chapter12,15.时辰力学遗传药动学

时辰药物代谢动力学

chronopharmacokinetics

生物节律节律是生命的基本特征：生物活动存在内在的节奏性。生物节律：是生物在进化的漫长历程中，在体内形成的一种近似钟的机构，它能够随着时间的变化，调节本身生理活动，使其在一定的时期开始、进行和结束。

生物节律据分析，帮助生物体校正时间的因素可能很多，温度、光线、酶的化学活性、神经系统的调控、激素等都与之有关。人类的睡眠与觉醒是生物周期性的典型现象。人的正常体温、血压、心率及血浆中的激素水平在24h中在一定范围内呈有规则的节律性波动。根据生物用量一样，病人在不同的时间内服用，疗效就不相同。以前的观点：长期以来，药理学在研究和论述药物的治疗作用、不良反应以及药动学过程中，常假设给药时间对之并无影响。时间生物学观点：以上过程均存在时间节律性变化。近20年来，研究药物作用的时间属性以及药物对生物时间节律的影响的科学时辰药理学得到了迅速的发展。药物作用的时间节律性：

时间生物学（chronobiology）：从单细胞生物直到人类的生理功能活动、生长繁殖等的时间节律为生物周期，有昼夜节律，周节律，月节律，年节律等。药物作用也存在节律问题。时辰药理学（chronopharmaco1ogy）就是研究药物作用的时间节律问题的一门药理学分支。目前研究得最多的是昼夜节律。

时辰药动学时辰药理学重视研究药物的时敏性和时间药动学时敏性主要研究机体对药物的敏感性随时间而发生的变化。时间药动学主要研究药动学参数的昼夜或其他时间的节律变化。时辰药动学的含义、机制时辰药动学是研究药物在体内过程中的节律变化。根据目前有关时辰药动学的文献分析，许多药物的药动学都有明显的昼夜节律性。这种节律变化决定于机体功能的生物时间。由于药动学发生时间节律性变化，从而可以影响药物的药效和毒性。根据文献分析可知，在周期性变化中，同一剂量药物在周期的某一位相对机体产生有益作用，而在另一位相则无效或有害。应用这些原理于临床用药，制定最佳给药方案以及进行药动学研究是有重要意义的。时辰药动学的研究表明，机体在不同时辰处置药物的能力可有不同。例如，患者口服吲哚美辛，如在上午7时服药则血药浓度之峰值较高，约比一昼夜各时间点服药时浓度之峰平均值高20%，到达峰值也快；而如在下午19时服药，则峰浓度比24时平均值低约20%。二价铁制剂则正相反，19时服药时吸收率较上午7时服药之吸收率高约一倍。具有时辰药动学的药物氨基比林皮质激素氨苄西林环孢素丙戊酸布洛芬两性霉素地高辛锂盐阿司匹林红霉素去甲替林卡马西平乙醇对乙酰氨基酚顺铂硫酸亚铁氯氮卓肝素吲哚美辛苯妥英茶碱苯丙胺双嘧达莫水盐酸钠普萘洛尔喷他佐新

时辰药动学在临床药物治疗方面的意义：有助于调整给药时间，使之与疾病节律相适应。为临床合理用药和设计给药方案提出了新问题和新方法。为评价药物制剂的时间生物利用度提供了可能性。有助于阐明药物疗效和毒性反应的节律变化的可能机制。药物体内过程的时间节律与临床药物治疗时间药动学的研究与临床密切结合,对指导临床用药有重要价值。药物在体内的转运过程包括吸收、分布、代谢、排泄,已经发现许多药物的转运过程具有不同程度的节律性变化。吸收

