分化型甲状腺癌临床指南课件

分化型甲状腺癌的规范化治疗

——分化型甲状腺癌的规范化治疗

——一、概述一、概述背景一：发病率增高最快的实体癌Theincidenceofthyroidcarcinomaisincreasingfasterthananyothersolidtumor.

——StevenI.Sherman,MD,ofTheUniversityofTexasM.D.AndersonCancerCenterduringarecentpresentationattheNationalComprehensiveCancerNetwork’s14thAnnualConferenceonMarch14（2009）.

发病率每年增加6.2%！（美国数据）重视：5～15%的甲状腺结节是癌！2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科3背景一：发病率增高最快的实体癌Theincidenceo美国1989-2008年每年新发病例数2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科4资料来源：ACancerJournalforClinicians美国1989-2008年每年新发病例数2022/12/17华在女性恶性肿瘤中上升惊人！2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科5在女性恶性肿瘤中上升惊人！2022/12/17华中科技大学附近30年发病率和死亡率变化2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科6近30年发病率和死亡率变化2022/12/17华中科技大学附发病率上升的病理类型构成2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科7发病率上升的病理类型构成2022/12/17华中科技大学附属发病率与乳头状癌大小构成2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科8发病率与乳头状癌大小构成2022/12/17华中科技大学附属2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科9中国天津的20年统计资料：1、发病率显著增长2、女性增长最显著3、发病率随年龄增长4、25、55岁2个快速增长段5、死亡率随年龄增长2022/12/17华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科9背景二：独特的自然演变规律2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科10早期诊治率提高是最重要的原因也是死亡率没有同步上升的原因背景二：独特的自然演变规律2022/12/17华中科技大学附甲状腺癌相关基因2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科11甲状腺癌相关基因2022/12/17华中科技大学附属协和医院甲状腺癌发病机理2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科12甲状腺癌发病机理2022/12/17华中科技大学附属协和医院甲状腺癌基本临床特点2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科13甲状腺癌基本临床特点2022/12/17华中科技大学附属协和背景三：复发风险并不小2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科14MazzaferriEL,etal.AmJMed.1994;97:418-428.背景三：复发风险并不小2022/12/17华中科技大学附属协美国大宗病例统计（53856例）2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科15ANationalCancerDataBasereporton53,856casesofthyroidcarcinomatreatedintheU.S.（1985～1995）Cancer.1998;83:2638-2648.美国大宗病例统计（53856例）2022/12/17华中科技ThyroidCancerCasesDiagnosedin2000(N=18000)Deathsby2010(N=1426)Papillary80%Follicular14%Anaplastic1%Hürthle4%Papillary50%Follicular27%Anaplastic11%Hürthle12%NewlyDetectedandFatalCasesofThyroidCancerRobbinsR,etal.AdvInternMed.2001;46:277-294.ThyroidCancerCasesDeathsby初治后10年内复发风险最高2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科17初治后10年内复发风险最高2022/12/17华中科技大学附2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科182022/12/17华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科1死亡率及构成最新数据1950～2004年甲状腺癌发病率增加了310%，但死亡率下降了44%。虽然未分化癌几乎全部致死，但乳头状癌、滤泡状癌、嗜酸性癌几乎占到全部死亡病例的95%。尽管女性发病率更高，但男性死亡率高于女性，原因是男性发病和诊断年龄大于女性。甲状腺癌与其他肿瘤死亡率下降不同，自1975年以来一直保持稳定。2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科19IncreasingincidenceofdifferentiatedthyroidcancerintheUnitedStates,1988-2005.Cancer.2009;115:3801-3807.