线粒体遗传病课件

Chapter6

线粒体遗传病

Mitochondrialdisorders1Chapter6

线粒体遗传病Mitochondria复习相关知识线粒体2复习相关知识线粒体21894,foundinanimalcell.发现及命名31894,foundin发现及命名31897,Benda---mitochondrion41897,Benda---4两膜两空间外膜内膜基质腔膜间腔结构5两外膜基质腔结构5功能6功能6线粒体DNA

(mitochondriaDNA,mtDNA)Nass鸡卵母细胞剑桥序列7线粒体DNA

(mitochondriaDNA,mtD线粒体蛋白质两个来源线粒体合成：mtDNA转录13种mRNA，翻译成13种蛋白质，都是呼吸链或ATP酶复合物的亚单位。核-质系统合成：线粒体内1000多种蛋白质绝大多数是核基因编码，在细胞质中的游离核糖体合成，输入到线粒体内。怎么输入的呢？8线粒体蛋白质两个来源线粒体合成：mtDNA转录13种mRNA解折叠跨膜再折叠切导肽9解折叠跨膜再折叠切导肽9线粒体遗传病由于mtDNA

结构或功能异常所导致的疾病称为线粒体遗传病。线粒体病？线粒体的结构、功能发生变化导致的疾病。包括mtDNA、核DNA及线粒体本身的病变。10线粒体遗传病由于mtDNA结构或功能异常所导致的疾病称为线Outline

mtDNA的结构特点与遗传特征mtDNA突变与人类疾病11OutlinemtDNA的结构特点与遗传特征11第一节

mtDNA的结构特点与遗传特征mtDNA的结构特点mtDNA的遗传特征12第一节

mtDNA的结构特点与遗传特征mtDNA的结构特形态特点复制特点序列特点结构特点13形态特点复制特点序列特点结构13形态特点双链环状闭合裸露14形态特点双链环状闭合裸露14序列特点1656937紧密D环mtDNA唯一的非编码序列15序列特点1656937紧密D环mtDNA唯一的非编码序列15复制特点back自我复制不同步复制D环复制16复制特点back自我复制不同步复制D环复制16半自主性突变率高母系遗传阈值效应复制分离遗传密码不相同遗传特征17半自主性突变率高母系遗传阈值效应复制分离遗传密码不相同遗传特自主性不自主性mtDNA又称为第25号染色体，也称为M染色体，能自我复制、转录和翻译。需依赖于核DNA编码的蛋白质，如相关细胞器的结构蛋白，整个过程中所需要的酶等。半自主性18自主性不自主性mtDNA又称为第25号染色体，也称为M染色体密码子核DNA

mtDNA

UGA终止

色氨酸

AGA,AGG

精氨酸

终止

AUA

异亮氨酸

甲硫氨酸

AAA

赖氨酸

天冬酰胺

CUU,CUC

亮氨酸

苏氨酸遗传密码不相同19密码子核DNAmaternalinheritance：受精时精子只提供核DNA，受精卵中的线粒体全部来自卵子，即个体mtDNA来自母系。线粒体病如何遗传？母系遗传20maternalinheritance：受精时精子只提供母系遗传21母系遗传21mtDNA自主复制，不依赖于核染色体而将复制后的DNA随机分配到子细胞中去。随机不均等分离有的细胞含野生型mtDNA的线粒体比例高，有的则含高比例突变型线粒体。复制分离22mtDNA自主复制，不依赖于核染色体而将复制后的DNA随机分线粒体随机不均等分离23线粒体随机不均等分离23遗传瓶颈geneticbottleneck：在细胞成熟过程中，线粒体数目锐减的现象。卵母细胞中约有10万个线粒体，成熟过程中，剩余10-100个。例如胚胎早期，线粒体再繁殖达到1万或更多。有何意义？24遗传瓶颈geneticbottleneck：在细胞成熟过程%界限？阈值？25%界限？阈值？25

纯质性细胞(homoplasmy)：细胞中所有线粒体带有相同的野生型或突变型mtDNA。杂质性细胞(heteroplasmy)：细胞内同时含有突变型和野生型mtDNA的线粒体。阈值效应26纯质性细胞杂质性细胞阈值效应26正常？发病27正常？发病27杂质性个体是否发生线粒体病细胞中突变型和野生型线粒体的比例。决定于能量阈值(threshold)：影响细胞对能量需求的最小的突变型线粒体的比例。28杂质性个体是否发生线粒体病细胞中突变型和野生型线粒体的比例。阈值效应thresholdeffects:突变型DNA达到一定数量(阈值)才引起细胞的功能障碍。在某些线粒体遗传病的家系中，有些个体起初不发病，到一定年龄才出现临床症状。例如29阈值效应thresholdeffects:突变型DNA达到mtDNA不与组蛋白结合线粒体内缺乏DNA修复系统处于高自由基环境无内含子，直接攻击基因突变率约为核DNA的10倍以上。个体间mtDNA序列差异大，平均每1000bp

