药品确认与验证课件

药品生产确认与验证内容

1、FDA2011版工艺验证指南的启示2、2010版GMP对验证和确认的要求3、验证和确认的新思路4、验证和确认的检查行业指南（FDA）《药品质量生产管理规范》2011年1月修订版（FDA）

工艺验证：一般原则与规范工艺验证指南的原则FDA的指南文件，包括本指南在内，没有规定依法强制执行责任。相反，除非引述具体的监管或法规要求，指南描述的是目前对该主题的看法，应该仅仅被视为建议。在本机构指南中所使用的“应该”一词，指建议或推荐某事，并非必须的。工艺验证的定义、目标

工艺验证的定义：

收集并评估从工艺设计阶段一直到商业化生产的数据，用这些数据确立科学证据，证明该工艺能够始终如一地生产出优质产品。工艺验证的目标：

证明一批产品内部和批与批之间的质量的均一性、重复性、稳定性、可控性。FDA工艺验证指南的新理念FDA鼓励在药品制造工艺生命周期的各个阶段采用： 现代药品研发的理念；（ICHQ8） 质量风险管理；（ICHQ9） 质量管理体系的理念。（ICHQ10）工艺验证要与产品生命周期、与FDA相关的指南，以及ICHQ8/Q9/Q10理念结合，并要贯穿始终。

工艺验证的生命周期工艺验证生命周期的概念：将产品与工艺开发、商业生产工艺确认、日常商业生产中处于受控状态连接在一起。工艺验证的生命周期工艺确认 阶段2－工艺确认对已经设计工艺进行确认，证明其商业化生产工艺的重现性能力。工艺保持 阶段3－持续工艺核查在日常生产中持续的保持工艺的可控性。工艺形成阶段1－工艺设计根据工艺开发和放大试验中得到的数据，确定工业化生产工艺。验证工作的地位验证工作是药品生产及质量管理中一个全方位的质量活动，是实施GMP的基础。工艺和系统验证是达到药品安全、有效、质量可控的目标的根本条件。内容1、FDA2011版工艺验证指南的启示2、2010版GMP对验证和确认的要求3、验证和确认的新思路4、验证和确认的检查确认的定义：证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。（GMP312条）验证的定义：证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。（GMP312条）确认或验证目的：

证明有关操作的关键要素能够得到有效控制，在正常操作方法和工艺条件下，按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。（138、140条）第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。

第一百四十条

应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：

（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；

（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；

（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；

（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；

（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。验证或确认的作用保证产品安全有效，不使用户承担健康的风险符合法律法规的要求降低质量成本确保工艺的可靠性、重现性、可控性确认和验证的类别一、前确认或前验证1、第一百四十一条采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。2、附录2：原料药第二十二条验证的方式： （一）原料药生产工艺的验证方法一般应为前验证。3、附录1：无菌药品第十五条隔离操作器只有经过适当的确认后方可投入使用。一、前确认或前验证4、附录1：无菌药品第十八条因吹灌封技术的特殊性，应当特别注意设备的设计和确认、在线清洁和在线灭菌的验证及结果的重现性….5、附录1：无菌药品 第四十条关键设备，如灭菌柜、空气净化系统和工艺用水系统等，应当经过确认，并进行计划性维护，经批准方 可使用。6、附录1：无菌药品第六十二条可采用湿热、干热、离子辐射、环氧乙烷或过滤除菌的方式进行灭菌。每一种灭菌方式都有其特定的适用范围，灭菌工艺必须与注册批准的要求相一致，且应当经过验证。一、前确认或前验证9、附录1：无菌药品第七十五条（四）过滤除菌工艺应当经过验证，验证中应当确定过滤一定量药液所需时间及过滤器二侧的压力。任何明显偏离正常时间或压力的情况应当有记录并进行调查，调查结果应当归入批记录。（五）同一规格和型号的除菌过滤器使用时限应当经过验证，一般不得超过一个工作日。10、附录1：无菌药品第七十七条无菌药品包装容器的密封性应当经过验证，避免产品遭受污染。二、再确认或再验证1、定期再确认或再验证第一百四十四条确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。二、再确认或再验证3、强制性再确认或再验证1、附录1：无菌药品第四十七条无菌生产工艺的验证应当包括培养基模拟灌装试验。……培养基模拟灌装试验通常应当按照生产工艺 每班次半年进行1次，每次至少一批。2、附录1：无菌药品第六十四条应当定期对灭菌工艺的有效性进行再验证（每年至少一次）。二、再确认或再验证4、回顾性确认或回顾性验证附录2：原料药第二十二条验证的方式：原料药生产工艺的验证方法（二）如没有发生因原料、设备、系统、设施或生产工艺改变而对原料药质量有影响的重大变更时，可例外进行回顾性验证。二、再确认或再验证5、同步确认或同步验证附录2：原料药第二十二条验证的方式： （一）……因原料药不经常生产、批数不多或生产工艺已有变更等原因，难以从原料药的重复性生产获得现成的数据时，可进行同步验证。2、前验证和同步验证的批次附录2：原料药第二十三条验证计划：（一）应当根据生产工艺的复杂性和工艺变更的类别决定工艺验证的运行次数。前验证和同步验证通常采用连续的三个合格批次；但在某些情况下，需要更多的批次才能保证工艺的一致性（如复杂的原料药生产工艺，或周期很长的原料药生产工艺）。1、FDA2011版工艺验证指南的启示2、2010版GMP对验证和确认的要求3、验证和确认的新思路4、验证和确认的检查验证与确认的应用范围关系验证和确认本质上是相同的概念确认通常应用于厂房、设施、设备和检验仪器验证则应用于操作规程（或方法）、生产工艺或系统通常情况下，确认是验证的前提，验证是确认的延伸。确认与验证的关系风险评估与确认/验证

