医学课件肿瘤内科治疗的副反应及处理

肿瘤内科治疗的

副反应及处理肿瘤内科治疗的

副反应及处理1肿瘤内科治疗考虑的问题诊断、分期、状况治疗方案副反应的处理疗效评价伴随症状的处理肿瘤内科治疗考虑的问题诊断、分期、状况2EASY肿瘤内科治疗副反应的处理EASY肿瘤内科治疗副反应的处理3分类化疗的不良反应放疗的不良反应靶向治疗的不良反应免疫治疗的不良反应分类化疗的不良反应4不良反应的分类恶心呕吐骨髓抑制肝功能损伤肾功能损伤心脏毒性神经毒性粘膜炎过敏脱发膀胱炎肺功能损伤性功能损伤继发性肿瘤不良反应的分类5恶心呕吐恶心呕吐6医学课件肿瘤内科治疗的副反应及处理7预期性呕吐Anticipatory急性呕吐Acute

迟发性呕吐

Delayed化疗24hours突发性呕吐难治性呕吐具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续3天CINV类型Chemotherapy-InducedNauseaandVomiting(CINV):化疗导致的恶心呕吐预期性呕吐急性呕吐8恶心呕吐的分级：CTC-AE3.0版不良事件12345恶心食欲丧失，饮食习惯没有改变口腔摄入量减少，没有明显的体重下降、脱水或营养不良；需要静脉输液<24小时口腔摄入的卡路里或液体不足；需要静脉输液、管饲饮食或TPN≥24小时危及生命的后果死亡呕吐24小时内发作1次24小时内发作2~5次；需要静脉输液<24小时24小时内发作≥6次；需要静脉输液或TPN≥24小时危及生命的后果死亡恶心呕吐的分级：CTC-AE3.0版不良事件123459可能导致恶心呕吐的化疗药物HIGH(高度致吐风险)>90%MODERATE(中度致吐风险)30-90%AC方案(蒽环类+环磷酰胺)顺铂≥50mg/m2环磷酰胺>1500mg/m2卡莫司汀>250mg/m2六甲蜜胺氮烯咪胺氮芥丙卡巴肼(口服)链脲霉素顺铂<50mg/m2卡铂奥沙利铂>75mg/m2伊立替康长春瑞滨(口服)阿霉素表阿霉素环磷酰胺≤1500mg/m2环磷酰胺(口服)异环磷酰胺白消安>4mg/d阿糖胞苷>1g/m2阿扎胞苷白介素-2>12-15万U/m2三氧化二砷苯达莫司汀柔红霉素洛莫司汀卡莫司汀≤250mg/m2Vp-16(口服)伊达比星伊马替尼(口服)放线菌素D美法仑>50mg/m2甲氨蝶呤250-1000mg/m2替莫唑胺(口服)氨磷汀>300mg/m2可能导致恶心呕吐的化疗药物HIGHMODERATE10可能导致恶心呕吐的化疗药物LOW(轻度致吐风险)10-30%MINIMAL(轻微致吐风险)<10%紫杉醇多西他赛(iv&口服)吉西他滨卡培他滨培美曲塞CPT-11VP-165-Fu阿糖胞苷(低剂量)100-200mg/m2甲氨蝶呤50-250mg/m2丝裂霉素氨磷汀≤300mg/m2多柔比星脂质体贝沙罗汀米托蒽醌尼罗替尼紫杉醇-白蛋白纳米粒VorinostatIxabepilone西妥昔单抗曲妥珠单抗利妥昔单抗吉妥珠单抗阿仑珠单抗贝伐单抗吉非替尼索拉非尼舒尼替尼拉帕替尼达沙替尼厄洛替尼长春碱长春新碱长春瑞滨美法仑(口服低剂量)甲氨蝶呤≤50mg/m2羟基脲(口服)博来霉素α-干扰素奈拉滨氟达拉滨克拉屈滨地西他滨来那度胺喷司他丁PanitumumabTemsirolimus沙立度胺硫鸟嘌呤(口服)戊柔比星白消安苯丁酸氮芥(口服)地尼白介素2右丙亚胺门冬酰胺酶硼替佐米可能导致恶心呕吐的化疗药物LOWMINIMAL紫杉醇西妥11恶心呕吐的相关因素药物的种类及剂量用药的途径： 全身＞局部 动脉用药＞静脉用药＞肌注＞腹腔 ＞胸腔＞膀胱＞外用 全身静脉用药＞局部动脉再次＞初次，无饮酒史＞有饮酒史年轻＞年老，女＞男联合应用＞单独使用焦虑/忧郁者多见恶心呕吐的相关因素药物的种类及剂量12恶心呕吐的治疗机制及特点（1）多巴胺受体D2阻断剂：灭吐灵

阻断多巴胺D2受体，弱5-HT3受体拮抗剂，促进胃蠕动1~3mg/Kg静脉注射，提前0.5~1小时使用副反应30%：镇静7.6%、腹泻6.8%、头痛5.8%、锥体外系症状5.9%锥体外系反应(ExtrapyramidalReactions)表现为舌头在口内摆动牙磨动、颌紧锁、坐立不安、肢体不自主摆动(静坐不能)、控制眼球活动肌肉痉挛(眼球转动性危像)、颈部肌肉痉挛(斜颈、颈扭伤)、肌张力障碍(运动严重紊乱)与苯海拉明及地塞米松合用，增效，减轻锥体外系症状主要对迟发性呕吐有效恶心呕吐的治疗机制及特点（1）多巴胺受体D2阻断剂：灭吐灵13恶心呕吐的治疗机制及特点（2）皮质类固醇激素：地塞米松、甲基强的松龙抗吐机制不明，可能是稳定CTZ膜受体地米5~20mg，甲强20~80mg，提前半小时使用不单独作用，与其他止吐药合用，明显提高疗效短时间应用毒性较低，不影响抗肿瘤作用恶心呕吐的治疗机制及特点（2）皮质类固醇激素：地塞米松、甲基14恶心呕吐的治疗机制及特点（3）抗组胺受体H1类药物非那根＞苯海拉明＞扑尔敏主要作用：镇静、对抗锥体外系症状恶心呕吐的治疗机制及特点（3）抗组胺受体H1类药物15恶心呕吐的治疗机制及特点（4）5-羟色胺3受体拮抗剂，高效低毒提前作用与激素合用明显提高疗效对急性呕吐及迟发性呕吐均有效注意副反应的处理：便秘