有4个不同。原因后果back突变率高30mtDNA不与组蛋白结合突变率约为核DNA的10倍以上。个体第二节

mtDNA突变与人类疾病线粒体基因突变类型线粒体遗传病LHONMERRFMELASKSS31第二节

mtDNA突变与人类疾病线粒体基因突变类型31

线粒体基因突变类型

碱基突变错义突变蛋白质合成基因突变AGU——丝氨酸；GGU——甘氨酸；均为tRNA突变；与线粒体肌病相关；32线粒体基因突变类型碱基突变错义突变蛋白缺失、插入突变缺失：多见，指mtDNA的部分丧失，常引起眼肌病。插入：指多余的mtDNA以数以千计的核苷酸插入基因。33缺失、插入突变缺失：多见，指mtDNA的部分丧失，常引起眼肌mtDNA拷贝数目突变该种突变不常见；mtDNA拷贝数目大大低于正常；见于一些致死性婴儿疾病中。back34mtDNA拷贝数目突变该种突变不常见；back34Leber遗传性视神经病(MIM535000)LeberHereditaryOpticNeuropathy,LHON:为一种罕见的眼部线粒体疾病，是被证实的第一种母系遗传疾病。

常见线粒体遗传病

35Leber遗传性视神经病(MIM535000)Leber发病年龄多在20-30岁。发病率男:女=5:1，原因不详。患者首先中央视力丧失，周围视力仍存在；随后发生两眼同时或相继出现无痛性失明。视乳头盘和全部血管膨胀、颜色苍白、视乳头水肿，中心暗点消失。临床症状36发病年龄多在20-30岁。发病率男:女=5:1，原因不详发病机理呼吸链酶复合物基因错义突变致呼吸链功能受阻。MTND4*LHON11778AMTND1*LHON3460AMTND6*LHON14484C37发病机理呼吸链酶复合物基因错义突变致呼吸链功能受阻。MTNDMT

ND4*LHON

11778A线粒体DNA突变NADH脱氢酶疾病名称简写11778位碱基发生G→A的点突变38MTND4*LHON11778A线粒体DNA突变NADH11778AMTND4*LHON11778A：占50-70%。编码NADH脱氢酶亚单位4(ND4)中第340位的精氨酸变为组氨酸，降低其关联底物的氧化作用效率，影响产能。3911778AMTND4*LHON11778A：占50-70突变多为同质性。杂质性家族中个体细胞中突变mtDNA超过70％时发病。遗传特性back40突变多为同质性。遗传特性back40MERRF综合征(MIM545000)肌阵挛癫痫和破碎红纤维病：一种线粒体脑肌病，具有多系统紊乱的症状。

MyoclonnusEpilepsyandRagged-RedFibers肌阵挛性癫痫的短暂发作，共济失调，感觉神经性听力丧失，耳聋，轻度痴呆，脊髓神经退化，肌细胞减少引起的扩张性心肌病，肾功能异常等。临床表现41MERRF综合征(MIM545000)肌阵挛癫痫和破碎红纤维典型为8344bp突变，即MTTK*MERRF8344G，导致tRNALys改变，减少了线粒体蛋白质的整体合成水平，使氧化磷酸化成分含量降低。发病机理42典型为8344bp突变，即MTTK*MERRF8344G，导MT

