高教16中枢抗帕金森、14癫痫药

Chapter14抗癫痫药与抗惊厥药

AntiepilepticandAnticonvulsant要求：掌握苯妥英钠、苯巴比妥、扑米酮、卡马西平、丙戊酸钠、乙琥胺及硫酸镁的作用、应用及不良反应。一、抗癫痫药癫痫（epilepsy）：多种病因引起的长期、反复发作的大脑功能失调。

表现：短暂的意识丧失、感觉、功能异常伴脑电图改变。

机制：尚待阐明。多数脑组织中有局部病灶，灶内神经元同时去极化产生高频、同步、暴发式放电，并向周围扩散，导致更广泛的脑组织兴奋，引起癫痫。

分类：表14-1苯妥英（Sodiumphenytoin，大仑丁）[药理作用]

直接--膜稳定作用：降低中枢兴奋性→抑制病灶周围正常组织神经传导；减弱病灶发作性放电向皮层的扩散。机制：阻断Na+通道；阻断钙离子通道。间接--高浓度：抑制GABA的再摄取→突触间隙↑。[临床应用]（1）抗癫痫、抗惊厥：大发作、单纯局限性发作首选；精神运动性发作较好。小发作、肌阵挛发作差。但用在苯巴比妥等作用较快的药物之后。（2）外周神经痛：三叉神经痛，舌咽神经痛，坐骨神经痛。（3）抗心律失常：强心苷中毒。[体内过程]p.o.吸收慢，不规则，个体差异大；6～10天达稳态，蛋白结合率90%；肝代谢，肾排。为药酶诱导剂。消除特点：<10μg/ml时，一级动力学（等比）

>10μg/ml时，零级动力学（等量）

个体差异大，应用时要注意剂量个体化。[不良反应]

1．与剂量有关的毒性静脉注射过快可引起心律失常、血压下降。口服过量影响小脑和前庭功能，引起眼球震颤、共济失调、眩晕等。

2．慢性毒性

齿龈增生，外周神经炎，久用还可有精神行为异常、多毛症、叶酸缺乏等。3．过敏反应为特异质反应，表现为皮肤搔痒、皮疹、粒细胞缺乏、血小板减少、再生障碍性贫血、肝脏毒性等。应定期查血常规及肝功能。

4．偶致畸胎导致小头症、智能障碍、斜视、眼距过宽等先天异常。

5.造血系统反应：长期应用可致叶酸缺乏，发生巨幼红细胞性贫血，用甲酰四氢叶酸。6．其他久用骤停可诱发癫痫或癫痫持续状态。本身为肝药酶诱导剂，与卡马西平、苯巴比妥等相互影响，亦受其他一些酶诱导剂或酶抑制剂所影响。苯巴比妥(phenobarbital)

低于催眠剂量即发挥抗惊效应，起效快。主要用于癫痫大发作，静脉注射治疗癫痫持续状态。对单纯性局限性发作及精神运动性发作也有效。亦可用于青春期后肌阵挛。对小发作和婴儿痉挛效果差。为肝药酶诱导剂，与其他药物联用时注意药物间相互作用。扑米酮(primidone)

似苯巴比妥。并且在体内可代谢为苯巴比妥。临床上通常与苯妥英或卡马西平合用。常见不良反应有镇静、嗜睡、眩晕、复视、共济失调等。还可有白细胞减少、血小板减少、贫血等血液系统毒性反应，应注意查血象。卡马西平(carbamazepine)

强效、广谱抗惊厥药，作用与机制似苯妥英，但对小发作也有效。此外，还有强的抗抑郁作用，还有抗利尿作用。

首选治疗精神运动性发作；对单纯性局限性发作以及癫痫大发作有效；对躁狂抑郁症也有效，还用于治疗尿崩症。常见不良反应有眩晕、视力模糊、恶心、共济失调、手指震颤、水钠潴留等。乙琥胺(ethosuximide)