便秘的处理：提前预防使用，多吃香蕉、黄瓜等水果 可用药物及方法：新清宁、麻仁润肠丸、果导片、乳果糖口服液、福松粉、番泻叶、复方芦荟胶囊、香油等 两天：开塞露 三天：硫酸镁：甘油：盐水=1：2：3灌肠恶心呕吐的治疗机制及特点（4）5-羟色胺3受体拮抗剂，高效低165-HT3受体拮抗剂上市历史

分代英文名通用中文名（商品名）研发与上市公司首次上市时间上市国家国内上市时间第一代短效5-HT3受体拮抗剂Ondansetron昂丹司琼(枢复宁)葛兰素史克1991英美1995Granisetron格拉司琼(凯特瑞)罗氏1994美国1996Tropisetron托烷司琼(呕必停)诺华1992瑞士1997Azasetron阿扎司琼(苏罗同)日本吉富制药1995日本1998Ramosetron雷莫司琼(奈西雅)日本山之内1996日本2003Dolasetron多拉司琼法国sanofi-aventis公司1997澳大利亚、美国无第二代长效5-HT3受体拮抗剂Palonosetron帕洛诺司琼瑞士HelsinnHealthcare2003美国2008目前FDA批准上市的产品有4个：昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼、帕洛诺司琼5-HT3受体拮抗剂上市历史分代英文名通用中文名研发与上市17第一代5-HT3受体拮抗剂的特点与5-HT3受体的亲和力相似,半衰期均<9小时肝肾功能异常不必调整剂量个体差异大,建议用最小有效剂量对急性恶心/呕吐疗效确切,完全控制率(CR):高剂量顺铂:48%-73%中致吐性抗癌药物:60%-85%对迟发性呕吐控制不佳:CR率:28%对预期性恶心/呕吐控制不佳常见的副作用:

头晕/头痛,腹部不适,便秘,嗜睡,腹泻,偶有转氨酶升高第一代5-HT3受体拮抗剂的特点与5-HT3受体的亲和力相似18Ondansetron第一个作用于5-HT3受体的高选择性拮抗剂对含DDP或不含DDP化疗的止吐作用优于大剂量胃复安(74%：54%)对放疗引起的呕吐有高效作用(100%)耐受性好，不引起锥体外系反应不良反应：头痛(6%)、便秘(2%)Ondansetron第一个作用于5-HT3受体的高选择性拮19Ondansetron疗效急性呕吐有效率(CR+Major)Ondan(%)胃复安(%)P值DDP7341<0.001非DDP7454<0.001放疗10070<0.001迟发性呕吐的有效率(CR+Major)Ondan(%)胃复安(%)P值DDP5359<0.485非DDP8366<0.001放疗9279<0.081Ondansetron疗效急性呕吐有效率(CR+Major)20Granisetron与5-HT3受体亲和性特别高起效快，可在呕吐期间使用对强致吐性药物有很好的抗吐作用可连续使用多周期，耐受性高剂量单一，不需调整，使用方便病人愿意选择无锥体外系反应不良反应：头痛、便秘、皮疹、肝酶Granisetron与5-HT3受体亲和性特别高21第二代5-HT3受体拮抗剂的特点与5-HT3受体的亲和力较已有的其它5-HT3拮抗剂强30-100倍药物血浆半衰期长达40小时临床疗效:

对急性恶心/呕吐的控制率并不优于第一代拮抗剂,对中度和重度致吐性化疗药物所致迟发性呕吐的控制率明显好于第一代拮抗剂副作用与第一代5-HT3受体拮抗剂相似FDA批准的适应症2003.7.25中高致吐性化疗药物引起的急性呕吐

中重度致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐

2008.2.9术后恶心呕吐

第二代5-HT3受体拮抗剂的特点与5-HT3受体的亲和力较已22药理药代小结帕洛诺司琼独有的三环骨架和刚性立体结构纯手性药物变构性拮抗剂与5-HT3受体的高亲和力与5-HT3受体的高选择性优越的药代动力学超长的半衰期(40h)药物代谢稳定性高药物相互作用小强效长效高安全性低剂量老年儿童心血管疾病患者药理药代小结帕洛诺司琼独有的三环骨架和刚性立体结构与5-HT23帕洛诺司琼治疗中度恶心呕吐Study1_帕洛诺司琼VS昂丹司琼(N=570)患者一般情况(两组分配平衡)MEC止吐药(化疗前30minIV)联合用药72%女性DDP≤50mg/m²帕洛诺司琼0.25mgivd1（n=189）无地塞米松57%乳腺癌CTX<1.5g/m²帕洛诺司琼0.75mgivd1（n=189）ADM>25mg/m²59%非首次化疗MTX>250mg/m²昂丹司琼32mgivd1（n=185）CBP***

**帕洛诺司琼0.25mgVS昂丹司琼P=0.0003*

帕洛诺司琼0.75mgVS昂丹司琼

P<0.05治疗组N延迟期CRP值CR相对提高第2-5天帕洛诺司琼

18974%<0.00135%昂丹司琼

18555%帕洛诺司琼治疗中度恶心呕吐Study1_帕洛诺司琼VS24帕洛诺司琼治疗中重恶心呕吐北美和欧洲673例III期临床

DEX：地塞米松20mgd1日本1114例III期临床DEX：地塞米松16mgd1,8mgd2,3iv（DDP）或4mgPOd2,3(AC/EC)急性期(D1)

65%:63%:56%

P>0.05延迟期(D2-5)

42%:41%:29%

P<0.05急性期(D1)

75%:73%

P>0.05延迟期(D2-5)

57%:45%

P<0.001帕洛诺司琼0.75mgivd1格拉司琼40μg/kgivd1Study3:帕洛诺司琼0.25mgd1+DEXVS昂丹司琼+DEXStudy4:帕洛诺司琼0.75mgd1+DEXVS格拉司琼+DEX45%27%帕洛诺司琼治疗中重恶心呕吐北美和欧洲673例III期临床