T

K*MERRF

8344

G线粒体突变赖氨酸疾病名称简写发生A→G的突变突变位点tRNA基因43MTTK*MERRF8344G线粒体突变赖氨酸疾病名RaggedRedFibers破碎的肌红纤维：大量的团块状异常线粒体聚集在肌细胞中，电子传导链中复合物Ⅱ的特异性染料能将其染成红色。细胞学表现44RaggedRedFibers破碎的肌红纤维：大量的团块是否出现症状与两个因素相关遗传特性mtDNA突变比率年龄45是否出现症状与两个因素相关遗传特性mtDNA突变比率年龄4年龄越大，线粒体功能越差，较低的突变型线粒体比率便达不到组织的需能阈值。back突变型线粒体＞95%时才出现全部症状，≤85%时仍表型正常。＜20岁突变型线粒体＞63%时就表现中度症状，在＞85%时表现严重症状。＞60岁46年龄越大，线粒体功能越差，较低的突变型线粒体比率便达不到组织MELAS综合征(MIM540000)MitochondrialEncephalamyopathywithLacticAcidosisandStroke-likeepisodes线粒体脑病肌病伴乳酸中毒及中风样发作综合征。47MELAS综合征(MIM540000)Mitochondri临床症状线粒体脑病肌病伴乳酸中毒及中风样发作综合征复发性休克，共济失调，痴呆；肌肉组织病变，肌阵挛，眼外肌无力或麻痹；乳酸中毒；中风；48临床症状线粒体脑病肌病伴乳酸中毒及中风样发作综合征复发性休克该突变使tRNAleu发生结构改变，降低了转录活性，并改变了线粒体rRNA和mRNA转录的比例。

发病机理MTTL1*MELAS3243G两个tRNAleu基因之一发生碱基突变49该突变使tRNAleu发生结构改变，降低了转录活性，并改变了大量形态异常的线粒体聚集：位于脑和肌肉的小动脉和毛细血管壁中。乳酸中毒：异常线粒体丙酮酸代谢障碍致乳酸生成并在血液和体液中累积，pH↓。大脑皮层和脊髓白质损伤：中风。细胞学表现back50大量形态异常的线粒体聚集：位于脑和肌肉的小动脉和毛细血管壁中KSS综合征临床表现进行性外部眼肌麻痹和视网膜色素变性。心肌电传导异常，共济失调，耳聋，痴呆和糖尿病。Kearns-SayreSyndrome慢性进行性外眼肌麻痹：＜20岁发病，几年内死亡。51KSS综合征临床表现进行性外部眼肌麻痹和视网膜色素变性最常见的是4977bp的缺失，缺失造成部分mtDNA包括tRNA基因的丧失，导致能量产生急剧下降。发病机理mtDNA大片段缺失和DNA复制临床症状与缺失片段大小有关吗？52最常见的是4977bp的缺失，缺失造成部分mtDNA包括tR♣KSS临床症状不取决于mtDNA缺失的大小和部位，而取决于组织类型和异质性程度。肌细胞：带有mtDNA缺失的线粒体＞85%时表现KSS所有临床特征，较少线粒体存在缺失时，主要表现为进行性眼外肌麻痹。举例说明造血干细胞：当大量线粒体存在缺失表现一种更为严重的疾病，即早发的致命性疾病—Pearson综合征(PS)。53♣KSS临床症状不取决于mtDNA缺失的大小和部位，而取第6章复习题1.纯质性、杂质性、阈值、遗传瓶颈(geneticbottleneck)与线粒体遗传病发生的关系。2.掌握mtDNA的结构特点和遗传特征。3.

Leber、MERRF、MELAS遗传命名的含义。Next54第6章复习题1.纯质性、杂质性、阈值、遗传瓶颈(gen《MendelianInheritanceinMan》

由VictorAMcKusick主编的一套有关人类基因的百科全书，于1966年出版，至2019年出版至第十二版。分为四类:Autosomal,X-linked,Y-linked及Mitochondrial，各类型再细分款目，每一款目都有唯一的MIM号码，并以MIM号码排列。55《MendelianInheritanceinMan》首号码MIM编号范围遗传方式1100000-201999染色体显性位点2200000-299999染色体隐性位点3300000-399999X连锁位点4400000-499999Y连锁位点5500000-599999线粒体位点6600000-染色体位点各种疾病的MIM编号back56首号码MIM编号范围遗传方式1100000-201999染色谢谢57谢谢57Chapter6

线粒体遗传病

Mitochondrialdisorders58Chapter6

线粒体遗传病Mitochondria复习相关知识线粒体59复习相关知识线粒体21894,foundinanimalcell.发现及命名601894,foundin发现及命名31897,Benda---mitochondrion611897,Benda---4两膜两空间外膜内膜基质腔膜间腔结构62两外膜基质腔结构5功能63功能6线粒体DNA

(mitochondriaDNA,mtDNA)Nass鸡卵母细胞剑桥序列64线粒体DNA

(mitochondriaDNA,mtD线粒体蛋白质两个来源线粒体合成：mtDNA转录13种mRNA，翻译成13种蛋白质，都是呼吸链或ATP酶复合物的亚单位。核-质系统合成：线粒体内1000多种蛋白质绝大多数是核基因编码，在细胞质中的游离核糖体合成，输入到线粒体内。怎么输入的呢？65线粒体蛋白质两个来源线粒体合成：mtDNA转录13种mRNA解折叠跨膜再折叠切导肽66解折叠跨膜再折叠切导肽9线粒体遗传病由于mtDNA