选择性抑制丘脑神经元T型Ca2+通道。主要用于治疗癫痫小发作--首选。副作用较少，常见胃肠道刺激症状；神经系统症状有嗜睡、头晕等。有精神病史者慎用。丙戊酸钠(sodiumvalproate)

广谱抗癫痫药。临床上广泛用于治疗癫痫大发作、小发作、精神运动性发作、单纯性限局性发作和肌阵挛性发作。常见不良反应有恶心、呕吐、食欲减退、共济失调等，多与剂量有关，减量后可以减轻。约30％病人服药数月内出现肝功能异常，因此用药期间应定期查肝功能。苯二氮卓类(BDZs)

该类药物中有许多具有抗惊厥和抗癫痫作用，临床上应用的药物有：

地西泮(diazepam)静脉注射用于癫痫持续状态-首选；氯硝西泮(clonazepam)

用于治疗癫痫小发作和肌阵挛发作。但相当多的病人用药1～6个月后会产生耐受性。

二、抗惊厥药

硫酸镁（magnesiumsulfate）口服：导泻、利胆

注射：抗惊厥。机理：Mg2+特异性竞争Ca2+

结合位点→拮抗Ca2+的作用→阻滞神经肌接头→骨骼肌松弛；可能部分与中枢抑制有关。

临床应用：各种惊厥。

过量：BP↓,呼吸抑制→死亡。

抢救：停药，人工呼吸，缓慢iv氯化钙。（Ca2+-Mg2+对抗）。第16章治疗神经退行性疾病药物要求：

掌握左旋多巴、卡比多巴、苯海索的药理作用、作用机制、临床应用及不良反应。了解其他药物的作用特点及应用。16.1抗帕金森病药概述：帕金森病(Parkinson’sdisease，PD)又称震颤麻痹，是一种常见的中老年神经系统退行性变性疾病。临床表现：静止性震颤、肌强直、进行性运动迟缓、姿势步态异常。帕金森综合症（Parkinsoniansyndrome）发病机制：黑质DA能神经原变性→

DA合成↓→纹状体DA释放↓、ACh相对↑→递质系统功能失衡。（苄丝肼）（Tolcapone）（—）治疗药物：按作用机制分为：拟多巴胺药：左旋多巴，卡比多巴，金刚烷胺，司来吉兰，溴隐亭、恩他卡朋抗胆碱药：苯海索，苯扎托品，丙环定，东莨菪碱一、拟DA药

1.多巴胺前体药：左旋多巴（Levodopa，L-dopa，L-多巴）

[体内过程]

吸收：p.o.经芳香族氨基酸主动转运系统迅速吸收，影响因素多（胃酸，排空速度，氨基酸竞争）；0.5-2小时达峰；分布：大部分：外周L-芳香氨基酸脱羧酶脱羧→DA→不良反应

~1%:中枢，纹状体多巴胺能神经元脱羧→DA→治疗作用代谢：大部分→DA；主要代谢物：高香草酸注意：代谢中COMT消耗多，其甲基主要来自食物中蛋氨酸，久用蛋氨酸缺乏。[药理作用及临床应用]

1.抗帕金森病作用：在脑内转变为DA，补充纹状体DA的不足。特点：Ⅰ.起效慢(2-3周起效,1-6月最大效)；

Ⅱ.对轻症、年轻者佳。

Ⅲ.改善肌僵直及运动困难效果好，对震颤差，不易改善痴呆症状。

治疗各类型PD及多种帕金森综合征。大于65岁或伴有智能减退的PD患者宜首选复方左旋多巴。对吩噻嗪类抗精神病药引起的帕金森综合征无效（阻断中枢D2受体）

2.治疗肝昏迷：肝功能障碍的伪递质学说:苯乙胺&酪胺↑→伪递质苯乙醇胺&羟苯乙胺→取代NA左旋多巴：→NA，恢复CNS功能，肝昏迷患者苏醒。但不改善肝功能。[不良反应及应用注意]为体内生成DA造成的。

