交感神经强烈兴奋导致SU的各种诱因TRH、5-HT、儿茶酚胺增多胃肠黏膜缺血、黏液分泌减少迷走神经兴奋胃酸、胃蛋白酶增多胃液(pH≈2)粘液-碳酸氢盐屏障(pH≈7.4)粘液胃粘液-碳酸氢盐屏障碳酸氢盐SU起病隐袭，部分患者出现嗳气、反酸、腹痛、腹胀等，但多无明显临床症状，往往在出现呕血/黑便后才被发现，因此SUB常为SU的首发症状及主要表现。SU临床表现SU一般发生于烧伤、脓毒症后的3～5d创伤和大手术后的7～10d脑血管病变和心梗的数小时至2周的时间内病情愈重，发病率越高一旦并发SUB，死亡率很高一般无明显前驱症状主要临床表现：出血、严重可致休克黏膜病变多数在7～14d内恢复SU临床特点主要依靠病史和临床表现，对具有发生SU高危因素且出现嗳气、反酸、腹痛等症状的患者，应该高度警惕SU的可能性。胃镜检查及X线钡餐透视为确诊的重要手段。SU的诊断凡在严重应激状况下突然出现呕血、黑便甚至休克者，应首先考虑SUBSUB的诊断辅助检查胃镜检查

阳性率80%～90%选择性动脉造影

阳性率50%～77%X线钡餐透视有活动性出血不宜进行放射性核素扫描病变形态

缺血、充血水肿、糜烂、溃疡、出血、穿孔。SU及SUB胃镜特点病变部位

胃体最多，十二指肠、食管、空肠。SU胃镜所见②处理原发疾病、终止病理环节①对高危人群进行胃肠道早期监护(一)一般性预防胃液pH或胃黏膜pHi。胃液、呕吐物、大便潜血。③维持血液动力学稳定和水电酸碱平衡SU的预防与治疗刺激消化液和胃肠道激素的分泌，提高免疫功能，促进胃肠蠕动维持胃肠粘膜细胞结构与功能的完整性，防止肠道细菌、内毒素移位明显减少肠源性感染的发生④早期肠内营养改善营养状况，防止并发症⑤应用谷氨酰胺保护肠屏障功能防止内毒素、菌群易位提高免疫功能免疫及胃肠细胞能量来源呼吸衰竭(机械通气超过72ｈ)凝血机制障碍，一年内有消化性溃疡或上消化道出血史脊髓损伤一般认为，具有以下一项危险因素以上的患者应采取药物预防措施GCS评分≤10(二)药物的应用SU的预防与治疗烧伤面积>35%器官移植，部分肝切除术多发伤(创伤程度积分≥16)肝肾功能严重不全应用大剂量皮质激素对确诊或高度怀疑为SU者应立即进行药物治疗抗酸剂

氢氧化铝凝胶、5%碳酸氢钠质子泵拮抗剂(PPI)

奥美拉唑(洛赛克)、兰索拉唑、潘拖拉唑H2受体阻断剂(H2-RA)

西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁黏膜保护剂

硫糖铝、米索前列醇抑酸剂①抑酸、抗酸与胃粘膜保护剂SU的预防与治疗PPI的抑酸作用最强其疗效明显优于H2-RA、抗酸剂和黏膜保护剂H2-RA的疗效稍优于黏膜保护剂和抗酸剂但医源性肺炎的发生率较高抗酸剂

已被黏膜保护剂取代，临床应用逐渐减少黏膜保护剂

通过吸附胃蛋白酶和胆酸、改善胃黏膜血流、保护胃黏膜屏障来达到防治SU的目的。由于对胃内酸度影响较小，因此其医源性肺炎发生率低胃粘膜保护剂

PPI

H2RA

西咪替丁口服200mg或静滴400mg，qid，连续4周雷尼替丁口服150mg或静滴50mg，bid，连续3周法莫替丁口服20mg或静滴20mg，bid，连续2周药物具体使用方法洛赛克40mg静滴，q12h，连续1～2周硫糖铝1g，tid～qid，连续4～6周17.9%0胃内pH<4胃内pH>4201612840预防SU，胃内pH一定要>4MartinLF，MaxMH，PolkHGJr.FailureofgastricpHcontrolbyantacidsorcimetidineinthecriticallyill;availdsignofsepsis.Surgery，1980，88(1)59-68溃疡发生率%不同胃内pH时SUB发生率MartinLFetal.Surgery1980;88(1):59例数