死亡率及构成最新数据1950～2004年甲状腺癌发病率增加了背景四：诊治现状与规范化指南甲状腺癌，尤其是乳头状癌发病率不断升高。重视甲状腺结节的诊断和随访，利于早期发现。超声检查和FNA是最主要的诊断方法。手术为主的综合治疗（手术、碘131、TSH抑制）是目前保证良好疗效的最佳模式；靶向治疗开始引入难治性病例；外放疗和化疗作用不明显，不常规采用。复发风险持续时间超长，主要风险持续10年。年龄、肿瘤大小、腺外侵犯、肿瘤转移需重视。目前缺乏1类循证医学证据，主要都是2类。还有许多问题存在疑问和争议。2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科20背景四：诊治现状与规范化指南甲状腺癌，尤其是乳头状癌发病率不2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科212010年1月14日，新版NCCN指南发布；更新版ATA指南也与2009年11月发布；我国目前还没有自己的指南。即使出台，主要参考的还是NCCN和ATA的指南。2022/12/17华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科22022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科22甲状腺癌中央组淋巴结清扫术的术语与分类的多学科共识美国甲状腺学会（ATA）甲状腺结节与分化型甲状腺癌指南更新版2022/12/17华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科22010年版NCCN指南更新要点修订了甲状腺结节的评估方法和步骤对于FNA结果为滤泡性或嗜酸性肿瘤，以及性质不能确定的滤泡性病变，不能仅依据FNA诊断。指南强调了可疑结节评估的重要性，B超仍然是可触及结节最重要的单一影像学工具，但良性病变却没有显著特征。增加了结节检查的各结果恶性可能性的具体大小数据，对决策参考价值更大。增加了专门的TSH抑制治疗指南页面由于TSH抑制治疗可能存在潜在的心脏和骨代谢副作用，使用优甲乐的剂量变得保守，要根据风险分级确定。另外，对于转移性癌需要使用大剂量优甲乐的病人，推荐常规补充足量的钙(1200mg/天）和维生素D（1000u/天，09年版是800u/天）。对小分子激酶抑制剂推荐内容进行了扩充如sorafenib(Nexavar®,Bayer)和sunitinib(Sutent®,Pfizer,Inc.)等，可能对转移性或难治性乳头状癌、滤泡状癌、嗜酸性细胞癌、髓样癌可能有效。2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科232010年版NCCN指南更新要点修订了甲状腺结节的评估方法和ATA指南应该予以高度重视ATA指南由其主导，国际众多专业学会、协会联合完成美国甲状腺学会（ATA）美国临床内分泌医师协会（AACE）美国内分泌学会（ACE）英国头颈肿瘤医师协会（BAHNO）欧洲内分泌学会外科分会（EACMFS）欧洲核医学学会（EANM）欧洲内分泌医师协会（ESES）欧洲小儿内分泌学会（ESPE）国际内分泌外科医师协会（IAES）拉丁美洲甲状腺学会（LATS）美国内分泌外科医师协会（AAES）美国国家综合癌症网（NCCN）英国皇家医师协会，......体现循证医学最新证据和多学科协作原则，相对客观，按照临床实践的问题分类逐个论述，参考性和可操作性强，。2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科24ATA指南应该予以高度重视ATA指南由其主导，国际众多专业学二、甲状腺结节二、甲状腺结节甲状腺结节发病情况各种原因导致甲状腺内出现一个或多个组织结构异常的团块。可触及结节发病率随年龄增加，50岁以后达到5%。但尸检、手术探查、超声检查发现率更高，可达50%。女性发病率是男性4倍，50岁以后发病率最高。自幼年起新发结节一般每年0.1%，照射后每年2%。绝大多数甲状腺结节为良性，恶性占5～15%。多个结节与单个结节恶变风险没有差异。2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科26甲状腺结节发病情况各种原因导致甲状腺内出现一个或多个组织结构1、如何评估甲状腺结节？基本原则：甲状腺结节是甲状腺内的孤立病变，可触及结节但没有影像学异常不符合定义。可否触及的结节恶变率相同。一般只对＞1cm的结节进行评估（因其有较强的恶变潜能），但超声结果可疑或伴有淋巴结病变、头颈部放射线照射史、甲状腺癌家族史等也应该对＜1cm的结节进行评估。18PDG-PET扫描阳性结节33%会恶变且进展很快，需积极评估。2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科271、如何评估甲状腺结节？基本原则：2022/12/17华中科提示有恶性可能的特殊病史童年头颈部放射线照射史；甲状腺癌家族史；一级亲属患某些甲状腺癌综合征（Cowden综合征、家族性肠息肉病、Carney综合征、MEN2、Werner综合征等）；儿童或青春期有放射性尘埃接触史；结节快速增大；声嘶或声带麻痹；结节同侧颈部淋巴结肿大；结节与周围组织相对固定。2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科28提示有恶性可能的特殊病史2022/12/17华中科技大学附属实验室和影像学检查甲状腺结节＞1cm或18PDG-PET扫描显示弥漫或局限性摄取时，应该检查TSH。如果TSH低下，需要做核素扫描检查，高功能结节恶变率很低，无需细胞学评估。如果TSH升高，甚至只是接近正常值上限，也需要对结节进行评估，此时结节恶变率较高。已知或可疑结节均应行超声检查（低回声、结节内血供丰富、不规则边缘、结节内微小钙化、晕圈缺如或结节高度超过宽度等、以及颈部淋巴结浸润病变等）。Tg不是常规检查项目，不特异也不敏感。常规血清降钙素检测皆不支持也不反对。FNA（或超声引导下FNA）是性价比最高和最准确的术前评估方法，一般用于＞1cm的结节，可疑的＞5mm的结节也可使用。2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科29实验室和影像学检查2022/12/17华中科技大学附属协和医2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科30超声3特征：边界不清、结节内微钙化及中央血供丰富、FNA，以及B超引导下的FNA是重要的明确诊断方法2022/12/17华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科3

