新型口服抗血小板药物课件

新型口服抗血小板药物的临床应用：

现状与进展黄岚李佳蓓

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心血管病学术会议(CCC2014)新型口服抗血小板药物的临床应用：

现状与进展黄岚李佳蓓动脉粥样硬化血栓性疾病为全球首要死因

TheWorldHealthReport2001.Geneva:WHO;2001.动脉粥样硬化血栓性疾病为全球首要死因

TheWo

Essentiallyaplatelet-drivenprocessVorchheimerDA,etal.MayoClinProc.2006;81:59DaviesMJ.Heart.2000;83:361斑块破裂致血小板活化、黏附在暴露的血管内皮下组织1激活的血小板不断聚集，在受损部位聚合成块状物3活化血小板释放2AntiplatelettherapyEssentiallyaplatelet-driven

目前获准临床应用且指南推荐用于ACS或PCI患者的三类抗血小板药物1)

COX-1拮抗剂:

阿司匹林2)

ADPP2Y12受体拮抗剂:噻氯吡啶、氯吡格雷普拉格雷、替格瑞洛3)

GPIIb/IIIa抑制剂:

阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班口服目前获准临床应用且指南推荐用于ACS或PCI患者的三类抗血阿司匹林和氯吡格雷的潜在局限性反应个体差异性大，部分血小板抑制水平极低阿司匹林：5.5%~45%

氯吡格雷：5%~40%低抑制水平与不良事件风险相关

既往我们报道，UAP患者中阿司匹林抵抗发生率36.5%；Meta分析表明CHD中阿司匹林抵抗与MACEs风险相关。Searchfornovelantiplateletagents阿司匹林和氯吡格雷的潜在局限性反应个体差异性大，部分血小板抑口服口服新型口服抗血小板药物课件

获批的新型口服抗血小板药物代表——普拉格雷替格瑞洛获批的新型口服抗血小板药物代表——普拉格雷替格瑞洛普拉格雷(Prasugrel)第三代噻吩并吡啶类药物、口服需肝脏代谢为活性产物不可逆性结合血小板P2Y12受体CO2HFNOSHZ普拉格雷活性代谢物R-138727普拉格雷

Prasugrel普拉格雷(Prasugrel)第三代噻吩并吡啶类药物、口服C与氯吡格雷比较普拉格雷能被小肠和血液酯酶快速水解借助仅1个CYP酶步骤更有效氧化为活性产物活性代谢物对P2Y12受体具有类似亲和力与氯吡格雷比较普拉格雷能被小肠和血液酯酶快速水解活性代谢物对新型口服抗血小板药物课件普拉格雷转换更有效、生物利用度更高效应更强个体差异小基因多态性影响小药物相互作用小起效快普拉格雷转换更有效、生物利用度更高效应更强个体差异小基因多态60mg负荷剂量10mg维持剂量普拉格雷临床用法临床证据

TRITON-TIMI38(TRialtoassessImprovementinTherapeuticOutcomesbyoptimisingplateletinhibitioNwithprasugrel-TIMI38)trial

TRILOGY-ACS(TaRgetedplateletInhibitiontocLarifytheOptimalstrateGytomedicallYmanageAcuteCoronarySyndromes)60mg负荷剂量普拉格雷临床用法临床证据StudyDesign双盲ACS(STEMI或UA/NSTEMI)并拟行PCI阿司匹林普拉格雷60mg负荷剂量/10mg维持剂量氯吡格雷300mg负荷剂量/75mg维持剂量一级终点：

心血管(CV)死亡、心肌梗死(MI)、卒中二级终点：

CV死亡、MI、卒中、因再发缺血而再次入院

CV死亡、MI、急诊靶血管血运重建(UTVR)

支架内血栓形成(ARC明确的/极有可能的)

安全性终点：

TIMI大出血、危及生命的出血主要的亚组研究：

药代动力学、基因组学平均(中位数)治疗持续时间–12mN=13,608WiviottSDetal.AHJ2006;152:627TRITON-TIMI38StudyDesign双盲ACS(STEMI或UA/NSWiviottSDetal.