25治疗恶心呕吐的体会止吐药物联合作用：前期：第1或2代5-HT3受体拮抗剂+地塞米松后期：第2代5-HT3受体拮抗剂+灭吐灵+地塞米松口服（Granisetron及Tropisetron）和静脉联合使用注意药物使用细节：副作用处理抑酸药的使用急性呕吐和迟发性呕吐分别对待注重首次治疗的影响严重的呕吐：多种方法合用（2代+灭吐灵+非那根+地塞米松）、（丙泊酚±咪达唑仑）等治疗恶心呕吐的体会止吐药物联合作用：26骨髓抑制骨髓抑制27血液成分的半衰期：RBC（weeks）、PLT（days）、WBC（hours）慢、少快、多分级：CTC-AE3.0版12345血红蛋白–100g/L<100–80g/L<80–65g/L<65g/L死亡白细胞–3.0x109/L<3.0–2.0x109/L<2.0–1.0x109/L<1.0x109/L死亡中性粒细胞–1.5x109/L<1.5–1.0x109/L<1.0–0.5x109/L<0.5x109/L死亡血小板–75.0x109/L<75.0–50.0x109/L<50.0–25.0x109/L<25.0x109/L死亡血液成分的半衰期：12345血红蛋白–100g/L<128骨髓抑制近期反应：CTX中期反应：VCR、NVB、VP16、CBP延期反应：MMC、TMA、CPT-11轻度毒性：5-Fu、MTX、PTX中度毒性：DDP、CTX、IFO、PEM重度毒性：CBP、DTX、VP16、ADM、EPI、NVB、CPT-11、TOP骨髓抑制近期反应：CTX29ECOG1594血液学毒性ArmA顺铂/泰素%ArmB顺铂/健择%ArmC顺铂/泰索帝%ArmD卡铂/泰素%NGr3/4白细胞减少Gr3/4血小板减少Gr3/4贫血29018/573/212/128023/3919/29*28/1*28920/492/114/228421/438/29/1*p<0.05.ArmAECOG1594血液学毒性ArmAArmBArmC30No.TrialsNo.Pts.Gr4AGCGr4PltGr3Neuro泰素+卡铂5110315%0%15%双氟胞苷+顺铂6114425%18%11%多西他赛+顺铂384335%0%6%诺维本+顺铂5121530%0%9%晚期或转移性NSCLC一线治疗

重要协作组研究集合分析：不良反应No.TrialsNo.Pts.Gr4Gr4Gr331结果－安全性%Placebo+Cis-GemBev7.5+Cis-GemBev15+Cis-Gem任何Gr3–5不良事件757681严重不良事件353544不良事件导致的死亡445中性粒细胞减少324036血小板减少232723贫血141010虚弱365呕吐479高血压269鼻衄<123ASCO2007–ManegoldCetal.,Abstract#LBA7514NSCLC:First-linetreatmentBev+Cis+Gem治疗化疗初治进展/复发NSCLC结果－安全性%Placebo+Cis-GemBev732晚期非小细胞肺癌在吉西他滨加卡铂诱导化疗后即刻与延迟给予多西他赛比较的III期研究

即刻对比延迟泰素帝:毒性¾级毒性即刻泰素帝延迟泰素帝血小板减少1.40中性粒细胞减少26.128.6发热性中性粒细胞减少2.81.1贫血0.70疲乏9.23.3腹泻

0.74.4Fidias等.ASCO2007.LBA7516.晚期非小细胞肺癌在吉西他滨加卡铂诱导化疗后即刻与延迟给予多西33晚NSCLC2-线

PemetrexedvsDTX毒性晚NSCLC2-线

PemetrexedvsDTX毒性34骨髓抑制的处理正确的使用化疗药：剂量、时间剂量的调整：各种方案不同 Ⅰ~Ⅱ度骨髓抑制一般不调整 Ⅲ度75%、Ⅳ度50%骨髓抑制后治疗预防性治疗（一般不首次使用，当前次化疗后出现Ⅲ~Ⅳ抑制后可考虑预防性使用）骨髓抑制的处理正确的使用化疗药：剂量、时间35骨髓抑制的处理原则少量多次成分输血小剂量肾上腺皮质激素雄性激素补肾补气养血中药：阿胶、党参、黄芪等升血药物：升白安、利血生、复方皂矾丸G-CSF的应用IL-11及TPO的应用骨髓抑制的处理原则少量多次成分输血36G-CSF的应用原理促进造血干细胞向中性粒细胞分化增殖成熟动员中性粒细胞从边缘池进入外周循环使成熟的中性粒细胞延长寿命，并增强其抗感染作用G-CSF的应用原理促进造血干细胞向中性粒细胞分化增殖成熟37G-CSF的应用体会皮下注射：较低剂量时维持有效血药浓度避免在化疗前或与放化疗同时应用：提高WBC及PLT对化疗药的敏感性，抑制更明显，出现明显的PLT下降高剂量优于低剂量，早用优于晚用既往化疗后出现骨髓抑制或粒缺性发热时，可考虑预防性应用G-CSF，化疗结束后24~72小时使用G-CSF与抗生素合用时增效一般而言用至WBC＞10×109/L注意G-CSF对白血病细胞及肿瘤细胞潜在的增殖作用1.5~2.0×109/L 75~100ug，qd；1.0~1.5×109/L 100~200ug，qd；＜1.0×109/L 300ug，qd使用后出现骨骼肌肉酸痛时可合用消炎痛栓G-CSF的应用体会皮下注射：较低剂量时维持有效血药浓度38粒细胞减少性感染WBC＜1.0×109/L，N＜0.5×109/L时感染发生率急剧上升多为革兰氏阴性菌当化疗合并粘膜屏障损伤时易出现感染部位：呼吸道、消化道、鼻腔、口腔粘膜、肛门、体内插管抗生素及G-CSF联合应用长时间应用抗生素时注意霉菌感染体内插管要注意革兰氏阳性球菌感染粒细胞减少性感染WBC＜1.0×109/L，N＜0.5×1039血小板减少药物：GEM、CBP、MMC、双环铂、奈达铂等血小板输注：≥50×109/L，20~50×109/L伴出血倾向时，＜25×109/L（日本标准）抗血小板抗体：HLV匹配、去白细胞、放射性照射IL-11及TPO的应用：起效慢，有延续作用，一般在＜50×109/L时应用，若≥50~75×109/L时停用注意IL-11及TPO引起的高血压及血栓性疾病血小板减少药物：GEM、CBP、MMC、双环铂、奈达铂等40心脏毒性药物：蒽环类、CTX、IFO、BLM、TXT、5-FU、Herceptin心脏毒性表现：S-T段下移、QRS波下降，LVEF下降、各种心律失常、心肌病、心包炎等监测心电图及心脏超声：LVEF≤50%或较基线时≤15%时停药心脏毒性药物：蒽环类、CTX、IFO、BLM、TXT、5-F41心脏毒性药物使用剂量ADM： 400mg/m2 3.5% 550mg/m2 11% 700mg/m2 15%ADM累积剂量：450~550mg/m2ADM与CTX、BLM、VCR合用及纵隔放疗时，累积剂量300~450mg/m2EPI累积剂量：900mg/m2心脏毒性药物使用剂量ADM： 400mg/m2 3.5%42心脏毒性药物的防治EPI代替ADM，脂质体，严格控制累积剂量心肌保护药物：氨磷汀抗氧化剂：WitC、WitE、谷胱甘肽、ATP、辅酶Q10、K-Mg离子等心肌营养：磷酸肌酸钠等心脏毒性药物的防治EPI代替ADM，脂质体，严格控制累积剂量43HERA试验:心脏不良事件