同位素扫描： 四种结果； ＜1cm假阴性多，一般不做； 囊性可能假阳性，需要Ｂ超鉴别。2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科31 同位素扫描：2022/12/17华中科技大学附属协和医院乳2、甲状腺结节随访最好方法？结节增大，超声+FNA结节增大合理定义：结节直径增加20%（相当于体积增大50%），或同时在2个方向增加至少2mm。初次FNA为良性，应连续超声随访6～18月，大小不变则可以每3～5年检查一次。反复检查不能确定，或囊性结节复发，可以考虑手术。2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科322、甲状腺结节随访最好方法？结节增大，超声+FNA2022/3、优甲乐治疗有何作用？多个随机对照和三个荟萃分析研究共同提示，用优甲乐抑制TSH可能有助于减小结节，且可预防低碘地区人群长出新结节。但碘摄入正常人群效果不明显。大约只有17～25%的结节缩小达到50%以上。碘摄入正常地区不推荐常规使用。结节已经增大的患者没有数据支持继续应用，可以考虑继续观察或手术。2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科333、优甲乐治疗有何作用？多个随机对照和三个荟萃分析研究共同提4、如何治疗儿童甲状腺结节？儿童甲状腺结节较少见，2%，每年7‰。儿童甲状腺结节恶变率高于成年人15～20%（也有资料认为相似）。FNA具有敏感性和特异性。诊断和治疗儿童甲状腺结节应与成年人一样，包括临床评估、TSH、超声和FNA。2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科344、如何治疗儿童甲状腺结节？儿童甲状腺结节较少见，2%，每年5、孕妇甲状腺结节如何治疗？孕妇甲状腺结节是否比非孕妇容易恶变尚不肯定。结节评估方法与非孕妇相同。FNA：TSH正常或升高者。核素扫描禁用。如果提示DTC，可以等待分娩后再手术，且一般不影响治疗效果。观察期间推荐使用TSH抑制治疗（TSH0.1～1mU/L）。早孕FNA发现的PTC到孕24周时明显增大（体积增大50%以上），则需要马上手术。2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科355、孕妇甲状腺结节如何治疗？孕妇甲状腺结节是否比非孕妇容易恶三、DTC的初始治疗方案三、DTC的初始治疗方案1、DTC初始治疗的目标切除肿瘤原发灶、扩散至甲状腺包膜外的病变组织及受累的淋巴结。手术完全切除对于预后有重要影响。最大限度降低治疗相关病死率。手术范围和术者经验影响大。对肿瘤进行精确分期。有助于预后、治疗和随访。术后适当时机进行碘131治疗。需要碘131治疗者，初始手术时切除所有正常甲状腺组织非常关键。全切还可降低对侧叶复发风险。术后需要长期精确监控疾病复发，RAI和Tg检测时必须的。而残余的正常甲状腺组织会影响这两项检查结果的准确性，因此需要甲状腺全切。最大限度降低肿瘤复发和转移风险。合适的手术方案是影响预后最重要的因素，碘131、TSH抑制及外放疗只起辅助作用。2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科371、DTC初始治疗的目标切除肿瘤原发灶、扩散至甲状腺包膜外的2、术前分期的作用是什么？推荐超声+FNA。对判断预后和指导治疗均重要。不推荐常规CT、MRI、PET等影像学检查。也不推荐常规Tg检测。2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科382、术前分期的作用是什么？推荐超声+FNA。对判断预后和指导3、不确定的结节和DTC如何手术？手术的目的是：明确诊断、切除原发肿瘤、为肿瘤精确分期、为术后碘131治疗和监测Tg做准备。手术方式：腺叶切除、全切、近全切（＜1g）不确定性质的单个结节，如果患者希望手术范围不大，可以考虑腺叶切除；恶性可能性较大，应考虑甲状腺全切；性质不确定的双侧结节，或单侧未定性质结节，患者不希望将来再次手术，应给予全切或近全切。2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科393、不确定的结节和DTC如何手术？手术的目的是：明确诊断、切4、活检确诊的DTC的手术方案甲状腺全切（近全切）适应证肿瘤直径＞1cm；肿瘤对侧存在甲状腺结节；有头颈部放疗史；有甲状腺癌家族史；年龄较大（＞45岁）理由：扩大手术范围可能提高高危和低危患者生存率一项超过50000名PTC患者的研究表明，甲状腺全切能明显改善＞1cm患者的复发率和生存率。研究发现，即使是1～2cm的肿瘤，腺叶切除后仍有24%复发风险和49%的死亡风险。另有研究指出，即使是低风险患者，甲状腺全切也可降低其复发率。2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科404、活检确诊的DTC的手术方案甲状腺全切（近全切）适应证20淋巴结清扫伴有颈部中央区及侧方颈部淋巴结转移患者，应给予甲状腺全切及治疗性颈部中央区淋巴结清扫。颈部淋巴结未受累的PTC患者，可行预防性单侧或双侧中央区淋巴结清扫。尤其是那些侵袭性较强的肿瘤类型。肿瘤较小、非侵袭性、淋巴结未受累的PTC或大部分FTC，可只做和甲状腺全切，不做预防性淋巴结清扫。活检已经证实有侧方淋巴结转移者，应行颈侧区淋巴结治疗性清扫。20～90%的PTC在确诊时即存在局部淋巴结转移。2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科41淋巴结清扫2022/12/17华中科技大学附属协和医院乳腺甲颈部淋巴结分区2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科42颈部淋巴结分区2022/12/17华中科技大学附属协和医院乳肿瘤小于1cm、单个癌结节、未突破甲状腺被膜、无淋巴结转移、低风险肿瘤等患者，可行腺叶加峡部切除。