NEJM.2007;357:2001CV死亡/MI/Stroke，尤其non-fatalMITIMI大出血风险

非CABG相关出血普拉格雷：抗血小板疗效增强，出血风险明显升高TRITON-TIMI38WiviottSDetal.NEJM.2007;52%普拉格雷：降低ST风险TRITON-TIMI3852%普拉格雷：TRITON-TIMI38普拉格雷：减少3d内及3d-450d急诊靶血管血运重建AntmanEM,etal.JAmCollCardiol.2008;51:2028TRITON-TIMI38普拉格雷：减少3d内及3d-450d急诊靶血管血运重建Ant普拉格雷：显著增加出血风险TRITON-TIMI38普拉格雷：显著增加出血风险TRITON-TIMI38既往有卒中/TIA病史的患者(N=518)中发生颅内出血的例数氯吡格雷组0（0%）

普拉格雷组6（2.3%）

(P=0.02)

WiviottSDetal.NEJM.2007;357:2001N=13,457事件率(%)HR1.32

P=0.03

HR1.52

P=0.01

P=0.23

P=0.74

P=0.002

氯吡格雷普拉格雷1.80.90.90.10.32.41.41.10.40.3024TIMI大出血危及生命的

出血非致死性出血致死性出血颅内出血RRI32%RRI52%普拉格雷：显著增加TIMI大出血、危及生命的出血、致死性出血TRITON-TIMI38既往有卒中/TIA病史的患者(N=518)中发生颅内出血的例WiviottSD.etal.Circulation.2008b;118:1626.MontalescotG,etal.Lancet.2009;373:723.MurphySA,etal.EurHeartJ.2008;29:2473.WiviottSD,etal.AmJCardiol2011a;108:905.普拉格雷：Risk-benefit分析最受益患者群：糖尿病ST抬高型MI再发事件有害患者群：既往中风或TIA患者中性效益患者群：年龄≥75岁体重<60Kg√XOTRITON-TIMI38WiviottSD.etal.CirculatioStudyDesign双盲药物治疗的UA/NSTEMI患者阿司匹林普拉格雷60mgLD5或10mg

MD氯吡格雷300mgLD75mg

MD一级终点：

心血管(CV)死亡、心肌梗死(MI)、卒中随访：6–30个月N=9,326<75ys,N=7,243≥75ys,N=2,083TRILOGY-ACS既往服用氯吡格雷组(96%)既往未服用氯吡格雷组(4%)普拉格雷5或10mg

MD氯吡格雷75mg

MDStudyDesign双盲药物治疗的UA/NSTEMI患者新型口服抗血小板药物课件普拉格雷：抗血小板疗效无增强

注：总体人群结果一致TRILOGY-ACS<75ysP=0.21普拉格雷：抗血小板疗效无增强TRILOGY-ACS<75ys普拉格雷：心血管死亡无减少TRILOGY-ACS<75ysP=0.48普拉格雷：心血管死亡无减少TRILOGY-ACS<75ysP普拉格雷：心肌梗死无减少TRILOGY-ACS<75ysP=0.21普拉格雷：心肌梗死无减少TRILOGY-ACS<75ysP=普拉格雷：中风无减少TRILOGY-ACS<75ysP=0.08普拉格雷：中风无减少TRILOGY-ACS<75ysP=0.分析多种再发缺血事件显示：普拉格雷组(<75y)风险降低(HR,0.85;95%CI,0.72to1.00;P=0.04)包括：再发心肌梗死、再发中风等TRILOGY-ACS分析多种再发缺血事件显示：普拉格雷组(<75y)风险降普拉格雷出血风险：无明显增加TRILOGY-ACS普拉格雷出血风险：无明显增加TRILOGY-ACS关于普拉格雷正在进行的临床试验ACCOAST(AComparisonofPrasugrelatPCIorTimeofDiagnosisofNon-STElevationMyocardialInfarction)(III期临床)评价非ST段抬高型ACS患者预先服用30mgLD普拉格雷的风险-效益比BRAVE-4(EfficacyStudyofCombinedPrasugrelandBivalirudinvs.ClopidogrelandheparininthesettingofprimaryPCI)

关于普拉格雷正在进行的临床试验ACCOAST(ACompa普拉格雷的临床推荐推荐普拉格雷(60mgLD+10mgMD)联用阿司匹林用于ACS行PCI患者不推荐用于稳定型非ACS患者不推荐老年患者服用，除非DM或既往MI，但剂量需根据体重(<60kg)减少为5mg既往中风或TIA患者禁忌，出血风险高