Trastuzumab

Observation

n=1678 n=1708Variables No.(%)

No.(%)Cardiacdeath 0(0.00)

1(0.06)SevereCHF

10(0.60) 0(0.00)SymptomaticCHF

36(2.15) 2(0.12)ConfirmedsignificantLVEFdrops

51(3.04) 9(0.53)Anytypeofcardiacendpoint

61(3.64) 10(0.59)AtleastoneLVEFdrop

118(7.03) 35(2.05)HERA试验:心脏不良事件 44HERA试验:心脏不良事件恢复

Mediantimeto

Rangetimeto

No.(%)recoverydays

recoverydaysSevereCHF†(n=10)

Recoverytoasymptomatic

8(80) RecoveryofLVEF55

6(60)

124

36–409SymptomaticCHF†(n=36)RecoveryofLVEF

55%

24(67)

151

26–831ConfirmedsignificantLVEF

drops

(n=51)RecoveryofLVEF55%

35(69) 191

13–831

Anytypeofcardiac

endpoint(n=61)RecoveryofLVEF55%

41(67)

189

13–831HERA试验:心脏不良事件恢复 45肝脏毒性损伤机制： 肝细胞直接损伤坏死（大多数化疗药） 肝纤维化（MTX） 肝静脉闭塞（5-Fu、大剂量化疗、移植）临床表现： 乏力恶心厌食 血清酶学的改变 B超或CT：肝颗粒增粗、脂肪变、肝硬化 严重者：肝大、腹痛、肝硬化、腹水、肝性脑病等肝脏毒性损伤机制：46肝脏毒性与其他原因引起的肝损伤相区别 肿瘤直接的影响（肝转移、门脉癌栓） 既往肝病（肝炎、肝硬化） 全身状况（营养不良、恶病质、贫血、发热、感染等）抗肿瘤药物的调整（一般认为）≤2倍正常值：正常使用 ≥5倍正常值：停用 之间：减量使用肝脏毒性与其他原因引起的肝损伤相区别47肝脏毒性保肝药物的使用 传统药物：WitC、肝泰乐 还原型谷胱甘肽（古拉定） 异甘草酸镁（天晴甘美） 复方甘草酸苷 多烯磷脂酰胆碱 复合辅酶 糖皮质激素等等肝脏毒性保肝药物的使用48肾脏毒性损伤机制： 直接损伤肾小球及肾小管细胞 肿瘤溶解综合征 尿酸性肾病综合征临床表现： 乏力恶心厌食、少尿无尿、血尿蛋白尿 尿素氮肌酐异常 高血钾、高尿酸、高磷酸、低钙血症 B超或CT：肾积水、尿路闭塞 严重者：肾病综合征、尿毒症肾脏毒性损伤机制：49肾脏毒性引起肾毒性的药物： DDP、MMC、CTX、IFO、MTX、VCR等对策：当DDP≥60mg/Day时 水化≥2500~3000ml/Day 利尿：应用HD-DDP前后6小时 —尿量150~200ml/h 以后2~3天—尿量100ml/h 细胞保护剂：氨磷汀、硫代硫酸钠等 糖皮质激素 IFO、CTX—美司钠肾脏毒性引起肾毒性的药物：50神经毒性引起神经毒性的药物： MTX：鞘内注射—脑脊髓膜炎、脊髓病 5-Fu：小脑损伤 VCR：末梢N损伤，VLB、VDS、NVB DDP：听力障碍、腱反射低下 OXA：外周感觉减退或异常 PTX：175mg/m2开始出现、250mg/m270% DTX：累积剂量≥400mg/m2，严重神经毒性神经毒性引起神经毒性的药物：51神经毒性对策： 促进排泄：水化、利尿 注意用药剂量，严格控制累积剂量 注意用药方法和细节 药物保护：B族Wit、还原性谷胱甘肽 氨磷汀 钙-镁离子神经毒性对策：52粘膜炎抗代谢类药物：MTX、5-Fu多见给药后2~10天出现化疗药直接损伤、WBC↓感染引起WHO分级Ⅰ红斑；Ⅱ孤立溃疡； Ⅲ融合溃疡；Ⅳ出血性溃疡粘膜炎抗代谢类药物：MTX、5-Fu多见53粘膜炎防治减少至粘膜的化疗药量：冷却↓50%；别嘌醇漱口↓2/3调整上皮细胞的增殖：G-CSF、WinE重组人表皮生长因子（金因肽）减轻症状：冷却、利多卡因/地卡因止痛呋喃西林液漱口抗感染粘膜炎防治减少至粘膜的化疗药量：54其他毒性肺毒性：CTX、IFO、BLM、CPT11、Irresa内分泌毒性：激素水平下降生殖毒性：过敏反应：紫杉类、靶向药物皮肤毒性、脱发：乏力、食欲下降、便秘、静脉炎、感染……其他毒性肺毒性：CTX、IFO、BLM、CPT11、Irre55医学课件肿瘤内科治疗的副反应及处理56培美曲塞的副作用Ⅰ、Ⅱ期，剂量为500和600mg/m2，880例患者不补充叶酸和维生素B12出现Ⅲ~Ⅳ度中性粒细胞减少：40~50％Ⅲ~Ⅳ度血小板下降：15％CTCⅢ度皮疹：5％（地塞米松能改善或预防）胃肠道毒性（腹泻或粘膜炎）：＜10%当合并血液学毒性时增加死亡短暂的Ⅲ~Ⅳ度转氨酶升高培美曲塞的副作用Ⅰ、Ⅱ期，剂量为500和600mg/57补充叶酸及维生素B12的由来归功于基础研究及统计学家基线检查时胱硫醚或高半胱氨酸浓度高中性粒下降更严重叶酸和维生素B12可降低胱硫醚或高半胱氨酸的浓度试用叶酸和维生素B12可减少血液学毒性试用叶酸和维生素B12并不降低疗效补充叶酸及维生素B12的由来归功于基础研究及统计学家58补充叶酸及维生素B12的作用 未接受补充 接受补充 P值 (394例) (196例)4度血液学和¾度非血液学毒性 33% 12% <0.00014度中性粒细胞减少 28% 9% <0.00014度血小板减少 6% 1% 0.001 3/4度粘膜炎 5% 0.5% 0.002 3/4度腹泻 5% 4% NS 3/4度感染 3% 1% NS 4度中性粒减少+¾度粘膜炎 3% 0% 0.002 4度中性粒减少+¾度腹泻 3% 1% NS 4度中性粒减少+¾度感染 1% 1% NS