残余腺叶碘131消融可以作为甲状腺全切的另外一种选择，但不推荐常规用碘131消融来代替甲状腺全切。2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科43肿瘤小于1cm、单个癌结节、未突破甲状腺被膜、无淋巴结转移、5、术后分期的作用及系统AJCC/UICCTNM分期作用确定DTC患者的个体预后；指导术后个体化的辅助治疗方案（碘131、TSH抑制），减少复发和死亡率；确定随访的时间和频度，对高危患者进行密集随访；有助于医生之间交流某个患者的信息；评估临床研究中不同患者群体所采用的不同治疗方案。2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科445、术后分期的作用及系统AJCC/UICCTNM分期202TNM分期可以预测死亡风险而不是复发风险复发风险分层低危组：无局部和远处转移；所有可见肿瘤均已切除；邻近结构无侵犯；不是侵袭性组织学类型（高细胞、小岛状、柱状细胞、血管侵袭）；碘131治疗后第一次扫描无甲状腺床外的摄碘灶。中危组：初次手术时发现周围组织侵犯；已有颈部淋巴结转移或甲状腺床外有摄碘灶；侵袭性组织学类型或有血管侵犯。高危组：肉眼可见的肿瘤侵犯；为完全切除的肿瘤；有远处转移；术后检查Tg浓度超标。2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科45TNM分期可以预测死亡风险而不是复发风险2022/12/172022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科46临床分期2022/12/17华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科42022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科472022/12/17华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科4ThyroidCancerRiskStratification<45yearsFemale<2cmIntraglandularLowAbsent>45yearsMale>4cmExtraglandularHighPresentLowRiskHighRiskIntermediateRiskMixtureofFeaturesShahaAR,etal.ActaOtolaryngol.2002;122:343-347.ShahaAR.CancerControl.2000;7:240-245.AgeGenderSizeExtentGradeDistantMetastasesTreated,%DeathRate,%39<139132253ThyroidCancerRiskStratifica6、术后RAI消融残余物的作用？术后RAI消融是用来消除术后残留的甲状腺组织，它的应用越来越广泛。有利于通过检测Tg或RAIWBS来判断有无复发；术后消融时的扫描便于判断先前未确定的分期；是甲状腺癌的辅助治疗，杀灭可能残留的癌细胞。多数研究表明RAI可以降低复发和死亡风险，尤其是肿瘤＞1.5cm，或有肿瘤残留者。2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科496、术后RAI消融残余物的作用？术后RAI消融是用来消除术后不同初期治疗模式对复发率的影响资料来源：Mazzaferri.TheJournalofClinicalEndocrinology&Metabolism.2001,86(4):1447-1463.不同初期治疗模式对复发率的影响资料来源：MazzaferriRAI治疗适应证：有远处转移、肉眼可见的周围侵犯，不管肿瘤大小，均需要RAI治疗。原发肿瘤＞4cm，也应考虑RAI治疗。1～4cm的肿瘤且有淋巴结转移，或其他高危因素（年龄、肿瘤大小、淋巴结状态、组织学类型），应考虑RAI治疗。单病灶肿瘤＜1cm且无高危因素，不推荐RAI治疗。多病灶但所有病灶均＜1cm且无高危因素，不推荐RAI治疗。2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科51RAI治疗适应证：2022/12/17华中科技大学附属协和医推荐：YesorNO2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科52推荐：YesorNO2022/12/17华中科技大学附属RAI治疗前的准备：非对照研究表明TSH＞30mU/L可增加RAI摄取停用优甲乐（LT4）三周换用LT3用2～4周后停用LT3两周注射外源性rhTSHRAI治疗后第二或第三天恢复优甲乐治疗。RAI治疗前RAI扫描应尽量避免，一是由于可能造成正常甲状腺组织和转移肿瘤抑顿，二是低剂量RAI扫描准确性不高。扫描可在RAI治疗后2～10天进行。单纯RAI消融剂量30～100mCi，治疗性RAI剂量100～200mCi。治疗前低碘饮食1～2周。2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科53RAI治疗前的准备：2022/12/17华中科技大学附属协和7、TSH抑制治疗的作用DTC的细胞膜表达TSHR，TSH刺激可以增加Tg、NIS等的表达，并加快肿瘤生长，应用大于生理剂量的LT4可以抑制TSH水平从而减少DTC复发率。抑制目标：中高危组：TSH＜0.1mU/L；低危组：TSH0.1～0.5mU/L。副作用：亚临床甲亢、加剧心肌缺血患者的心绞痛、老年患者房颤风险增加、绝经后妇女骨质疏松发生率增加。2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科547、TSH抑制治疗的作用DTC的细胞膜表达TSHR，TSH刺8、化疗或外放疗没有数据支持DTC患者常规使用化疗，多柔比星可能起到放疗增敏作用。外放疗很少常规使用，可用于RAI不敏感，或局部侵犯、不能切除患者。2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科558、化疗或外放疗没有数据支持DTC患者常规使用化疗，多柔比星四、远期治疗与随访四、远期治疗与随访1、那些病人需要长期治疗？