Tips：氯吡格雷可直接换用普拉格雷(LD+MD)术前停用至少7天普拉格雷的临床推荐推荐普拉格雷(60mgLD+10mgM环戊基三唑嘧啶类制剂(CPTP)替格瑞洛(Ticagrelor)OHOHOOHNFSNHNNNNF“另类”ADP

受体拮抗剂直接起效：无需代谢激活选择性、可逆性作用血小板表面P2Y12

受体非噻吩吡啶类、也非ADP类似物环戊基三唑嘧啶类制剂替格瑞洛(Ticagrelor)OHOHADPP2Y12受体ADP与受体结合并激活受体构象变化，信号传导替格瑞洛结合在ADP囊袋旁ADP可逆性与受体结合，但没有构象改变或信号传导分离后受体完好无损替格瑞洛与P2Y12

受体结合ADPP2Y12受体ADP与受体结合并激活受体构象变化，直接作用前体药物西洛他唑替格瑞洛坎格雷洛普拉格雷氯吡格雷肠道吸收肠道吸收血小板激活启动血小板聚集稳定血小板聚集血小板激活血小板激活活性代谢产物血小板激活经肝脏CYP代谢经肝脏CYP代谢经肝脏CYP代谢无活性代谢产物酯酶颗粒分泌Ca2+活化Ca2+流出形状改变比较氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛的作用机制直接作用前体药物西洛他唑替格瑞洛坎格雷洛普拉格雷氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛的不同特点氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛的不同特点与氯吡格雷、普拉格雷比较与氯吡格雷比较，替格瑞洛更强效、作用更持久、基因多态性影响小与氯吡格雷和普拉格雷两者比较，替格瑞洛因半衰期短(8-12h)需bid与氯吡格雷、普拉格雷比较与氯吡格雷比较，替格瑞洛更强效、作用抑制血小板聚集起效、失效均快onsetoffsetGurbelPA,etal.

Circulation.2009;120:2577.抑制血小板聚集起效、失效均快onsetoffsetGurbePLATO研究PLATO研究:43个国家862家中心18,624例患者PLATO研究

验证以下假想…与氯吡格雷相比，替格瑞洛可在广泛的ACS患者中进一步降低血栓事件复发的风险，而该获益伴随的出血率和总体安全性在临床可接受范围WallentinL,etal.NEnglJMed.2009;361:1045.43个国家862个中心18,624例患者PLATO研究PLATO研究:PLATO研究验证以下假想PLATO180mgLD替格瑞洛(n=9,333)*计划行直接PCI的STEMI患者随机分组，但他们可能并未接受PCI†用于之前未接受氯吡格雷治疗的患者，部分600mgLD‡主要安全性终点是首次发生的任何主要出血事件90mgbid+ASA

MD300mgLD†75mgqd+ASA

MD氯吡格雷(n=9,291)主要终点:心血管死亡、心梗和卒中的复合终点主要安全终点:PLATO定义的主要出血‡<24小时第1个月第3个月第6个月第9个月第12个月随访2随访3随访4随访5随访6WallentinL,etal.NEnglJMed.2009;361:1045.JamesS,etal.AmHeartJ.

2009;157:599.随机研究设计N=18,624ACS患者

(UA,NSTEMI,或STEMI*)PLATO180mgLD替格瑞洛(n=9,333PLATO主要有效终点(T=12m)PLATO主要有效终点(T=12m)PLATO主要终点:心血管死亡、心梗和卒中的复合终点PLATO主要终点:心血管死亡、心梗和卒中的复合终点替格瑞洛抗血小板有效性显著降低心血管死亡、MI或中风的联合终点HR:0.84,95%CI:0.77-0.92,P=0.0001显著降低确诊或疑似ST风险