结构或功能异常所导致的疾病称为线粒体遗传病。线粒体病？线粒体的结构、功能发生变化导致的疾病。包括mtDNA、核DNA及线粒体本身的病变。67线粒体遗传病由于mtDNA结构或功能异常所导致的疾病称为线Outline

mtDNA的结构特点与遗传特征mtDNA突变与人类疾病68OutlinemtDNA的结构特点与遗传特征11第一节

mtDNA的结构特点与遗传特征mtDNA的结构特点mtDNA的遗传特征69第一节

mtDNA的结构特点与遗传特征mtDNA的结构特形态特点复制特点序列特点结构特点70形态特点复制特点序列特点结构13形态特点双链环状闭合裸露71形态特点双链环状闭合裸露14序列特点1656937紧密D环mtDNA唯一的非编码序列72序列特点1656937紧密D环mtDNA唯一的非编码序列15复制特点back自我复制不同步复制D环复制73复制特点back自我复制不同步复制D环复制16半自主性突变率高母系遗传阈值效应复制分离遗传密码不相同遗传特征74半自主性突变率高母系遗传阈值效应复制分离遗传密码不相同遗传特自主性不自主性mtDNA又称为第25号染色体，也称为M染色体，能自我复制、转录和翻译。需依赖于核DNA编码的蛋白质，如相关细胞器的结构蛋白，整个过程中所需要的酶等。半自主性75自主性不自主性mtDNA又称为第25号染色体，也称为M染色体密码子核DNA

mtDNA

UGA终止

色氨酸

AGA,AGG

精氨酸

终止

AUA

异亮氨酸

甲硫氨酸

AAA

赖氨酸

天冬酰胺

CUU,CUC

亮氨酸

苏氨酸遗传密码不相同76密码子核DNAmaternalinheritance：受精时精子只提供核DNA，受精卵中的线粒体全部来自卵子，即个体mtDNA来自母系。线粒体病如何遗传？母系遗传77maternalinheritance：受精时精子只提供母系遗传78母系遗传21mtDNA自主复制，不依赖于核染色体而将复制后的DNA随机分配到子细胞中去。随机不均等分离有的细胞含野生型mtDNA的线粒体比例高，有的则含高比例突变型线粒体。复制分离79mtDNA自主复制，不依赖于核染色体而将复制后的DNA随机分线粒体随机不均等分离80线粒体随机不均等分离23遗传瓶颈geneticbottleneck：在细胞成熟过程中，线粒体数目锐减的现象。卵母细胞中约有10万个线粒体，成熟过程中，剩余10-100个。例如胚胎早期，线粒体再繁殖达到1万或更多。有何意义？81遗传瓶颈geneticbottleneck：在细胞成熟过程%界限？阈值？82%界限？阈值？25

纯质性细胞(homoplasmy)：细胞中所有线粒体带有相同的野生型或突变型mtDNA。杂质性细胞(heteroplasmy)：细胞内同时含有突变型和野生型mtDNA的线粒体。阈值效应83纯质性细胞杂质性细胞阈值效应26正常？发病84正常？发病27杂质性个体是否发生线粒体病细胞中突变型和野生型线粒体的比例。决定于能量阈值(threshold)：影响细胞对能量需求的最小的突变型线粒体的比例。85杂质性个体是否发生线粒体病细胞中突变型和野生型线粒体的比例。阈值效应thresholdeffects:突变型DNA达到一定数量(阈值)才引起细胞的功能障碍。在某些线粒体遗传病的家系中，有些个体起初不发病，到一定年龄才出现临床症状。例如86阈值效应thresholdeffects:突变型DNA达到mtDNA不与组蛋白结合线粒体内缺乏DNA修复系统处于高自由基环境无内含子，直接攻击基因突变率约为核DNA的10倍以上。个体间mtDNA序列差异大，平均每1000bp