第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。确认或验证风险评估的范围对复杂的系统、工艺或设备应该进行风险评估，不是每个IQ/OQ/PQ都需要做风险评估。对于多年生产的产品，且工艺没有变更，产品验证前，通过工艺回顾分析很容易找到存在的风险和风险源，采取措施后即能消除风险或使风险降低到可接受的程度，在这种情况下，产品验证前的风险评估可采用只列出存在风险，采用的措施，措施实施的效果以及结论。确认或验证与质量管理体系硬件建设例如：不同类别的物料取样环境怎样实现？容器具清洗后怎样干燥？称量操作的除尘采用什麽措施？非最终灭菌的无菌药品生产中的容器具清洗在D级还是在C级好？喷雾干燥、热风循环干燥的进风过滤设施有什麽要求？中药提取的前浓缩敞口、后浓缩密闭是否可行？软件建设例如：物料数量较少不编码、进货不设流水号可否？未到再验证时限的产品，申请2010版GMP认证时是否也要新的再验证文件？企业所涉及到的药典收载品种的检验方法都要确认吗？仓储区内的原辅料的标识可否不标企业内部的物料代码或接收时设定的批号？内容1、FDA2011版工艺验证指南的启示2、2010版GMP对验证和确认的要求3、验证和确认的新思路4、验证和确认的检查验证和确认的检查要点检查验证总计划按照验证总计划制定的设施设备仪器的确认、系统及工艺验证等方案并实施；检查日常监控和再验证计划；回顾性验证最好事先制定的验证方案；规定反映产品质量及系统稳定性的数据资料；要检查企业产品及系统（如水系统、空调净化系统）的日常监控数据的年度总结报告；检查偏差调查处理报告。空调净化系统验证的检查要点检查HVAC验证的URS、DQ、IQ、OQ、PQ验证方案.检查HVAC验证报告中以下数据是否符合要求（可依据施工单位提供的洁净厂房竣工验收报告的数据）：温湿度、换气次数、压差、气流组织形式等以及环境监控计划及实施。检查HVAC送风机组故障的报警系统。最终或非最终灭菌药品生产的生产间歇期HVAC系统控制措施及验证情况。非无菌药品生产间歇期对中间站采取的防止污染的措施。空调净化系统验证的检查要点抽查高效过滤器检漏试验原始记录，抽查过滤器更换记录，检查日常生产环境监控测试结果，检查初中效过滤器压差监测情况。检查微生物、悬浮粒子的警戒限及纠偏限的设立，相关的操作规程中应当详细说明结果超标时需采取的纠偏措施。检查净化系统送、回风系统管道图，并抽查验证或测试结果。检查产尘工序的捕尘处理设施，直排设施是否符合要求。检查温湿度有特殊要求的房间测试结果是否符合要求。工艺用水系统验证检查要点饮用水应符合国家饮用水标准，有水质定期检测报告。饮用水系统应根据当地水质建立水质处理、分配、储存系统，并定期清洁、维护。纯化水和注射用水系统要检查URS、FAT、SAT、安装确认（IQ）、运行确认（OQ）和性能确认（PQ）。验证完成后要制定出系统操作规程及监控计划，应有制水工艺流程图、取样点位置及编号、各段水质控制标准、警戒限度和纠偏限度、监控频率。要检查纯化水或注射用水系统防污染措施。必要时，是否定期监测制药用水的细菌内毒素，是否制定警戒限、纠偏限，是否保存监测结果及所采取纠偏措施的相关记录。检查年度回顾分析报告。工艺用水系统验证检查要点性能确认：第一阶段（二～四周）：密集取样测试，系统所有方面。第二阶段（二～四周）：较密集取样测试，轮换取样，建立日常检测计划。第三阶段（12个月）：继续日常监测；注意变更控制，第三阶段水能用于生产。要定期回顾水监测结果及趋势。工艺用水系统验证检查要点回顾性验证：回顾性验证的主要内容：整个系统的设计和构造运行规程（运行、清洁、消毒或灭菌、维护）偏差处理取样计划相关人员培训文件的完整性回顾性验证发现有严重的缺陷或体系失控，应进行再验证。生产工艺验证检查要点工艺验证的基础是工艺设备及辅助系统已经完成确认，符合设定要求。工艺验证中应对关键工艺参数进行监测并以记录形式存放在验证文件中。未到再验证或确认时限的，不必在申请2010版GMP认证时，全部进行一次再验证或确认工艺验证一般进行产前验证，检查连续三批验证的完整记录，看工艺运行的可靠性、重现性及可控性，尤其注意生产过程中出现的偏差、OOS等及其处理情况。工艺验证的批量：1、检查每种药品的每个生产批量均应有经企业批准的工艺规程……（第一百六十八条）。2、批量是投料量，而不是一定要生产出规定量的成品。生产工艺验证检查要点查三批产品的批档案。检查灭菌产品：灭菌验证所有文件。检查非最终灭菌无菌产品：器具、设备湿热及干热灭菌程序验证文件培养基模拟灌装试验无菌工作服清洁、灭菌记录；无菌操作的更衣验证生产工艺验证检查要点环境监测应作为工艺验证中间控制的内容：应当按照质量风险管理的原则对C级洁净区和D级洁净区（必要时）悬浮粒子、微生物定期进行动态监测。监控要求以及警戒限度和纠偏限度可根据操作的性质确定，但自净时间应当达到规定要求。清洁验证的检查要点如果多个产品共用某些设备，且用同一程序进行清洁，则需选择有代表性的设备和代表性的产品做清洁验证。应根据溶解性、清洗难度以及活性、毒性和稳定性确定残留量作为清洁验证的可接受标准。清洁验证的合格标准：企业应根据产品的性质和生产设备实际情况，制定科学合理的能实现并能通过适当方法检验的限度标准。检测可接受标准一般应包括：目视检测无可见异物、活性物质残留检测标准、微生物限度检测。活性物质残留量检测方法应经验证。棉签取样法应经过回收率试验，并应确定取样点。关键设备确认检查要点URS的地位URS是用户对该设备/系统的具体输出要求的详细描述。是设备/系统的设计依据，决定了设备/系统的性能。是确认活动的源头，同时也是PQ的最终依据。URS和PQ往往是内审和外审最先关注的部分关键设备确认检查要点