持续病态或复发患者需要长期治疗高复发风险者需要密切监控甲状腺全切或近全切+RAI治疗患者，无病状态无肿瘤存在的临床证据无肿瘤存在的影像学证据在没有抗体存在的前提下，TSH抑制或刺激下未检测出Tg2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科571、那些病人需要长期治疗？持续病态或复发患者需要长期治疗202、DTC患者随访Tg的作用甲状腺全切后，或者近全切+RAI治疗后，在TSH刺激下，在没有Tg抗体存在的前提下，检测Tg对于判断DTC复发或残留敏感性和特异性最高。在无抗体存在，如果TSH刺激后Tg＜0.5ng/L，则提示该患者有98～99.5%的可能处于无肿瘤生存状态。TSH刺激后Tg＞2ng/L，尤其是＞10ng/L或持续升高，是提示肿瘤持续存在的高敏感指标。2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科582、DTC患者随访Tg的作用甲状腺全切后，或者近全切+RAI3、影像学随访的作用DxWBS：中高危组患者，RAI治疗后6～12月后应该停用优甲乐检查一次。颈部超声检查：对于DTC患者的颈部转移具有高度敏感性。PET-CT：Tg＞10ng/L，RAI扫描阴性患者，用于复发转移病灶的寻找和定位。2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科593、影像学随访的作用DxWBS：中高危组患者，RAI治疗后4、DTC转移患者的治疗方案局部转移手术是首选手术+RAI和/或外放疗外放疗2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科604、DTC转移患者的治疗方案局部转移手术是首选2022/12五、未来的研究方向五、未来的研究方向1、新型疗法和临床试验靶向治疗新药二期临床已经显示一定疗效axitinibmotesanibsorafenibpazopanib沙利度胺初步疗效显示以PR+SD为主。2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科621、新型疗法和临床试验靶向治疗新药二期临床已经显示一定疗效22、其他研究致癌信号途径抑制因子生长或凋亡调节剂血管生成抑制剂免疫调节剂基因疗法RAI的长期风险Tg持续低水平的临床重要性Tg抗体问题小淋巴结转移风险分层的改良2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科632、其他研究致癌信号途径抑制因子2022/12/17华中科技分化型甲状腺癌的规范化治疗

——分化型甲状腺癌的规范化治疗

——一、概述一、概述背景一：发病率增高最快的实体癌Theincidenceofthyroidcarcinomaisincreasingfasterthananyothersolidtumor.

——StevenI.Sherman,MD,ofTheUniversityofTexasM.D.AndersonCancerCenterduringarecentpresentationattheNationalComprehensiveCancerNetwork’s14thAnnualConferenceonMarch14（2009）.

发病率每年增加6.2%！（美国数据）重视：5～15%的甲状腺结节是癌！2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科66背景一：发病率增高最快的实体癌Theincidenceo美国1989-2008年每年新发病例数2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科67资料来源：ACancerJournalforClinicians美国1989-2008年每年新发病例数2022/12/17华在女性恶性肿瘤中上升惊人！2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科68在女性恶性肿瘤中上升惊人！2022/12/17华中科技大学附近30年发病率和死亡率变化2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科69近30年发病率和死亡率变化2022/12/17华中科技大学附发病率上升的病理类型构成2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科70发病率上升的病理类型构成2022/12/17华中科技大学附属发病率与乳头状癌大小构成2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科71发病率与乳头状癌大小构成2022/12/17华中科技大学附属2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科72中国天津的20年统计资料：1、发病率显著增长2、女性增长最显著3、发病率随年龄增长4、25、55岁2个快速增长段5、死亡率随年龄增长2022/12/17华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科9背景二：独特的自然演变规律2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科73早期诊治率提高是最重要的原因也是死亡率没有同步上升的原因背景二：独特的自然演变规律2022/12/17华中科技大学附甲状腺癌相关基因2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科74甲状腺癌相关基因2022/12/17华中科技大学附属协和医院甲状腺癌发病机理2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科75甲状腺癌发病机理2022/12/17华中科技大学附属协和医院甲状腺癌基本临床特点2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科76甲状腺癌基本临床特点2022/12/17华中科技大学附属协和背景三：复发风险并不小2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科77MazzaferriEL,etal.AmJMed.1994;97:418-428.