补充叶酸及维生素B12的作用 未接受补充 接受补充 59补充叶酸及维生素B12的方法维生素B12和叶酸的补充是必须的在首剂培美曲塞给药前的7天内必须接受至少5次日剂量的叶酸，而且需持续口服到培美曲塞最后给药时间后的21天最常用的口服叶酸剂量为400ug，多维元素片1片在首剂培美曲塞给药前一周必须肌肉注射维生素B12一次，之后每3个周期肌肉注射一次(一个周期为21天)之后的维生素B12注射可在培美曲塞给药的同一天进行维生素B12的剂量为1000ug根据间皮瘤的Ⅲ期临床试验，维生素的补充不影响疗效国中人的叶酸补充更为重要叶酸比维生素B12更为重要

补充叶酸及维生素B12的方法维生素B12和叶酸的补充是必须的60药代Pem/DDP药代无相互影响叶酸和维生素B12对Pem药代无影响半衰期3.5小时，24内70~90%以原形从尿排出多周期使用不影响药代多周期使用对中性粒无累积毒性中性粒下降至最低点时间8~9.6天，4.2~7.5天恢复剂量限制性毒性是骨髓抑制药代Pem/DDP药代无相互影响61过量使用过量使用经验较少过量的不良反应：血液学毒性、粘膜炎、腹泻、皮疹（与补充叶酸和维生素B12不足相似？）过量使用后，或出现严重不良反应时，使用甲酰四氢叶酸解救，用法：首剂100mg/m2，以后50mg/m2，静滴，每6小时1次，连续8天过量使用过量使用经验较少62ThanksForAttentionThanksForAttention63肿瘤内科治疗的

副反应及处理肿瘤内科治疗的

副反应及处理64肿瘤内科治疗考虑的问题诊断、分期、状况治疗方案副反应的处理疗效评价伴随症状的处理肿瘤内科治疗考虑的问题诊断、分期、状况65EASY肿瘤内科治疗副反应的处理EASY肿瘤内科治疗副反应的处理66分类化疗的不良反应放疗的不良反应靶向治疗的不良反应免疫治疗的不良反应分类化疗的不良反应67不良反应的分类恶心呕吐骨髓抑制肝功能损伤肾功能损伤心脏毒性神经毒性粘膜炎过敏脱发膀胱炎肺功能损伤性功能损伤继发性肿瘤不良反应的分类68恶心呕吐恶心呕吐69医学课件肿瘤内科治疗的副反应及处理70预期性呕吐Anticipatory急性呕吐Acute

迟发性呕吐

Delayed化疗24hours突发性呕吐难治性呕吐具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续3天CINV类型Chemotherapy-InducedNauseaandVomiting(CINV):化疗导致的恶心呕吐预期性呕吐急性呕吐71恶心呕吐的分级：CTC-AE3.0版不良事件12345恶心食欲丧失，饮食习惯没有改变口腔摄入量减少，没有明显的体重下降、脱水或营养不良；需要静脉输液<24小时口腔摄入的卡路里或液体不足；需要静脉输液、管饲饮食或TPN≥24小时危及生命的后果死亡呕吐24小时内发作1次24小时内发作2~5次；需要静脉输液<24小时24小时内发作≥6次；需要静脉输液或TPN≥24小时危及生命的后果死亡恶心呕吐的分级：CTC-AE3.0版不良事件1234572可能导致恶心呕吐的化疗药物HIGH(高度致吐风险)>90%MODERATE(中度致吐风险)30-90%AC方案(蒽环类+环磷酰胺)顺铂≥50mg/m2环磷酰胺>1500mg/m2卡莫司汀>250mg/m2六甲蜜胺氮烯咪胺氮芥丙卡巴肼(口服)链脲霉素顺铂<50mg/m2卡铂奥沙利铂>75mg/m2伊立替康长春瑞滨(口服)阿霉素表阿霉素环磷酰胺≤1500mg/m2环磷酰胺(口服)异环磷酰胺白消安>4mg/d阿糖胞苷>1g/m2阿扎胞苷白介素-2>12-15万U/m2三氧化二砷苯达莫司汀柔红霉素洛莫司汀卡莫司汀≤250mg/m2Vp-16(口服)伊达比星伊马替尼(口服)放线菌素D美法仑>50mg/m2甲氨蝶呤250-1000mg/m2替莫唑胺(口服)氨磷汀>300mg/m2可能导致恶心呕吐的化疗药物HIGHMODERATE73可能导致恶心呕吐的化疗药物LOW(轻度致吐风险)10-30%MINIMAL(轻微致吐风险)<10%紫杉醇多西他赛(iv&口服)吉西他滨卡培他滨培美曲塞CPT-11VP-165-Fu阿糖胞苷(低剂量)100-200mg/m2甲氨蝶呤50-250mg/m2丝裂霉素氨磷汀≤300mg/m2多柔比星脂质体贝沙罗汀米托蒽醌尼罗替尼紫杉醇-白蛋白纳米粒VorinostatIxabepilone西妥昔单抗曲妥珠单抗利妥昔单抗吉妥珠单抗阿仑珠单抗贝伐单抗吉非替尼索拉非尼舒尼替尼拉帕替尼达沙替尼厄洛替尼长春碱长春新碱长春瑞滨美法仑(口服低剂量)甲氨蝶呤≤50mg/m2羟基脲(口服)博来霉素α-干扰素奈拉滨氟达拉滨克拉屈滨地西他滨来那度胺喷司他丁PanitumumabTemsirolimus沙立度胺硫鸟嘌呤(口服)戊柔比星白消安苯丁酸氮芥(口服)地尼白介素2右丙亚胺门冬酰胺酶硼替佐米可能导致恶心呕吐的化疗药物LOWMINIMAL紫杉醇西妥74恶心呕吐的相关因素药物的种类及剂量用药的途径： 全身＞局部 动脉用药＞静脉用药＞肌注＞腹腔 ＞胸腔＞膀胱＞外用 全身静脉用药＞局部动脉再次＞初次，无饮酒史＞有饮酒史年轻＞年老，女＞男联合应用＞单独使用焦虑/忧郁者多见恶心呕吐的相关因素药物的种类及剂量75恶心呕吐的治疗机制及特点（1）多巴胺受体D2阻断剂：灭吐灵