早期：

1.胃肠：80%-恶心，呕吐，（兴奋CTZ），饭后可减轻；

2.心血管：30%，体位性低血压（原因不明），偶见晕厥。连续用药可产生耐受，低血压减轻。兴奋ß受体可引起心律失常。长期：

3.运动障碍：不自主运动（皱眉，伸舌，摇头等）与疗程有关，>6个月：50%，>2年：80%。

4.症状波动：开-关现象:活动(近)正常→运动障碍，交替出现

5.精神障碍：不安、焦虑、失眠、妄想、躁狂等。

6.其他：散瞳、嗅、味觉异常。[药物相互作用]1.禁与VB6同服

B6为多巴脱羧酶辅基，同用→外周脱羧酶活性升高→DA升高→副作用增加2．禁与非选择性MAO抑制剂（MAO-A抑制剂，苯乙脱肼、异羧肼）合用→避免血中NA升高→血压升高，诱发高血压危象。3．可与DA受体阻断剂多潘立酮（domperidone）合用，外周不良反应下降。4．勿与氯丙嗪类、丁酰苯类等抗精神病药（阻断中枢DA受体）、利血平（耗竭中枢多巴）合用→拮抗L-dopa。2.左旋多巴降解抑制药：卡比多巴(cardidopa)、苄丝肼--L-dopa增效剂

α-甲基多巴肼的左旋体，L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂。不能通过血脑屏障，单用无抗震颤麻痹作用。与L-dopa合用，减少外周DA生成，促进入中枢，作用增强。治疗PD的重要辅助药。复方：信尼麦

（心宁美，sinemet）&美多巴（madopar）

优点：疗效快，用量少，维持久，三至五年。不良反应少，也可联合用药（复方+溴隐亭）3.单胺氧化酶B抑制药：司来吉兰（selegiline）

选择性MAO-B抑制剂。使脑内DA代谢降低，纹状体DA增加。与复方左旋多巴有协同。可作为帕金森病辅助治疗药。4.促进DA释放药：金刚烷胺(amantadine)

抗病毒药，后发现其有抗帕金森病的作用，对各型震颤麻痹均有缓解症状的作用，其疗效不及左旋多巴，但优于胆碱受体阻断药。机制：促进DA释放，抑制再摄取，及直接激动DA受体。见效快而持续时间短，用药数天可获最大疗效。可予抗胆碱药或复方多巴合用。5.多巴胺受体激动药：普拉克索(D3)、吡贝地尔(D2、D3)1.常单用于PD的早期治疗，推迟左旋多巴的使用；2.对左旋多巴耐受或产生“开-关现象”的患者；3.与左旋多巴合用治疗重症或减轻左旋多巴的用量以减少症状波动等不良反应。溴隐亭(bromocriptine):半合成的麦角生物碱，可导致心脏瓣膜病和肺、胸膜纤维化，现已不主张使用。T抑制剂：恩他卡朋、托卡朋（撤出欧洲市场）抑制左旋多巴代谢，单用无效，常与左旋多巴合用，使其疗效平稳，尤其适用于有症状波动的患者。

（苄丝肼）（Tolcapone）（—）二、中枢抗胆碱药最早的抗帕金森病药，疗效差，现主要用于早期，轻症或不能耐受L-dopa者，可与复方多巴制剂合用。

对“抗精神病药”引起的帕金森综合征有效。[药理作用]

阻断纹状体胆碱受体→抗胆碱。

苯海索（Benzhexol）又名安坦中枢抗胆碱：强，缓解震颤，对僵直，动作迟缓差外周抗胆碱：弱，为阿托品的1/10-1/2

常见副作用：口干，心悸，扩瞳，便秘，尿潴留，精神障碍。苯扎托品（benzatropine）丙环定东莨菪碱

16.2抗阿尔茨海默病药阿尔茨海默病（Alzheimerdisease,AD）进行性认知功能障碍和记忆损害为特征；病理生理学机制：1.