SUB发生率(%)

pH<4.0 pH>4.039例 55 077例 18 0预防应激性溃疡，全面持久抑酸是关键。中国应激性溃疡防治建议中华医学杂志编辑委员会.应激性溃疡防治建议.中华医学杂志2002;82(14):1000-1001对严重创伤、高危人群应作为预防的重点，应在疾病发生后静脉滴注PPI(如洛赛克40mgq12h)，使胃内pH迅速上升至4以上。②微循环改善剂硝酸甘油莨菪碱类SU的预防与治疗前列腺素E1SUB一旦发生病情凶险，必须高度警惕、及早治疗。一旦发现胃液呈咖啡色、鲜红色或大便为柏油样，即使生命体征平稳，也应立即开始治疗。SUB的治疗一般治疗

适当应用止血剂，纠正凝血障碍加强营养支持，大量出血者应禁食放置胃管，充分引流胃液停用胃黏膜损害药物维持有效血容量(输血、补液)迅速提高胃内pH，使之>6药物治疗药物治疗的目的迅速止血并防止溃疡进一步出血pH对止血过程的影响GreenFW，etal，1978pH4.0以下纤维蛋白血栓溶解止血过程为高度pH敏感性反应，酸性环境不利止血pH6.8以下止血反应异常pH7.0止血反应正常pH5.4以下血小板聚集及凝血不能pH6.0以下血小板解聚凝血时间延长使胃内pH持续维持在6以上可以持续阻止胃酸分泌使胃蛋白酶失活，稳定已形成的血栓使凝血反应得以正常进行部分恢复血小板聚集功能病灶处血栓形成是止血的关键，而胃蛋白酶可以溶解血栓，但胃蛋白酶的活性呈pH依赖性。胃蛋白酶在pH为1～4时才有活性，pH为4～6时失活，pH>6时被彻底破坏。

pH1～4之间有两个最适pH，可溶解血栓

pH=4时活性明显降低

pH>6时活性完全丧失AdaptedfromBerstad1970020406080100胃蛋白酶最大活性

%1234胃液pHpH与胃蛋白酶活性血小板的聚集对血栓形成起重要作用。血小板聚集也呈高度的pH依赖性，血小板在pH>6时才能聚集，血小板聚集的最佳状态为pH7～8，血栓才能有效形成。因此，只有使胃液的pH持续>6才能控制SUB。(FromgreenFW，etal，1978不同pH下血小板的聚集率02040608010077241306.1(pH)血小板聚集率(%)在酸性环境中胃蛋白酶增强血小板解聚

将胃内pH仅提高到4以上仍不够理想010203040506070血小板解聚率(%)pH=7.3pH=4.8对照胃蛋白酶药物种类SUB的治疗①PPI②H2RA

③黏膜保护剂④抗酸剂

⑤止血剂2004年中国急性非静脉曲张性上消化道出血诊治指南明确指出:诊断明确后推荐使用大剂量PPI(如洛赛克80mg静推后，以8mg/h输注持续72h)①PPI洛赛克首剂80mg静推后，40mg静推，q8hSUB的治疗04812162012.63±2.32(h)19.48±1.63(h)洛赛克40mg，q8h洛赛克80mg+8mg/h24h胃内pH>6的时间(P<0.006)两种不同剂量洛赛克治疗SUB比较研究LATERREPF，HorsmansY.Intavenousomeprazoieincrticallyillpatients:arandomized，crossoverstudycomparing40with*)mgplus8mg/houronintragastricpH.CareMed.2001，29:1931-505152025治疗后3d内治疗后7d内治疗后30d内洛赛克显著减少SUB再出血率10再出血率(%)洛赛克80mg+8mg/h安慰剂LauJY,SungJJ,LeeKK,etal..Effectofintravenousomeprazoleonrecurrentbleedingafterendoscopictreamentofbleedingpepticulcers.NEnglJMed.2000,343:310-6P<0.001Davidsonetal.DrugDevelopmentandIndustrialPharmacy1996;22(12):1173-85.2040608010080604020100