阻断多巴胺D2受体，弱5-HT3受体拮抗剂，促进胃蠕动1~3mg/Kg静脉注射，提前0.5~1小时使用副反应30%：镇静7.6%、腹泻6.8%、头痛5.8%、锥体外系症状5.9%锥体外系反应(ExtrapyramidalReactions)表现为舌头在口内摆动牙磨动、颌紧锁、坐立不安、肢体不自主摆动(静坐不能)、控制眼球活动肌肉痉挛(眼球转动性危像)、颈部肌肉痉挛(斜颈、颈扭伤)、肌张力障碍(运动严重紊乱)与苯海拉明及地塞米松合用，增效，减轻锥体外系症状主要对迟发性呕吐有效恶心呕吐的治疗机制及特点（1）多巴胺受体D2阻断剂：灭吐灵76恶心呕吐的治疗机制及特点（2）皮质类固醇激素：地塞米松、甲基强的松龙抗吐机制不明，可能是稳定CTZ膜受体地米5~20mg，甲强20~80mg，提前半小时使用不单独作用，与其他止吐药合用，明显提高疗效短时间应用毒性较低，不影响抗肿瘤作用恶心呕吐的治疗机制及特点（2）皮质类固醇激素：地塞米松、甲基77恶心呕吐的治疗机制及特点（3）抗组胺受体H1类药物非那根＞苯海拉明＞扑尔敏主要作用：镇静、对抗锥体外系症状恶心呕吐的治疗机制及特点（3）抗组胺受体H1类药物78恶心呕吐的治疗机制及特点（4）5-羟色胺3受体拮抗剂，高效低毒提前作用与激素合用明显提高疗效对急性呕吐及迟发性呕吐均有效注意副反应的处理：便秘

便秘的处理：提前预防使用，多吃香蕉、黄瓜等水果 可用药物及方法：新清宁、麻仁润肠丸、果导片、乳果糖口服液、福松粉、番泻叶、复方芦荟胶囊、香油等 两天：开塞露 三天：硫酸镁：甘油：盐水=1：2：3灌肠恶心呕吐的治疗机制及特点（4）5-羟色胺3受体拮抗剂，高效低795-HT3受体拮抗剂上市历史

分代英文名通用中文名（商品名）研发与上市公司首次上市时间上市国家国内上市时间第一代短效5-HT3受体拮抗剂Ondansetron昂丹司琼(枢复宁)葛兰素史克1991英美1995Granisetron格拉司琼(凯特瑞)罗氏1994美国1996Tropisetron托烷司琼(呕必停)诺华1992瑞士1997Azasetron阿扎司琼(苏罗同)日本吉富制药1995日本1998Ramosetron雷莫司琼(奈西雅)日本山之内1996日本2003Dolasetron多拉司琼法国sanofi-aventis公司1997澳大利亚、美国无第二代长效5-HT3受体拮抗剂Palonosetron帕洛诺司琼瑞士HelsinnHealthcare2003美国2008目前FDA批准上市的产品有4个：昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼、帕洛诺司琼5-HT3受体拮抗剂上市历史分代英文名通用中文名研发与上市80第一代5-HT3受体拮抗剂的特点与5-HT3受体的亲和力相似,半衰期均<9小时肝肾功能异常不必调整剂量个体差异大,建议用最小有效剂量对急性恶心/呕吐疗效确切,完全控制率(CR):高剂量顺铂:48%-73%中致吐性抗癌药物:60%-85%对迟发性呕吐控制不佳:CR率:28%对预期性恶心/呕吐控制不佳常见的副作用:

头晕/头痛,腹部不适,便秘,嗜睡,腹泻,偶有转氨酶升高第一代5-HT3受体拮抗剂的特点与5-HT3受体的亲和力相似81Ondansetron第一个作用于5-HT3受体的高选择性拮抗剂对含DDP或不含DDP化疗的止吐作用优于大剂量胃复安(74%：54%)对放疗引起的呕吐有高效作用(100%)耐受性好，不引起锥体外系反应不良反应：头痛(6%)、便秘(2%)Ondansetron第一个作用于5-HT3受体的高选择性拮82Ondansetron疗效急性呕吐有效率(CR+Major)Ondan(%)胃复安(%)P值DDP7341<0.001非DDP7454<0.001放疗10070<0.001迟发性呕吐的有效率(CR+Major)Ondan(%)胃复安(%)P值DDP5359<0.485非DDP8366<0.001放疗9279<0.081Ondansetron疗效急性呕吐有效率(CR+Major)83Granisetron与5-HT3受体亲和性特别高起效快，可在呕吐期间使用对强致吐性药物有很好的抗吐作用可连续使用多周期，耐受性高剂量单一，不需调整，使用方便病人愿意选择无锥体外系反应不良反应：头痛、便秘、皮疹、肝酶Granisetron与5-HT3受体亲和性特别高84第二代5-HT3受体拮抗剂的特点与5-HT3受体的亲和力较已有的其它5-HT3拮抗剂强30-100倍药物血浆半衰期长达40小时临床疗效:

对急性恶心/呕吐的控制率并不优于第一代拮抗剂,对中度和重度致吐性化疗药物所致迟发性呕吐的控制率明显好于第一代拮抗剂副作用与第一代5-HT3受体拮抗剂相似FDA批准的适应症2003.7.25中高致吐性化疗药物引起的急性呕吐

中重度致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐

2008.2.9术后恶心呕吐

第二代5-HT3受体拮抗剂的特点与5-HT3受体的亲和力较已85药理药代小结帕洛诺司琼独有的三环骨架和刚性立体结构纯手性药物变构性拮抗剂与5-HT3受体的高亲和力与5-HT3受体的高选择性优越的药代动力学超长的半衰期(40h)药物代谢稳定性高药物相互作用小强效长效高安全性低剂量老年儿童心血管疾病患者药理药代小结帕洛诺司琼独有的三环骨架和刚性立体结构与5-HT86帕洛诺司琼治疗中度恶心呕吐Study1_帕洛诺司琼VS昂丹司琼(N=570)患者一般情况(两组分配平衡)MEC止吐药(化疗前30minIV)联合用药72%女性DDP≤50mg/m²帕洛诺司琼0.25mgivd1（n=189）无地塞米松57%乳腺癌CTX<1.5g/m²帕洛诺司琼0.75mgivd1（n=189）ADM>25mg/m²59%非首次化疗MTX>250mg/m²昂丹司琼32mgivd1（n=185）CBP***

**帕洛诺司琼0.25mgVS昂丹司琼P=0.0003*

帕洛诺司琼0.75mgVS昂丹司琼

P<0.05治疗组N延迟期CRP值CR相对提高第2-5天帕洛诺司琼

18974%<0.00135%昂丹司琼

18555%帕洛诺司琼治疗中度恶心呕吐Study1_帕洛诺司琼VS87帕洛诺司琼治疗中重恶心呕吐北美和欧洲673例III期临床

DEX：地塞米松20mgd1日本1114例III期临床DEX：地塞米松16mgd1,8mgd2,3iv（DDP）或4mgPOd2,3(AC/EC)急性期(D1)

65%:63%:56%

P>0.05延迟期(D2-5)

42%:41%:29%

P<0.05急性期(D1)

75%:73%

P>0.05延迟期(D2-5)

57%:45%

P<0.001帕洛诺司琼0.75mgivd1格拉司琼40μg/kgivd1Study3:帕洛诺司琼0.25mgd1+DEXVS昂丹司琼+DEXStudy4:帕洛诺司琼0.75mgd1+DEXVS格拉司琼+DEX45%27%帕洛诺司琼治疗中重恶心呕吐北美和欧洲673例III期临床

88治疗恶心呕吐的体会止吐药物联合作用：前期：第1或2代5-HT3受体拮抗剂+地塞米松后期：第2代5-HT3受体拮抗剂+灭吐灵+地塞米松口服（Granisetron及Tropisetron）和静脉联合使用注意药物使用细节：副作用处理抑酸药的使用急性呕吐和迟发性呕吐分别对待注重首次治疗的影响严重的呕吐：多种方法合用（2代+灭吐灵+非那根+地塞米松）、（丙泊酚±咪达唑仑）等治疗恶心呕吐的体会止吐药物联合作用：89骨髓抑制骨髓抑制90血液成分的半衰期：RBC（weeks）、PLT（days）、WBC（hours）慢、少快、多分级：CTC-AE3.0版12345血红蛋白–100g/L<100–80g/L<80–65g/L<65g/L死亡白细胞–3.0x109/L<3.0–2.0x109/L<2.0–1.0x109/L<1.0x109/L死亡中性粒细胞–1.5x109/L<1.5–1.0x109/L<1.0–0.5x109/L<0.5x109/L死亡血小板–75.0x109/L<75.0–50.0x109/L<50.0–25.0x109/L<25.0x109/L死亡血液成分的半衰期：12345血红蛋白–100g/L<191骨髓抑制近期反应：CTX中期反应：VCR、NVB、VP16、CBP延期反应：MMC、TMA、CPT-11轻度毒性：5-Fu、MTX、PTX中度毒性：DDP、CTX、IFO、PEM重度毒性：CBP、DTX、VP16、ADM、EPI、NVB、CPT-11、TOP骨髓抑制近期反应：CTX92ECOG1594血液学毒性ArmA顺铂/泰素%ArmB顺铂/健择%ArmC顺铂/泰索帝%ArmD卡铂/泰素%NGr3/4白细胞减少Gr3/4血小板减少Gr3/4贫血29018/573/212/128023/3919/29*28/1*28920/492/114/228421/438/29/1*p<0.05.ArmAECOG1594血液学毒性ArmAArmBArmC93No.TrialsNo.Pts.Gr4AGCGr4PltGr3Neuro泰素+卡铂5110315%0%15%双氟胞苷+顺铂6114425%18%11%多西他赛+顺铂384335%0%6%诺维本+顺铂5121530%0%9%晚期或转移性NSCLC一线治疗

重要协作组研究集合分析：不良反应No.TrialsNo.Pts.Gr4Gr4Gr394结果－安全性%Placebo+Cis-GemBev7.5+Cis-GemBev15+Cis-Gem任何Gr3–5不良事件757681严重不良事件353544不良事件导致的死亡445中性粒细胞减少324036血小板减少232723贫血141010虚弱365呕吐479高血压269鼻衄<123ASCO2007–ManegoldCetal.,Abstract#LBA7514NSCLC:First-linetreatmentBev+Cis+Gem治疗化疗初治进展/复发NSCLC结果－安全性%Placebo+Cis-GemBev795晚期非小细胞肺癌在吉西他滨加卡铂诱导化疗后即刻与延迟给予多西他赛比较的III期研究