HR:0.73,95%CI:0.57-0.94,P=0.014替格瑞洛抗血小板有效性显著降低心血管死亡、MI或中风的联合终PLATO主要安全终点PLATO主要安全终点PLATO主要安全终点:PLATO定义的出血PLATO主要安全终点:PLATO定义的出血替格瑞洛出血风险不增加总体主要出血显著增加非颅内致死性出血风险显著增加非-CABG相关性主要出血风险PLATO替格瑞洛出血风险不增加总体主要出血PLATO其他安全性评价呼吸困难发生率更高，大多可自行缓解增加血肌酐、尿酸水平心动过缓慎用PLATO其他安全性评价呼吸困难发生率更高，大多可自行缓解PLATO关于替格瑞洛正在进行的临床试验PEGASUS(PreventionofCardiovascularEventsinPatientsWithPriorHeartAttackUsingTicagrelorComparedtoPlaceboonaBackgroundofAspirin)-TIMI54评价双联抗血小板替格瑞洛+阿司匹林对~21,000例MI病史1-3年的患者中的效益和风险ATLANTIC(A30-DayStudytoEvaluateEfficacyandSafetyofPre-hospitalvs.In-hospitalInitiationofTicagrelorTherapyinSTEMIPatientsPlannedforPercutaneousCoronaryIntervention)GLOBALLEADERS关于替格瑞洛正在进行的临床试验PEGASUS(Prevent替格瑞洛的临床应用持续获益患者群：无创治疗合并多种缺血事件STEMIDMCKD吸烟高龄√PLATO亚组分析替格瑞洛的临床应用持续获益患者群：√PLATO亚组分析欧洲替格瑞洛临床应用-指南Ⅰ类推荐2010ESC/EACTS心肌血运重建指南12011ESC非ST段抬高ACS指南22012ESC心血管疾病预防指南32012ESCSTEMI指南4美国2011AHA/ACCF二级预防指南72011ACCF/AHASCAIPCI指南82012ACCP抗栓指南92012ACCF/AHA

NSTEACS指南102013ACCF/AHASTEMI指南11中国2012中国PCI指南52012中国非ST段抬高ACS指南6加拿大2011CCS门诊患者抗血小板治疗应用指南121.WijnsW,etal.EuropeanHeartJournal(2010)31,2501–2555;2.HammCW,etal.EurHeartJ.2011Dec;32(23):2999-3054；3.EuropeanHeartJournaldoi:10.1093/eurheartj/ehs092[Epubaheadofprint];4.StegPG,etal.EuropeanHeartJournaldoi:10.1093/eurheartj/ehs215;5.中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组.中华心血管病杂志.2012;40(4):271-277；6.中华医学会心血管病分会中华心血管病杂志May2012.40(5):353-367；7.SmithSCJr,etal.Circulation.2011Nov29;124(22):2458-2473；8.LevineGL,etal.JAmCollCardiol.2011;58:2550-2583；9.GuyattGH,etal.CHEST.2012;141:7S-47S；10.JneidH,etal.Circulation.2012;126:00-00.DOI:10.1161/CIR.0b013e318256f1e0;11.OGara

PT,etal.Circulation.publishedonlineDecember17,2012；12.BellAD,etal.CanJCardiol.2011May-Jun;27SupplA:S1-S59；欧洲替格瑞洛临床应用-指南Ⅰ类推荐2010ESC/EACT替格瑞洛给药方案替格瑞洛给药方案替格瑞洛的临床推荐推荐替格瑞洛(180mgLD+90mgbidMD)联用低剂量阿司匹林(≤100mg)用于ACS患者(不管是否行PCI)出血高危、既往出血性中风或严重肝功能损害患者禁忌避免同时服用CYP3A强效抑制剂或诱导剂注意患者依从性

Tips：术前停用至少5天替格瑞洛的临床推荐推荐替格瑞洛(180mgLD+90mg其他正在开发或试验的口服抗血小板药物TXA2抑制剂：TerutrobanPicotamideNCX4016P2Y12受体拮抗剂：ElinogrelPAR-1拮抗剂：

VorapaxarAtopaxar其他其他正在开发或试验的口服抗血小板药物TXA2抑制剂：P2Y1TXA2抑制剂Terutroban(S18886)：前列腺素内过氧化物酶(TP)受体拮抗剂证实剂量依赖性抑制PAD患者血小板聚集性，但III期双盲临床试验未证实30mg/dT显著降低缺血性中风或TIA患者主要有效终点事件(vs.100mg/d阿司匹林）

TXA2抑制剂Terutroban(S18886)：前列腺素TXA2抑制剂Picotamide：TXA2和TP双重拮抗剂

2304例PAD患者中，300mgbidP较安慰剂无明显增益，但posthoc分析438例DM患者主要和次要终点减少45%。(双盲)