背景三：复发风险并不小2022/12/17华中科技大学附属协美国大宗病例统计（53856例）2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科78ANationalCancerDataBasereporton53,856casesofthyroidcarcinomatreatedintheU.S.（1985～1995）Cancer.1998;83:2638-2648.美国大宗病例统计（53856例）2022/12/17华中科技ThyroidCancerCasesDiagnosedin2000(N=18000)Deathsby2010(N=1426)Papillary80%Follicular14%Anaplastic1%Hürthle4%Papillary50%Follicular27%Anaplastic11%Hürthle12%NewlyDetectedandFatalCasesofThyroidCancerRobbinsR,etal.AdvInternMed.2001;46:277-294.ThyroidCancerCasesDeathsby初治后10年内复发风险最高2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科80初治后10年内复发风险最高2022/12/17华中科技大学附2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科812022/12/17华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科1死亡率及构成最新数据1950～2004年甲状腺癌发病率增加了310%，但死亡率下降了44%。虽然未分化癌几乎全部致死，但乳头状癌、滤泡状癌、嗜酸性癌几乎占到全部死亡病例的95%。尽管女性发病率更高，但男性死亡率高于女性，原因是男性发病和诊断年龄大于女性。甲状腺癌与其他肿瘤死亡率下降不同，自1975年以来一直保持稳定。2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科82IncreasingincidenceofdifferentiatedthyroidcancerintheUnitedStates,1988-2005.Cancer.2009;115:3801-3807.死亡率及构成最新数据1950～2004年甲状腺癌发病率增加了背景四：诊治现状与规范化指南甲状腺癌，尤其是乳头状癌发病率不断升高。重视甲状腺结节的诊断和随访，利于早期发现。超声检查和FNA是最主要的诊断方法。手术为主的综合治疗（手术、碘131、TSH抑制）是目前保证良好疗效的最佳模式；靶向治疗开始引入难治性病例；外放疗和化疗作用不明显，不常规采用。复发风险持续时间超长，主要风险持续10年。年龄、肿瘤大小、腺外侵犯、肿瘤转移需重视。目前缺乏1类循证医学证据，主要都是2类。还有许多问题存在疑问和争议。2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科83背景四：诊治现状与规范化指南甲状腺癌，尤其是乳头状癌发病率不2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科842010年1月14日，新版NCCN指南发布；更新版ATA指南也与2009年11月发布；我国目前还没有自己的指南。即使出台，主要参考的还是NCCN和ATA的指南。2022/12/17华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科22022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科85甲状腺癌中央组淋巴结清扫术的术语与分类的多学科共识美国甲状腺学会（ATA）甲状腺结节与分化型甲状腺癌指南更新版2022/12/17华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科22010年版NCCN指南更新要点修订了甲状腺结节的评估方法和步骤对于FNA结果为滤泡性或嗜酸性肿瘤，以及性质不能确定的滤泡性病变，不能仅依据FNA诊断。指南强调了可疑结节评估的重要性，B超仍然是可触及结节最重要的单一影像学工具，但良性病变却没有显著特征。增加了结节检查的各结果恶性可能性的具体大小数据，对决策参考价值更大。增加了专门的TSH抑制治疗指南页面由于TSH抑制治疗可能存在潜在的心脏和骨代谢副作用，使用优甲乐的剂量变得保守，要根据风险分级确定。另外，对于转移性癌需要使用大剂量优甲乐的病人，推荐常规补充足量的钙(1200mg/天）和维生素D（1000u/天，09年版是800u/天）。对小分子激酶抑制剂推荐内容进行了扩充如sorafenib(Nexavar®,Bayer)和sunitinib(Sutent®,Pfizer,Inc.)等，可能对转移性或难治性乳头状癌、滤泡状癌、嗜酸性细胞癌、髓样癌可能有效。2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科862010年版NCCN指南更新要点修订了甲状腺结节的评估方法和ATA指南应该予以高度重视ATA指南由其主导，国际众多专业学会、协会联合完成美国甲状腺学会（ATA）美国临床内分泌医师协会（AACE）美国内分泌学会（ACE）英国头颈肿瘤医师协会（BAHNO）欧洲内分泌学会外科分会（EACMFS）欧洲核医学学会（EANM）欧洲内分泌医师协会（ESES）欧洲小儿内分泌学会（ESPE）国际内分泌外科医师协会（IAES）拉丁美洲甲状腺学会（LATS）美国内分泌外科医师协会（AAES）美国国家综合癌症网（NCCN）英国皇家医师协会，......体现循证医学最新证据和多学科协作原则，相对客观，按照临床实践的问题分类逐个论述，参考性和可操作性强，。