即刻对比延迟泰素帝:毒性¾级毒性即刻泰素帝延迟泰素帝血小板减少1.40中性粒细胞减少26.128.6发热性中性粒细胞减少2.81.1贫血0.70疲乏9.23.3腹泻

0.74.4Fidias等.ASCO2007.LBA7516.晚期非小细胞肺癌在吉西他滨加卡铂诱导化疗后即刻与延迟给予多西96晚NSCLC2-线

PemetrexedvsDTX毒性晚NSCLC2-线

PemetrexedvsDTX毒性97骨髓抑制的处理正确的使用化疗药：剂量、时间剂量的调整：各种方案不同 Ⅰ~Ⅱ度骨髓抑制一般不调整 Ⅲ度75%、Ⅳ度50%骨髓抑制后治疗预防性治疗（一般不首次使用，当前次化疗后出现Ⅲ~Ⅳ抑制后可考虑预防性使用）骨髓抑制的处理正确的使用化疗药：剂量、时间98骨髓抑制的处理原则少量多次成分输血小剂量肾上腺皮质激素雄性激素补肾补气养血中药：阿胶、党参、黄芪等升血药物：升白安、利血生、复方皂矾丸G-CSF的应用IL-11及TPO的应用骨髓抑制的处理原则少量多次成分输血99G-CSF的应用原理促进造血干细胞向中性粒细胞分化增殖成熟动员中性粒细胞从边缘池进入外周循环使成熟的中性粒细胞延长寿命，并增强其抗感染作用G-CSF的应用原理促进造血干细胞向中性粒细胞分化增殖成熟100G-CSF的应用体会皮下注射：较低剂量时维持有效血药浓度避免在化疗前或与放化疗同时应用：提高WBC及PLT对化疗药的敏感性，抑制更明显，出现明显的PLT下降高剂量优于低剂量，早用优于晚用既往化疗后出现骨髓抑制或粒缺性发热时，可考虑预防性应用G-CSF，化疗结束后24~72小时使用G-CSF与抗生素合用时增效一般而言用至WBC＞10×109/L注意G-CSF对白血病细胞及肿瘤细胞潜在的增殖作用1.5~2.0×109/L 75~100ug，qd；1.0~1.5×109/L 100~200ug，qd；＜1.0×109/L 300ug，qd使用后出现骨骼肌肉酸痛时可合用消炎痛栓G-CSF的应用体会皮下注射：较低剂量时维持有效血药浓度101粒细胞减少性感染WBC＜1.0×109/L，N＜0.5×109/L时感染发生率急剧上升多为革兰氏阴性菌当化疗合并粘膜屏障损伤时易出现感染部位：呼吸道、消化道、鼻腔、口腔粘膜、肛门、体内插管抗生素及G-CSF联合应用长时间应用抗生素时注意霉菌感染体内插管要注意革兰氏阳性球菌感染粒细胞减少性感染WBC＜1.0×109/L，N＜0.5×10102血小板减少药物：GEM、CBP、MMC、双环铂、奈达铂等血小板输注：≥50×109/L，20~50×109/L伴出血倾向时，＜25×109/L（日本标准）抗血小板抗体：HLV匹配、去白细胞、放射性照射IL-11及TPO的应用：起效慢，有延续作用，一般在＜50×109/L时应用，若≥50~75×109/L时停用注意IL-11及TPO引起的高血压及血栓性疾病血小板减少药物：GEM、CBP、MMC、双环铂、奈达铂等103心脏毒性药物：蒽环类、CTX、IFO、BLM、TXT、5-FU、Herceptin心脏毒性表现：S-T段下移、QRS波下降，LVEF下降、各种心律失常、心肌病、心包炎等监测心电图及心脏超声：LVEF≤50%或较基线时≤15%时停药心脏毒性药物：蒽环类、CTX、IFO、BLM、TXT、5-F104心脏毒性药物使用剂量ADM： 400mg/m2 3.5% 550mg/m2 11% 700mg/m2 15%ADM累积剂量：450~550mg/m2ADM与CTX、BLM、VCR合用及纵隔放疗时，累积剂量300~450mg/m2EPI累积剂量：900mg/m2心脏毒性药物使用剂量ADM： 400mg/m2 3.5%105心脏毒性药物的防治EPI代替ADM，脂质体，严格控制累积剂量心肌保护药物：氨磷汀抗氧化剂：WitC、WitE、谷胱甘肽、ATP、辅酶Q10、K-Mg离子等心肌营养：磷酸肌酸钠等心脏毒性药物的防治EPI代替ADM，脂质体，严格控制累积剂量106HERA试验:心脏不良事件

Trastuzumab

Observation

n=1678 n=1708Variables No.(%)

No.(%)Cardiacdeath 0(0.00)

1(0.06)SevereCHF

10(0.60) 0(0.00)SymptomaticCHF

36(2.15) 2(0.12)ConfirmedsignificantLVEFdrops

51(3.04) 9(0.53)Anytypeofcardiacendpoint

61(3.64) 10(0.59)AtleastoneLVEFdrop

118(7.03) 35(2.05)HERA试验:心脏不良事件 107HERA试验:心脏不良事件恢复

Mediantimeto

Rangetimeto

No.(%)recoverydays

recoverydaysSevereCHF†(n=10)

Recoverytoasymptomatic

8(80) RecoveryofLVEF55

6(60)

124

36–409SymptomaticCHF†(n=36)RecoveryofLVEF

55%

24(67)

151

26–831ConfirmedsignificantLVEF

drops

(n=51)RecoveryofLVEF55%

35(69) 191

13–831

Anytypeofcardiac

endpoint(n=61)RecoveryofLVEF55%

41(67)

189

13–831HERA试验:心脏不良事件恢复 108肝脏毒性损伤机制： 肝细胞直接损伤坏死（大多数化疗药） 肝纤维化（MTX） 肝静脉闭塞（5-Fu、大剂量化疗、移植）临床表现： 乏力恶心厌食 血清酶学的改变 B超或CT：肝颗粒增粗、脂肪变、肝硬化 严重者：肝大、腹痛、肝硬化、腹水、肝性脑病等肝脏毒性损伤机制：109肝脏毒性与其他原因引起的肝损