1209例DM和PAD患者中，600mgbidP均显著减少死亡率(vs.320mgqdASA)(随机)TXA2抑制剂Picotamide：TXA2和TP双重拮抗剂P2Y12受体拮抗剂Elinogrel：可逆、直接竞争性结合P2Y12受体，可口服、静脉使用

比氯吡格雷起效快、失效快，不受CYP代谢及药物相互作用影响。II期临床试验INNOVATE-PCI证实，予以选择性PCI患者联合静脉和口服Elinogrel，抑制血小板效应更强、更快，且不增加主要或次要出血(vs.氯吡格雷)。III期正在进行中……副作用：肝酶升高超过氯吡格雷P2Y12受体拮抗剂Elinogrel：可逆、直接竞争性结合PAR-1受体拮抗剂Vorapaxar：蛋白酶激活受体-1拮抗剂、口服I、II期临床试验证实，双联抗血小板治疗(阿司匹林+氯吡格雷)再加用Vorapaxar不增加出血风险，且降低缺血并发症。III期临床试验TRACER：出血！！！且并不显著降低主要复合终点III期临床试验TRA2°P-TIMI50：显著降低主要有效终点，但增加出血(包括颅内出血)PAR-1受体拮抗剂Vorapaxar：蛋白酶激活受体-1拮未来展望联用阿司匹林+氯吡格雷仍将是ACS或行PCI术患者二级预防的治疗支柱普拉格雷和替格瑞洛可作为选择之一继续开发兼顾效益和风险的新型抗血小板药物

未来展望联用阿司匹林+氯吡格雷仍将是ACS或行PCI术患者二缺血和出血均可致命，长期死亡率是二者的“复合”结果减少出血事件成为进一步提高治疗结果的主要目标理想的抗血小板药物：充分平衡抗栓疗效和出血风险出血危险缺血危险抗栓治疗获益与出血风险的平衡是关键！缺血和出血均可致命，长期死亡率是二者的“复合”结果出血危险缺5858新型口服抗血小板药物的临床应用：

现状与进展黄岚李佳蓓

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心血管病学术会议(CCC2014)新型口服抗血小板药物的临床应用：

现状与进展黄岚李佳蓓动脉粥样硬化血栓性疾病为全球首要死因

TheWorldHealthReport2001.Geneva:WHO;2001.动脉粥样硬化血栓性疾病为全球首要死因

TheWo

Essentiallyaplatelet-drivenprocessVorchheimerDA,etal.MayoClinProc.2006;81:59DaviesMJ.Heart.2000;83:361斑块破裂致血小板活化、黏附在暴露的血管内皮下组织1激活的血小板不断聚集，在受损部位聚合成块状物3活化血小板释放2AntiplatelettherapyEssentiallyaplatelet-driven

目前获准临床应用且指南推荐用于ACS或PCI患者的三类抗血小板药物1)

COX-1拮抗剂:

阿司匹林2)

ADPP2Y12受体拮抗剂:噻氯吡啶、氯吡格雷普拉格雷、替格瑞洛3)

GPIIb/IIIa抑制剂:

阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班口服目前获准临床应用且指南推荐用于ACS或PCI患者的三类抗血阿司匹林和氯吡格雷的潜在局限性反应个体差异性大，部分血小板抑制水平极低阿司匹林：5.5%~45%

氯吡格雷：5%~40%低抑制水平与不良事件风险相关

既往我们报道，UAP患者中阿司匹林抵抗发生率36.5%；Meta分析表明CHD中阿司匹林抵抗与MACEs风险相关。Searchfornovelantiplateletagents阿司匹林和氯吡格雷的潜在局限性反应个体差异性大，部分血小板抑口服口服新型口服抗血小板药物课件

获批的新型口服抗血小板药物代表——普拉格雷替格瑞洛获批的新型口服抗血小板药物代表——普拉格雷替格瑞洛普拉格雷(Prasugrel)第三代噻吩并吡啶类药物、口服需肝脏代谢为活性产物不可逆性结合血小板P2Y12受体CO2HFNOSHZ普拉格雷活性代谢物R-138727普拉格雷