FAT是FactoryAcceptanceTest，即出厂测试，是厂家组织的，必要时用户需要参加，对整个设备和各个部件的功能进行检查，硬件、软件是否正确和完整；性能是否达到要求等。可以把FAT看作是DQ的终点。

SAT是SiteAcceptanceTest，即安装调试、现场验收，可以把SAT看成是IQ的预确认，设备到现场后应立即组织检查验收，生产厂家和用户必须参加，可以重复FAT的内容，要检查运输过程中有无损坏或问题。对于控制系统来说，回路校验是必须要做的。关键设备确认检查要点安装确认(IQ)是对供应商所供技术资料的核查，对设备、备品备件的检查验收以及设备的安装检查，以确认其是否符合GMP、厂商的标准及企业特定技术要求的一系列活动。1．技术资料检查归档2.备品备件的验收3．安装的检查及验收设备安装确认方案可由设备供应商提供，但需经企业验证主管认可，经批准后实施。关键设备确认检查要点运行确认(OQ)试验系指通过按草拟的标准操作规程(SOP)进行单机或系统的运行试验，俗称试车。运行确认是证明设备或系统各项技术参数能否达到设定要求的一系列活动。1．计量器具检定／校准2．功能测试3．操作规程及培训设备运行确认方案可由设备供应商提供，但需经企业验证主管认可，经批准后实施。关键设备确认检查要点性能确认(PQ):为了证明设备、系统是否达到设计标准和GMP有关要求而进行的系统性检查和试验。就辅助系统而言，经过安装确认、运行确认后再进行性能确认，性能确认即是辅助系统验证的终点。1．流量、压力和温度等监测仪器必须经过校验，并有校验证书；2．制订详细的取样计划、试验方法和试验周期，并分发到有关部门或试验室性能确认(PQ):3．性能确认时至少应草拟好有关的SOP和批生产记录草案，按照草案的要求操作设备，观察、调试、取样并记录运行参数。4.将验证数据和结果直接填入方案的空白记录部分，或作为其附件，避免转抄。人工记录和计算机打印的数据作为原始数据，数据资料必须注明日期、签名，并具有可溯性。检验方法验证或确认检查要点第二百二十三条物料和不同生产阶段产品的检验应当至少符合以下要求：（二）符合下列情形之一的，应当对检验方法进行验证：1.采用新的检验方法；2.检验方法需变更的；3.采用《中华人民共和国药典》及其他法定标准未收载的检验方法；4.法规规定的其他需要验证的检验方法。（三）对不需要进行验证的检验方法，企业应当对检验方法进行确认，以确保检验数据准确、可靠；检验方法验证或确认检查要点检验方法作确认可以理解为简要的检验方法验证，以含量为例，一般应确认准确度、系统重复性、分析重复性、专属性。对长期使用的检验方法，如果没有变更，不必补做检验方法确认。