2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科87ATA指南应该予以高度重视ATA指南由其主导，国际众多专业学二、甲状腺结节二、甲状腺结节甲状腺结节发病情况各种原因导致甲状腺内出现一个或多个组织结构异常的团块。可触及结节发病率随年龄增加，50岁以后达到5%。但尸检、手术探查、超声检查发现率更高，可达50%。女性发病率是男性4倍，50岁以后发病率最高。自幼年起新发结节一般每年0.1%，照射后每年2%。绝大多数甲状腺结节为良性，恶性占5～15%。多个结节与单个结节恶变风险没有差异。2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科89甲状腺结节发病情况各种原因导致甲状腺内出现一个或多个组织结构1、如何评估甲状腺结节？基本原则：甲状腺结节是甲状腺内的孤立病变，可触及结节但没有影像学异常不符合定义。可否触及的结节恶变率相同。一般只对＞1cm的结节进行评估（因其有较强的恶变潜能），但超声结果可疑或伴有淋巴结病变、头颈部放射线照射史、甲状腺癌家族史等也应该对＜1cm的结节进行评估。18PDG-PET扫描阳性结节33%会恶变且进展很快，需积极评估。2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科901、如何评估甲状腺结节？基本原则：2022/12/17华中科提示有恶性可能的特殊病史童年头颈部放射线照射史；甲状腺癌家族史；一级亲属患某些甲状腺癌综合征（Cowden综合征、家族性肠息肉病、Carney综合征、MEN2、Werner综合征等）；儿童或青春期有放射性尘埃接触史；结节快速增大；声嘶或声带麻痹；结节同侧颈部淋巴结肿大；结节与周围组织相对固定。2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科91提示有恶性可能的特殊病史2022/12/17华中科技大学附属实验室和影像学检查甲状腺结节＞1cm或18PDG-PET扫描显示弥漫或局限性摄取时，应该检查TSH。如果TSH低下，需要做核素扫描检查，高功能结节恶变率很低，无需细胞学评估。如果TSH升高，甚至只是接近正常值上限，也需要对结节进行评估，此时结节恶变率较高。已知或可疑结节均应行超声检查（低回声、结节内血供丰富、不规则边缘、结节内微小钙化、晕圈缺如或结节高度超过宽度等、以及颈部淋巴结浸润病变等）。Tg不是常规检查项目，不特异也不敏感。常规血清降钙素检测皆不支持也不反对。FNA（或超声引导下FNA）是性价比最高和最准确的术前评估方法，一般用于＞1cm的结节，可疑的＞5mm的结节也可使用。2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科92实验室和影像学检查2022/12/17华中科技大学附属协和医2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科93超声3特征：边界不清、结节内微钙化及中央血供丰富、FNA，以及B超引导下的FNA是重要的明确诊断方法2022/12/17华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科3

同位素扫描： 四种结果； ＜1cm假阴性多，一般不做； 囊性可能假阳性，需要Ｂ超鉴别。2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科94 同位素扫描：2022/12/17华中科技大学附属协和医院乳2、甲状腺结节随访最好方法？结节增大，超声+FNA结节增大合理定义：结节直径增加20%（相当于体积增大50%），或同时在2个方向增加至少2mm。初次FNA为良性，应连续超声随访6～18月，大小不变则可以每3～5年检查一次。反复检查不能确定，或囊性结节复发，可以考虑手术。2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科952、甲状腺结节随访最好方法？结节增大，超声+FNA2022/3、优甲乐治疗有何作用？多个随机对照和三个荟萃分析研究共同提示，用优甲乐抑制TSH可能有助于减小结节，且可预防低碘地区人群长出新结节。但碘摄入正常人群效果不明显。大约只有17～25%的结节缩小达到50%以上。碘摄入正常地区不推荐常规使用。结节已经增大的患者没有数据支持继续应用，可以考虑继续观察或手术。2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科963、优甲乐治疗有何作用？多个随机对照和三个荟萃分析研究共同提4、如何治疗儿童甲状腺结节？儿童甲状腺结节较少见，2%，每年7‰。儿童甲状腺结节恶变率高于成年人15～20%（也有资料认为相似）。FNA具有敏感性和特异性。诊断和治疗儿童甲状腺结节应与成年人一样，包括临床评估、TSH、超声和FNA。2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科974、如何治疗儿童甲状腺结节？儿童甲状腺结节较少见，2%，每年5、孕妇甲状腺结节如何治疗？孕妇甲状腺结节是否比非孕妇容易恶变尚不肯定。结节评估方法与非孕妇相同。FNA：TSH正常或升高者。核素扫描禁用。如果提示DTC，可以等待分娩后再手术，且一般不影响治疗效果。观察期间推荐使用TSH抑制治疗（TSH0.1～1mU/L）。早孕FNA发现的PTC到孕24周时明显增大（体积增大50%以上），则需要马上手术。2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科985、孕妇甲状腺结节如何治疗？孕妇甲状腺结节是否比非孕妇容易恶三、DTC的初始治疗方案三、DTC的初始治疗方案1、DTC初始治疗的目标切除肿瘤原发灶、扩散至甲状腺包膜外的病变组织及受累的淋巴结。手术完全切除对于预后有重要影响。最大限度降低治疗相关病死率。手术范围和术者经验影响大。对肿瘤进行精确分期。有助于预后、治疗和随访。术后适当时机进行碘131治疗。需要碘131治疗者，初始手术时切除所有正常甲状腺组织非常关键。全切还可降低对侧叶复发风险。术后需要长期精确监控疾病复发，RAI和Tg检测时必须的。而残余的正常甲状腺组织会影响这两项检查结果的准确性，因此需要甲状腺全切。最大限度降低肿瘤复发和转移风险。合适的手术方案是影响预后最重要的因素，碘131、TSH抑制及外放疗只起辅助作用。