Prasugrel普拉格雷(Prasugrel)第三代噻吩并吡啶类药物、口服C与氯吡格雷比较普拉格雷能被小肠和血液酯酶快速水解借助仅1个CYP酶步骤更有效氧化为活性产物活性代谢物对P2Y12受体具有类似亲和力与氯吡格雷比较普拉格雷能被小肠和血液酯酶快速水解活性代谢物对新型口服抗血小板药物课件普拉格雷转换更有效、生物利用度更高效应更强个体差异小基因多态性影响小药物相互作用小起效快普拉格雷转换更有效、生物利用度更高效应更强个体差异小基因多态60mg负荷剂量10mg维持剂量普拉格雷临床用法临床证据

TRITON-TIMI38(TRialtoassessImprovementinTherapeuticOutcomesbyoptimisingplateletinhibitioNwithprasugrel-TIMI38)trial

TRILOGY-ACS(TaRgetedplateletInhibitiontocLarifytheOptimalstrateGytomedicallYmanageAcuteCoronarySyndromes)60mg负荷剂量普拉格雷临床用法临床证据StudyDesign双盲ACS(STEMI或UA/NSTEMI)并拟行PCI阿司匹林普拉格雷60mg负荷剂量/10mg维持剂量氯吡格雷300mg负荷剂量/75mg维持剂量一级终点：

心血管(CV)死亡、心肌梗死(MI)、卒中二级终点：

CV死亡、MI、卒中、因再发缺血而再次入院

CV死亡、MI、急诊靶血管血运重建(UTVR)

支架内血栓形成(ARC明确的/极有可能的)

安全性终点：

TIMI大出血、危及生命的出血主要的亚组研究：

药代动力学、基因组学平均(中位数)治疗持续时间–12mN=13,608WiviottSDetal.AHJ2006;152:627TRITON-TIMI38StudyDesign双盲ACS(STEMI或UA/NSWiviottSDetal.

NEJM.2007;357:2001CV死亡/MI/Stroke，尤其non-fatalMITIMI大出血风险

非CABG相关出血普拉格雷：抗血小板疗效增强，出血风险明显升高TRITON-TIMI38WiviottSDetal.NEJM.2007;52%普拉格雷：降低ST风险TRITON-TIMI3852%普拉格雷：TRITON-TIMI38普拉格雷：减少3d内及3d-450d急诊靶血管血运重建AntmanEM,etal.JAmCollCardiol.2008;51:2028TRITON-TIMI38普拉格雷：减少3d内及3d-450d急诊靶血管血运重建Ant普拉格雷：显著增加出血风险TRITON-TIMI38普拉格雷：显著增加出血风险TRITON-TIMI38既往有卒中/TIA病史的患者(N=518)中发生颅内出血的例数氯吡格雷组0（0%）

普拉格雷组6（2.3%）

(P=0.02)

WiviottSDetal.NEJM.2007;357:2001N=13,457事件率(%)HR1.32

P=0.03

HR1.52

P=0.01

P=0.23

P=0.74

P=0.002

氯吡格雷普拉格雷1.80.90.90.10.32.41.41.10.40.3024TIMI大出血危及生命的

出血非致死性出血致死性出血颅内出血RRI32%RRI52%普拉格雷：显著增加TIMI大出血、危及生命的出血、致死性出血TRITON-TIMI38既往有卒中/TIA病史的患者(N=518)中发生颅内出血的例WiviottSD.etal.Circulation.2008b;118:1626.MontalescotG,etal.Lancet.2009;373:723.MurphySA,etal.EurHeartJ.2008;29:2473.WiviottSD,etal.AmJCardiol2011a;108:905.普拉格雷：Risk-benefit分析最受益患者群：糖尿病ST抬高型MI再发事件有害患者群：既往中风或TIA患者中性效益患者群：年龄≥75岁体重<60Kg√XOTRITON-TIMI38WiviottSD.etal.CirculatioStudyDesign双盲药物治疗的UA/NSTEMI患者阿司匹林普拉格雷60mgLD5或10mg

MD氯吡格雷300mgLD75mg

MD一级终点：

心血管(CV)死亡、心肌梗死(MI)、卒中随访：6–30个月N=9,326<75ys,N=7,243≥75ys,N=2,083TRILOGY-ACS既往服用氯吡格雷组(96%)既往未服用氯吡格雷组(4%)普拉格雷5或10mg