奥美拉唑胶囊(海南三叶)奥克(常州制药)辽宁锦州洛赛克降解物含量%活性成分%洛赛克与仿制品

活性成分的稳定性与降解程度的比较020406080100有效率%53%中华内科杂志1999；38：533-536奥美拉唑胶囊奥克洛赛克74%100%三种药物最高血药浓度比较洛赛克*********0123456780123456789101112131415161718192021222324Time(h)pH奥克奥美拉唑胶囊中华内科杂志1999；38：533-536三种药物24h内平均胃内pH*p<0.05、**p<0.01洛赛克起效快速起效：服药后pH升至4以上并持续至少30min中华内科杂志1999；38：533-536各组之间具有高度显著性差异P<0.001)1002003004005000150min366min486min洛赛克奥克奥美拉唑(河南)西咪替丁200mg静滴，q6h雷尼替丁50mg静滴，q8h法莫替丁20mg静滴，bid②H2RA

SUB的治疗PPI与H2RA预防SUB效果比较LevyMJetal.DigDisSci.1997;42:1255-1259.%Patients不同药物具有不同的胃内酸度控制ChineseJournalofDigestiveDiseases2001;2;13-16洛赛克、H2拮抗剂比较

洛赛克H2受体拮抗剂抑制质子泵(泌酸的最终环节)拮抗组胺受体，对胃泌素和乙酰胆碱受体无作用作用强大，完全阻止各种抑酸能力有限刺激引起的胃酸分泌持续用药无耐受性迅速产生耐受性作用持久、递增，3~5d用药12h后作用减弱、后达稳态增加剂量不能克服

胃内pH维持平稳胃内pH波动较大DavidC.Metz，MDUniversityofPennsylvania丙谷胺雷尼替丁哌仑西平GH2MPPH+K+壁细胞PPI不同抑酸剂的作用机理胃管内注入，q3～4h，30ml/次，注入后夹闭胃管30min，使胃内pH>6q4～6h，1g/次SUB的治疗③粘膜保护剂--硫糖铝④抗酸剂--

5%碳酸氢钠溶液肾上腺素1～2mg+冰水50ml/次，3～4次/d，胃管注入，多用于出血量较大时凝血酶500～1000U胃管内注入，4～6次/d⑤局部止血剂--凝血酶、肾上腺素SUB的治疗43岁，女性，因车祸伤入院低血容量性休克诊断腹部外伤胃破裂十二指肠破裂两侧肾脏搓裂伤ARDS胰腺搓裂伤多处软组织搓裂伤术后发生MODS、肾性高血压并反复SUB在应用质子泵拮抗剂、黏膜保护剂、止血剂及生长抑素的同时局部应用凝血酶，胃腔内虽形成大量的血凝块，但出血并未停止其他治疗不变，改凝血酶为肾上腺素2mg+冰水50ml，q6h，胃管注入。24h后出血明显减少，72h后出血基本停止，肾上腺素+冰水连续应用10d③生长抑素抑制胃酸、胃蛋白酶及胃泌素的释放分泌收缩内脏血管，降低门脉压力，减少出血减少组胺等应激性因素的作用刺激胃黏液释放，保护胃粘膜SUB的治疗善宁

0.1mg皮下注射，q8～q6h思他宁

250ug静脉注射，然后250ug/h静滴和宁

250ug静脉注射，然后250ug/h静滴生长抑素治疗SUB的临床效果0246810输血量止血时间生长抑素雷尼替丁生长抑素控制SUB效果优于雷尼替丁JLBalibreaCancereetal12P<0.06P<0.05男，78岁，大面积心梗合并呼衰于2005年2月14日入院。既往有喘息性支气管炎、慢阻肺、胰腺炎和冠心病史。呼吸机辅助呼吸，后行气管切开。治疗中曾先后3次发生SUB，并发MODS(心、肺、肾、消化道)。肝素抗凝，500U/h，48h后出现柏油样便，血色素从13g降至8g，大便潜血(+++)凝血酶500U，

q6h胃管注入洛赛克40mg，q8h静脉推注硫糖铝1g，q6h胃管注入3d后出血停止，5d停凝血酶，洛赛克q8h和q12h分别应用7d，硫糖铝应用21d第一次SUB及治疗因肺内感染给予抗生素控制感染，3d后出现柏油样便，血色素从12g降至8g