吸收过程仅发生在血管外给药的情况下,主要有消化道给药和局部注射给药。例如：茶碱经早晚服药后测定血药浓度,结果早晨服药血药浓度显著高于晚间服药的血药浓度,因此晨间服药疗效增强而且维持时间也长。近年许多学者针对这一问题也提出了时间给药方案,由此推动了哮喘病的时间治疗法进展。在探讨变化的原因中，发现吸收过程具有昼夜节律变化的药物多半具有依赖某些因子的特征，主要因素如下：1.胃液的pH及胃液分泌量：pH在8点最高，22点最低；胃液分泌量在6点最低，22点最高；茶碱的血药浓度昼夜节律变化与此相关。当9点给药，胃内酸度低，茶碱解离少，吸收多，血药浓度高；反之，当21点给药，胃内酸度高，茶碱解离多，吸收少，血药浓度就低。2.胃排空和肠蠕动：16名男性志愿者分别在8点和20点接受同位素标记的食物，并测定胃排空的速率。发现晚间的排空速率较白天减少53.6%。小肠蠕动速率也是晚间＜白天。英国学者做了一个很有说服力的实验。8名健康志愿者分别在11点和23点口服200mg茶碱缓释剂，每12h一次。间隔24h后再分别于5点和17点口服同量药物。结果11点的Tmax为23点的3倍。5点和17点的Tmax分别为5.3±1.7h和6.4±3.4h，而Cmax和AUC无差异。分析原因主要是由于23时胃肠活动处于最低时期，胃液分泌量多，pH最低，茶碱在胃内解离多，胃排空速率正是最慢时期，进入小肠药量少，使吸收速率受到显著影响，需较长的时间使绝大部分药物吸收，Cmax和AUC无显著变化。3.药物的脂溶性和水溶性药物吸收速率的昼夜变化与之相关。脂溶性强的药物在大鼠身上是晚间吸收较早晨快，而水溶性强的药物无这种变化规律。4.吸收部位的血流量大鼠胃粘膜血流量在活动期较高，休息期较低。分布

药物被吸收进入血液后,在药物分布过程中,昼夜变化是非常明显的。例如：消炎痛口服后的血药浓度有昼夜变化,活动期血药浓度高,休息期血药浓度低。这种变化规律是由于表现分布容积的昼夜节律性变化所引起,表现分布容积减少其血药浓度高,表现分布容积增大则血药浓度低。相同规律的药物：保泰松、利多卡因、阿斯匹林。影响药物分布过过程昼夜变化的因素：血容量和组织器官血流量血流量的昼夜节律变化可影响到药物在组织中的分布。早期研究已经证实，在活动期大鼠的血流量和局部血流量均较休息期增多，给大鼠腹腔注射50mg/kg普鲁卡因，在吸收方面未见昼夜的变化，而Vd的变化较明显，在4点最高，16点最低。组织细胞膜的通透性大鼠在4、10、16、22时分别给与利多卡因后采集全血，分别测定血浆中总的药物浓度和游离药物浓度以及红细胞中的药物浓度。结果表明，除了血浆中总的药物浓度和游离药物浓度有昼夜变化外，红细胞中的药物浓度也有明显的昼夜变化，在22点最高，4点最低，红细胞中药物浓度与血浆中药物浓度比值在22点为0.74，10点为0.48。这说明，红细胞内药物浓度变化不单纯依赖于血浆中的药物浓度变化，而是有其自身的变化规律。药物理化特性脂溶性强的药物在血浆中的AUC明显低于水溶性药物。前者在脑，肺中AUC高，而后者在其他组织中高。脂溶性药物在血浆、肺、脑中的初始浓度具有节律性变化，而水溶性药物无明显昼夜变化。由此看来，脂溶性强的药物在血容量和膜的通透性方面的节律变化明显大于水溶性强的药物。血浆蛋白结合已经发现血浆蛋白含量有明显的昼夜变化，除了在蛋白含量有昼夜变化外，在蛋白结合能力上也有昼夜变化。10名正常受试者的血清皮质激素转运球蛋白对泼尼松龙结合能力的测定结果表明，在夜间高，白天低，最大结合能力在0点。细胞外液pH细胞外液pH的昼夜变化较细胞内液明显，而细胞内液pH相对比较稳定。由于非解离型药物可以通过细胞膜并与细胞外液保持动态平衡，细胞膜内外的药量或浓度是不同的。当夜间睡眠时，细胞外液pH降低，使酸性药物在细胞外液非解离部分增加，导致药物分子由细胞外流入细胞内，使Vd增加。生物转化影响因素：