有4个不同。原因后果back突变率高87mtDNA不与组蛋白结合突变率约为核DNA的10倍以上。个体第二节

mtDNA突变与人类疾病线粒体基因突变类型线粒体遗传病LHONMERRFMELASKSS88第二节

mtDNA突变与人类疾病线粒体基因突变类型31

线粒体基因突变类型

碱基突变错义突变蛋白质合成基因突变AGU——丝氨酸；GGU——甘氨酸；均为tRNA突变；与线粒体肌病相关；89线粒体基因突变类型碱基突变错义突变蛋白缺失、插入突变缺失：多见，指mtDNA的部分丧失，常引起眼肌病。插入：指多余的mtDNA以数以千计的核苷酸插入基因。90缺失、插入突变缺失：多见，指mtDNA的部分丧失，常引起眼肌mtDNA拷贝数目突变该种突变不常见；mtDNA拷贝数目大大低于正常；见于一些致死性婴儿疾病中。back91mtDNA拷贝数目突变该种突变不常见；back34Leber遗传性视神经病(MIM535000)LeberHereditaryOpticNeuropathy,LHON:为一种罕见的眼部线粒体疾病，是被证实的第一种母系遗传疾病。

常见线粒体遗传病

92Leber遗传性视神经病(MIM535000)Leber发病年龄多在20-30岁。发病率男:女=5:1，原因不详。患者首先中央视力丧失，周围视力仍存在；随后发生两眼同时或相继出现无痛性失明。视乳头盘和全部血管膨胀、颜色苍白、视乳头水肿，中心暗点消失。临床症状93发病年龄多在20-30岁。发病率男:女=5:1，原因不详发病机理呼吸链酶复合物基因错义突变致呼吸链功能受阻。MTND4*LHON11778AMTND1*LHON3460AMTND6*LHON14484C94发病机理呼吸链酶复合物基因错义突变致呼吸链功能受阻。MTNDMT

ND4*LHON

11778A线粒体DNA突变NADH脱氢酶疾病名称简写11778位碱基发生G→A的点突变95MTND4*LHON11778A线粒体DNA突变NADH11778AMTND4*LHON11778A：占50-70%。编码NADH脱氢酶亚单位4(ND4)中第340位的精氨酸变为组氨酸，降低其关联底物的氧化作用效率，影响产能。9611778AMTND4*LHON11778A：占50-70突变多为同质性。杂质性家族中个体细胞中突变mtDNA超过70％时发病。遗传特性back97突变多为同质性。遗传特性back40MERRF综合征(MIM545000)肌阵挛癫痫和破碎红纤维病：一种线粒体脑肌病，具有多系统紊乱的症状。

MyoclonnusEpilepsyandRagged-RedFibers肌阵挛性癫痫的短暂发作，共济失调，感觉神经性听力丧失，耳聋，轻度痴呆，脊髓神经退化，肌细胞减少引起的扩张性心肌病，肾功能异常等。临床表现98MERRF综合征(MIM545000)肌阵挛癫痫和破碎红纤维典型为8344bp突变，即MTTK*MERRF8344G，导致tRNALys改变，减少了线粒体蛋白质的整体合成水平，使氧化磷酸化成分含量降低。发病机理99典型为8344bp突变，即MTTK*MERRF8344G，导MT

T

K*MERRF

8344

G线粒体突变赖氨酸疾病名称简写发生A→G的突变突变位点tRNA基因100MTTK*MERRF8344G线粒体突变赖氨酸疾病名RaggedRedFibers破碎的肌红纤维：大量的团块状异常线粒体聚集在肌细胞中，电子传导链中复合物Ⅱ的特异性染料能将其染成红色。细胞学表现101RaggedRedFibers破碎的肌红纤维：大量的团块是否出现症状与两个因素相关遗传特性mtDNA突变比率年龄102是否出现症状与两个因素相关遗传特性mtDNA突变比率年龄4年龄越大，线粒体功能越差，较低的突变型线粒体比率便达不到组织的需能阈值。back突变型线粒体＞95%时才出现全部症状，≤85%时仍表型正常。＜20岁突变型线粒体＞63%时就表现中度症状，在＞85%时表现严重症状。＞60岁103年龄越大，线粒体功能越差，较低的突变型线粒体比率便达不到组织MELAS综合征(MIM540000)MitochondrialEncephalamyopathywithLacticAcidosisandStroke-likeepisodes线粒体脑病肌病伴乳酸中毒及中风样发作综合征。104MELAS综合征(MIM540000)Mitochondri临床症状线粒体脑病肌病伴乳酸中毒及中风样发作综合征复发性休克，共济失调，痴呆；肌肉组织病变，肌阵挛，眼外肌无力或麻痹；乳酸中毒；中风；105临床症状线粒体脑病肌病伴乳酸中毒及中风样发作综合征复发性休克该突变使tRNAleu发生结构改变，降低了转录活性，并改变了线粒体rRNA和mRNA转录的比例。

发病机理MTTL1*MELAS3243G两个tRNAleu基因之一发生碱基突变106该突变使tRNAleu发生结构改