2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科1001、DTC初始治疗的目标切除肿瘤原发灶、扩散至甲状腺包膜外的2、术前分期的作用是什么？推荐超声+FNA。对判断预后和指导治疗均重要。不推荐常规CT、MRI、PET等影像学检查。也不推荐常规Tg检测。2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科1012、术前分期的作用是什么？推荐超声+FNA。对判断预后和指导3、不确定的结节和DTC如何手术？手术的目的是：明确诊断、切除原发肿瘤、为肿瘤精确分期、为术后碘131治疗和监测Tg做准备。手术方式：腺叶切除、全切、近全切（＜1g）不确定性质的单个结节，如果患者希望手术范围不大，可以考虑腺叶切除；恶性可能性较大，应考虑甲状腺全切；性质不确定的双侧结节，或单侧未定性质结节，患者不希望将来再次手术，应给予全切或近全切。2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科1023、不确定的结节和DTC如何手术？手术的目的是：明确诊断、切4、活检确诊的DTC的手术方案甲状腺全切（近全切）适应证肿瘤直径＞1cm；肿瘤对侧存在甲状腺结节；有头颈部放疗史；有甲状腺癌家族史；年龄较大（＞45岁）理由：扩大手术范围可能提高高危和低危患者生存率一项超过50000名PTC患者的研究表明，甲状腺全切能明显改善＞1cm患者的复发率和生存率。研究发现，即使是1～2cm的肿瘤，腺叶切除后仍有24%复发风险和49%的死亡风险。另有研究指出，即使是低风险患者，甲状腺全切也可降低其复发率。2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科1034、活检确诊的DTC的手术方案甲状腺全切（近全切）适应证20淋巴结清扫伴有颈部中央区及侧方颈部淋巴结转移患者，应给予甲状腺全切及治疗性颈部中央区淋巴结清扫。颈部淋巴结未受累的PTC患者，可行预防性单侧或双侧中央区淋巴结清扫。尤其是那些侵袭性较强的肿瘤类型。肿瘤较小、非侵袭性、淋巴结未受累的PTC或大部分FTC，可只做和甲状腺全切，不做预防性淋巴结清扫。活检已经证实有侧方淋巴结转移者，应行颈侧区淋巴结治疗性清扫。20～90%的PTC在确诊时即存在局部淋巴结转移。2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科104淋巴结清扫2022/12/17华中科技大学附属协和医院乳腺甲颈部淋巴结分区2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科105颈部淋巴结分区2022/12/17华中科技大学附属协和医院乳肿瘤小于1cm、单个癌结节、未突破甲状腺被膜、无淋巴结转移、低风险肿瘤等患者，可行腺叶加峡部切除。残余腺叶碘131消融可以作为甲状腺全切的另外一种选择，但不推荐常规用碘131消融来代替甲状腺全切。2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科106肿瘤小于1cm、单个癌结节、未突破甲状腺被膜、无淋巴结转移、5、术后分期的作用及系统AJCC/UICCTNM分期作用确定DTC患者的个体预后；指导术后个体化的辅助治疗方案（碘131、TSH抑制），减少复发和死亡率；确定随访的时间和频度，对高危患者进行密集随访；有助于医生之间交流某个患者的信息；评估临床研究中不同患者群体所采用的不同治疗方案。2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科1075、术后分期的作用及系统AJCC/UICCTNM分期202TNM分期可以预测死亡风险而不是复发风险复发风险分层低危组：无局部和远处转移；所有可见肿瘤均已切除；邻近结构无侵犯；不是侵袭性组织学类型（高细胞、小岛状、柱状细胞、血管侵袭）；碘131治疗后第一次扫描无甲状腺床外的摄碘灶。中危组：初次手术时发现周围组织侵犯；已有颈部淋巴结转移或甲状腺床外有摄碘灶；侵袭性组织学类型或有血管侵犯。高危组：肉眼可见的肿瘤侵犯；为完全切除的肿瘤；有远处转移；术后检查Tg浓度超标。2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科108TNM分期可以预测死亡风险而不是复发风险2022/12/172022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科109临床分期2022/12/17华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科42022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科1102022/12/17华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科4ThyroidCancerRiskStratification<45yearsFemale<2cmIntraglandularLowAbsent>45yearsMale>4cmExtraglandularHighPresentLowRiskHighRiskIntermediateRiskMixtureofFeaturesShahaAR,etal.ActaOtolaryngol.2002;122:343-347.ShahaAR.CancerControl.2000;7:240-245.AgeGenderSizeExtentGradeDistantMetastasesTreated,%DeathRate,%39<139132253ThyroidCancerRiskStratifica6、术后RAI消融残余物的作用？术后RAI消融是用来消除术后残留的甲状腺组织，它的应用越来越广泛。有利于通过检测Tg或RAIWBS来判断有无复发；术后消融时的扫描便于判断先前未确定的分期；是甲状腺癌的辅助治疗，杀灭可能残留的癌细胞。多数研究表明RAI可以降低复发和死亡风险，尤其是肿瘤＞1.5cm，或有肿瘤残留者。2022/12/19华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科1126、术后RAI消融残余物的作用？术后RAI消融