1.肝血流量：肝血流量在８时最高，14时最低。所以引起某些药物学药浓度、消除速率变化。Cl总是伴随肝血流量的升高而增加，t1/2则缩短。高摄取比的药物Cl白天增加，夜间减少，t1/2白天缩短、夜间延长。

2.肝药酶：肝药酶活性的峰值大约在夜间2时，14时活性最低。Cyt450酶系以及具体药物代谢酶均有昼夜节律变化。

排泄许多药物和其代谢物,在经肾排泄过程中,往往要经历肾小球滤过,肾小球分泌及肾小管重吸收三个环节中的一个或两个,而肾脏排泄过程中有昼夜节律变化,以致引起药物排泄的相应变化。肾血流量：对于单纯由滤过方式排泄的药物更重要。如：水杨酸钠的尿排泄时,有明显昼夜差异,7时服药后所需的排泄时间最长,药物在体内存留时间长,19时服药后所需的排泄时间最短,尿药排泄速率最快,药物在体内存留的时间短。尿液pH值：活动期升高，休息期降低。苯丙胺为弱碱性药物，在夜间pH低时，尿药排泄率高；白天排泄率低。时间节律对药物代谢动力学参数的影响血药浓度的依时变化：药名Cmax高的给药时间Cmax低的给药时间吲哚美辛7：0019：00茶碱8：0022：00环己巴比妥2：0018：00顺铂6：0018：00铁盐19：007：00钾盐午夜中午卡马西平22：0010：00乙醇上午下午表1.不同时间给药对Cmax

的影响例如:Diltiazem（地尔硫卓）不同时间给药血药浓度的比较：不同给药时间对AUC的影响药名AUC大的给药时间AUC小的给药时间阿司匹林6:0018:00顺铂7:0018:00环孢素9:0021:00双嘧达莫6:0022:00普萘洛尔其他时间11:00总之，按照时间生物学原理，根据机体生理和病理节律的特点以及治疗方法本身时间节律的特点，制定最适时间的治疗方案，可以收到预防和治疗疾病的最佳效果。时辰药动学这一领域的研究必将为指导临床安全有效地用药提供科学依据。第15章遗传药物代谢动力学第1节概述一、遗传药理学相关概念遗传药理学（pharmacogenetics）是研究人体先天性遗传变异引起的药物代谢和效应群体和个体差异的一门科学。由制剂因素或机体病理状态引起的药物反应差异不是遗传药理学的研究范畴。遗传药物代谢动力学是研究遗传变异对药物代谢动力学影响的科学。1.表型（phenotype）外在的特征（性状）称为表型。对药动学而言，表型常指机体对药物的代谢能力。根据机体对药物的代谢能力强弱可将个体分为不同的类型，即：弱代谢者（PM）、中代谢者（IM）、强代谢者（EM）和超强代谢者（UM）。如代谢司巴丁的CYP2D6就存在以上四种代谢表型。2.基因型（genotype）个体所拥有的一对等位基因的类型被称作基因型。人类的染色体为二倍体，即有相似的（不是相同的）两套基因，因此每个人的基因实际上是一对，叫等位基因。相同的叫纯合子，不同的是杂合子。不同个体的基因型相同，表型一般相同；但不同个体的基因型不同，其表型并不一定不同。3.多态性（polymorphism）自然界中同种生物群体某些特征存在两种以上不同类型的现象，称为多态性。不同表型称为表型多态性，如司巴丁的四种代谢类型；不同基因型称为基因多态性，如CYP2D6的基因有多种类型。4.单核苷酸多态性（singlenucleotidepolymorphism，SNP）是指DNA序列上发生的单个核苷酸碱基之间的变异，且在人群中变异的发生频率大于或等于1%。5.单体型（haplotype）位于染色体上某一区域的一组相关联的SNP等位位点称作单体型。例如：ABCB1的TTT单体型是由3435T,1236T,2677T三个SNPs组成；单体型中相关联的SNP等位位点并不一定位于同一基因。案例分析：为什么有些人饮酒容易脸红？？酒精代谢途径如下：