MD氯吡格雷75mg

MDStudyDesign双盲药物治疗的UA/NSTEMI患者新型口服抗血小板药物课件普拉格雷：抗血小板疗效无增强

注：总体人群结果一致TRILOGY-ACS<75ysP=0.21普拉格雷：抗血小板疗效无增强TRILOGY-ACS<75ys普拉格雷：心血管死亡无减少TRILOGY-ACS<75ysP=0.48普拉格雷：心血管死亡无减少TRILOGY-ACS<75ysP普拉格雷：心肌梗死无减少TRILOGY-ACS<75ysP=0.21普拉格雷：心肌梗死无减少TRILOGY-ACS<75ysP=普拉格雷：中风无减少TRILOGY-ACS<75ysP=0.08普拉格雷：中风无减少TRILOGY-ACS<75ysP=0.分析多种再发缺血事件显示：普拉格雷组(<75y)风险降低(HR,0.85;95%CI,0.72to1.00;P=0.04)包括：再发心肌梗死、再发中风等TRILOGY-ACS分析多种再发缺血事件显示：普拉格雷组(<75y)风险降普拉格雷出血风险：无明显增加TRILOGY-ACS普拉格雷出血风险：无明显增加TRILOGY-ACS关于普拉格雷正在进行的临床试验ACCOAST(AComparisonofPrasugrelatPCIorTimeofDiagnosisofNon-STElevationMyocardialInfarction)(III期临床)评价非ST段抬高型ACS患者预先服用30mgLD普拉格雷的风险-效益比BRAVE-4(EfficacyStudyofCombinedPrasugrelandBivalirudinvs.ClopidogrelandheparininthesettingofprimaryPCI)

关于普拉格雷正在进行的临床试验ACCOAST(ACompa普拉格雷的临床推荐推荐普拉格雷(60mgLD+10mgMD)联用阿司匹林用于ACS行PCI患者不推荐用于稳定型非ACS患者不推荐老年患者服用，除非DM或既往MI，但剂量需根据体重(<60kg)减少为5mg既往中风或TIA患者禁忌，出血风险高

Tips：氯吡格雷可直接换用普拉格雷(LD+MD)术前停用至少7天普拉格雷的临床推荐推荐普拉格雷(60mgLD+10mgM环戊基三唑嘧啶类制剂(CPTP)替格瑞洛(Ticagrelor)OHOHOOHNFSNHNNNNF“另类”ADP

受体拮抗剂直接起效：无需代谢激活选择性、可逆性作用血小板表面P2Y12

受体非噻吩吡啶类、也非ADP类似物环戊基三唑嘧啶类制剂替格瑞洛(Ticagrelor)OHOHADPP2Y12受体ADP与受体结合并激活受体构象变化，信号传导替格瑞洛结合在ADP囊袋旁ADP可逆性与受体结合，但没有构象改变或信号传导分离后受体完好无损替格瑞洛与P2Y12

受体结合ADPP2Y12受体ADP与受体结合并激活受体构象变化，直接作用前体药物西洛他唑替格瑞洛坎格雷洛普拉格雷氯吡格雷肠道吸收肠道吸收血小板激活启动血小板聚集稳定血小板聚集血小板激活血小板激活活性代谢产物血小板激活经肝脏CYP代谢经肝脏CYP代谢经肝脏CYP代谢无活性代谢产物酯酶颗粒分泌Ca2+活化Ca2+流出形状改变比较氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛的作用机制直接作用前体药物西洛他唑替格瑞洛坎格雷洛普拉格雷氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛的不同特点氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛的不同特点与氯吡格雷、普拉格雷比较与氯吡格雷比较，替格瑞洛更强效、作用更持久、基因多态性影响小与氯吡格雷和普拉格雷两者比较，替格瑞洛因半衰期短(8-12h)需bid与氯吡格雷、普拉格雷比较与氯吡格雷比较，替格瑞洛更强效、作用抑制血小板聚集起效、失效均快onsetoffsetGurbelPA,etal.

Circulation.2009;120:2577.抑制血小板聚集起效、失效均快onsetoffsetGurbePLATO研究PLATO研究:43个国家862家中心18,624例患者PLATO研究

验证以下假想…与氯吡格雷相比，替格瑞洛可在广泛的ACS患者中进一步降低血栓事件复发的风险，而该获益伴随的出血率和总体安全性在临床可接受范围WallentinL,etal.NEnglJMed.2009;361:1045.43个国家862个中心18,624例患者PLATO研究PLATO研究:PLATO研究验证以下假想PLATO180mgLD替格瑞洛(n=9,333)*计划行直接PCI的STEMI患者随机分组，但他们可能并未接受PCI†用于之前未接受氯吡格雷治疗的患者，部分600mgLD‡主要安全性终点是首次发生的任何主要出血事件90mgbid+ASA

MD300mgLD†75mgqd+ASA

MD氯吡格雷(n=9,291)主要终点:心血管死亡、心梗和卒中的复合终点主要安全终点:PLATO定义的主要出血‡<24小时第1个月第3个月第6个月第9个月第12个月随访2随访3随访4随访5随访6WallentinL,etal.NEnglJMed.2009;361:1045.JamesS,etal.AmHeartJ.

2009;157:599.随机研究设计N=18,624ACS患者

(UA,NSTEMI,或STEMI*)PLATO180mgLD替格瑞洛(n=9,333PLATO主要有效终点(T=12m)PLATO主要有效终点(T=12m)PLATO主要终点:心血管死亡、心梗和卒中的复合终点PLATO主要终点:心血管死亡、心梗和卒中的复合终点替格瑞洛抗血小板有效性显著降低心血管死亡、MI或中风的联合终点HR:0.84,95%CI:0.77-0.92,P=0.0001显著降低确诊或疑似ST风险

HR:0.73,95%CI:0.57-0.94,P=0.014替格瑞洛抗血小板有效性显著降低心血管死亡、MI或中风的联合终PLATO主要安全终点PLATO主要安全终点PLATO主要安全终点:PLATO定义的出血PLATO主要安全终点:PLATO定义的出血替格瑞洛出血风险不增加总体主要出血显著增加非颅内致死性出血风险显著增加非-CABG相关性主要出血风险PLATO替格瑞洛出血风险不增加总体主要出血PLATO其他安全性评价呼吸困难发生率更高，大多可自行缓解增加血肌酐、尿酸水平心动过缓慎用PLATO其他安全性评价呼吸困难发生率更高，大多可自行缓解PLATO关于替格瑞洛正在进行的临床试验PEGASUS(PreventionofCardiovascularEventsinPatientsWithPriorHeartAttackUsingTicagrelorComparedtoPlaceboonaBackgroundofAspirin)-TIMI54评价双联抗血小板替格瑞洛+阿司匹林对~21,000例MI病史1-3年的患者中的效益和风险ATLANTIC(A30-DayStudytoEvaluateEfficacyandSafetyofPre-hospitalvs.In-hospitalInitiationofTicagrelorTherapyinSTEMIPatientsPlannedforPercutaneousCoronaryIntervention)GLOBALLEADERS关于替格瑞洛正在进行的临床试验PEGASUS(Prevent替格瑞洛的临床应用持续获益患者群：无创治疗合并多种缺血事件STEMIDMCKD吸烟高龄√PLATO亚组分析替格瑞洛的临床应用持续获益患者群：√PLATO亚组分析欧洲替格瑞洛临床应用-指南Ⅰ类推荐2010ESC/EACTS心肌血运重建指南12011ESC非ST段抬高ACS指南22012ESC心血管疾病预防指南32012ESCSTEMI指南4美国2011AHA/ACCF二级预防指南72011ACCF/AHASCAIPCI指南82012ACCP抗栓指南92012ACCF/AHA

NSTEACS指南102013ACCF/AHASTEMI指南11中国2012中国PCI指南52012中国非ST段抬高ACS指南6加拿大2011CCS门诊患者抗血小板治疗应用指南121.WijnsW,etal.EuropeanHeartJournal(2010)31,2501–2555;2.HammCW,etal.EurHeartJ.2011Dec;32(23):2999-3054；3.EuropeanHeartJournaldoi:10.1093/eurheartj/ehs092[Epubaheadofprint];4.StegPG,etal.EuropeanHeartJournaldoi:10.1093/eurheartj/ehs215;5.中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组.中华心血管病杂志.2012;40(4):271-277；6.中华医学会心血管病分会中华心血管病杂志May2012.40(5):353-367；7.SmithSCJr,etal.Circulation.2011Nov29;124(22):2458-2473；