ADHALDH2乙醇→乙醛→乙酸

ALDH2具有基因多态性，野生型具有正常的代谢活性，而突变型代谢能力下降50%。中国人约有50%的个体携带ALDH2的突变型等位基因。二、遗传药理学的起源与发展自学内容三、遗传药理学与药物代谢动力学个体差异：不同个体对同一剂量的相同药物有不同反应，这是正常的“生物学差异”现象。例如，对水杨酸钠的不良反应就是个体差异。300例男性病人用水杨酸钠治疗，约有2/3的病人在总量为6.5~13.0g时发生不良反应，但在总量仅为3.25g时，已有少数病人出现反应，也有个别病人在总量达30.0g左右时才出现反应，引起反应的剂量在不同个体中相差可达10倍。个体差异也会影响到药物作用的性质。例如巴比妥类药物在一般催眠剂量时，对大多数人可产生催眠作用，但对个别人不但不催眠甚至引起焦躁不安、不能入睡。吗啡也有类似情况，对个别人不表现抑制作用，而是兴奋作用。过敏反应和特异质也是个体差异的表现。

药物代谢和药动学个体差异性的主要原因按重要程度排序：遗传疾病年龄合并用药各种环境因素遗传因素：（药物代谢方面）与药物代谢有关的遗传多态（polymorphisms）现象：氧化多态性：异喹胍羟化Ｓ－甲基化乙酰化多态性：

异烟肼的快、慢乙酰化遗传多态性相关的酶弱代谢发生率相关药物异喹胍羟化CYP2D65~10%白种人3.8％黑人1％阿拉伯人0.9％东方人恩卡尼可待因美托洛尔噻吗洛尔S－美芬妥英羟化CYP2C1916％东方人3～5%白种人地西泮异烟肼乙酰化N-乙酰基转移酶60％白种人对氨基水杨酸表2.药物代谢的遗传多态性

药物代谢酶遗传变异引起的药物反应差异与机制

从1985年开始，研究者以普萘洛尔等药物为模型，对我国汉、苗、白、傣、侗族等5个民族的4950人的药物代谢酶活性和基因分布频率进行了研究；并在CYP2C19的个体和种族差异机理研究基础上，进一步研究了CYP450超家族的其他成员CYP1A2、CYP2A6、CYP2E1、CYP3A等在我国人群中的遗传变异特征以及它们在药物代谢群体和个体差异中的作用。研究者建立了一系列方法证实CYP2C19是催化人肝微粒体中奥美拉唑-羟化代谢的主要CYP酶。CYP2C19活性缺陷者对舍曲林的代谢能力弱于活性正常者。乙酰化多态性：在慢乙酰化者，如果不调整异烟肼的剂量或不同时服用vitB6，易发生末梢神经炎。肼屈嗪和普鲁卡因胺的主要代谢产物N-乙酰化衍生物在慢乙酰化者易发生系统性红斑狼疮样综合症，与其高血药浓度有关。快乙酰化者杂合子和纯合子对异烟肼引起的肝脏损害的易感性存在差异，并且在快乙酰化个体常需要较大剂量的肼屈嗪才能控制血压。氧化多态性：当某一药物同时被数条代谢途径所清除，仅其中一条次要的途径为遗传控制，如果仅检测其原型药物的T1/2或CL，则受