抗癫痫药物的选择课件

抗癫痫药物的选择北京天坛医院神经内科崔韬1抗癫痫药物的选择北京天坛医院神经内科1AlthoughAEDsarecalled“antiepileptic,”theydonotcure

epilepsy,butjustsuppressseizureswhilethemedicationsareinthebody2AlthoughAEDsarecalled“antiPrimaryTypesofs(focal)3PrimaryTypesofs(focal)344seizureseizure癫痫发作带来的意外事件：躯体伤害等认知功能障碍社会功能障碍学习/就业/婚姻心理和精神障碍、抑郁/焦虑/精神病/羞耻感医源性损伤。。。生活质量降低生育功能。。。5seizureseizure癫痫发作带来的意外事件：躯体伤害不容乐观的的现状全球有5千万癫痫患者，40%没有得到有效治疗1中国有800-900万癫痫患者，约有2/3没有得到正确治疗2癫痫给社会造成沉重的经济负担，但即使发达国家也很少有一个针对癫痫病人的完整的防治计划许多病人对他们自身的疾病缺乏正确的认识1特殊癫痫人群在治疗时没有得到相应的考虑1儿童妇女老年患者1,MartinJ.Brodie,HannekeM.deBoer,SveinI.JohannessenEruopean,EuropeanWhitePaperonEpilepsy.EpilepsiaVolume44.supplement6.20032，NatlMedJChina,April10,2002,Vol82,No.76不容乐观的的现状全球有5千万癫痫患者，40%没有得到有效治疗18401860188019001920194019601980200005101520BromidePhenobarbitalPhenytoinPrimidoneEthosuximideSodiumvalproateBenzodiazepinesCarbamazepineVigabatrinZonisamideLamotrigineFelbamateGabapentinTopiramateFosphenytoinOxcarbazepineTiagabineLevetiracetam

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AEDs的发展7184018601880190019201940196019

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AEDs分类窄谱AEDs广谱AEDs-phenytoin(Dilantin)-valproicacid(Depakote)-phenobarbital-topiramate(Topamax)-carbamazepine(Tegretol)-levetiracetam(Keppra)-oxcarbazepine(Trileptal)-lamotrigine(Lamictal)-gabapentin(Neurontin)-clonazepam(Klonopin)-pregabalin(Lyrica)-rufinamide(Banzel)-lacosamide(Vimpat)-zonisamide(Zonegran)-vigabatrin(Sabril)9AEDs分类窄谱AEDs广谱AEDs-phenytoin癫痫发作类型失神肌阵挛全面强直阵挛复杂部分性发作简单部分性发作PBPHTCBZVPABZESMVGBFBMGBPLTGTGBTPM广谱的药物有三个药物可以选择在疗效相当的情况下，需要考虑其他综合因素10癫痫发作类型失神肌阵挛全面强复杂部分简单部分Carbamazepine(Tegretol)机制钠通道.成人剂量：400mgtid起始量200mgbid，一周后加量，每次加量200mg/日，直到400mgtid11Carbamazepine(Tegretol)机制钠通药代动力学口服吸收良好80%蛋白结合率强的肝药酶诱导剂（包括自身诱导），减低药物疗效：华法令、避孕药肝脏代谢半衰期30h血药浓度：6-12µg/ml12药代动力学12副作用胃肠道不适头晕、头痛、共济失调、复视等过敏反应肝炎发育畸形低钠血症/水中毒白细胞减少或再障体重增加严重的皮疹calledStevens-Johnsonsyndrome.AsiandescentwithHLA-B*1502antigen13副作用胃肠道不适13药物相互作用肝药酶诱导剂降低其血药浓度

e.g.苯妥英，苯妥英，利福平肝药酶抑制剂升高其血药浓度

e.g.红霉素，异烟肼，维拉帕米il，西咪替丁14药物相互作用肝药酶诱导剂降低其血药浓度14oxcarbazepine(Trileptal)与卡马西平相似（不产生环氧化物），疗效相当但副作用轻微,（低钠血症除外）对部分肝药酶代谢有影响成人剂量600mgbid起始量150mgbid,每周增加一次，每次150mg/d，最大量2400mg/d可以与卡马西平快速调换（300＝200）15oxcarbazepine(Trileptal)与卡马西平Phenytoin(Dilantin)机制：钠通道.成人剂量300-400mg/d起始量常为100mg/d。急诊可以静脉或口服加大剂量。小量调整剂量即可引起血药波动可以较大16Phenytoin(Dilantin)机制：钠通道.16口服吸收良好80-90%蛋白结合率肝脏代谢失活肝药酶诱导剂饱和型代谢曲线血浆半衰期20h血药浓度：10-20ug/ml17口服吸收良好17副作用:剂量相关性:胃肠道不适神经系统如头痛、眩晕、共济失调、复视、眼震镇静18副作用:剂量相关性:18副作用非剂量相关性:牙龈增生毛发增生巨幼红细胞性贫血过敏反应(主要是皮肤及口腔粘膜损伤，Stevens-Johnsonsyndrome.)肝炎–少见致死性发育畸形出血性疾病(幼儿)骨质疏松19副作用非剂量相关性:19药物相互作用肝药酶抑制剂增加其血药浓度：氯霉素、异烟肼等肝药酶诱导剂降低其血药浓度：卡马西平、利福平等20药物相互作用20lamotrigine(Lamictal):

广谱(肌阵挛除外)，多种机制：钠通道，谷氨酸释放副作用头昏与疲倦轻度认知障碍(thinking)

皮疹,特别是加量较快时其它：头痛、复视、震颤、胃肠不适、共济失调、流感样症状等对肝药酶无影响成人剂量200mgbid起始量25mg/d

,一周后加量，直到200mgbid,合并应用丙戊酸时一定缓慢加量。

可用于情绪稳定剂21lamotrigine(Lamictal):广谱(肌阵clonazepam(Klonopin)机制：GABA对肌阵挛和皮层下肌阵挛发作、全面性发作有效，部分性癫痫发作部分有效副作用镇静（类似安定）记忆障碍心境改变成瘾，药效减低减药困难成人剂量0.5-1.0mgtid起始量0.5mgqn,如无嗜睡，第二天加至0.5mgbid.一周后仍发作可加量至0.5mgtid22clonazepam(Klonopin)机制：GABA2phenobarbital(Luminal)机制：GABA较强的肝药酶诱导剂，多种癫痫类型，便宜副作用：镇静思考/记忆障碍

抑郁、行为异常长期骨质异常需要缓慢加量缓慢减量.Duringpregnancy,thereisasignificantrateofbirthdefects成人剂量约100mg/d，最大量240mg/d.起始量30mg睡前。需缓慢减药23phenobarbital(Luminal)机制：GABvalproicacid(Depakote)标准的广谱AEDs机制GABA(atleastinveryhighdoses)neurotransmittercalledNPYtoblockseizuresmaybealsooncalciumchannels.成人剂量250mg-500mgtid,butdosecanbehigher.起始量250mgqd，通常用到500-1500mg/d24valproicacid(Depakote)标准的广谱A肝脏代谢口服吸收好肝药酶抑制剂，降低药物代谢：卡马西平、苯妥英、苯巴比妥、妥泰半衰期：15h25肝脏代谢25对失神、肌阵挛发作有效对全面性强直阵挛发作有效对部分性癫痫较卡马西平差与卡马西平一样可用作情绪稳定剂26对失神、肌阵挛发作有效26副作用：胃肠道不适（可缓慢加量）增加食欲和体重脱发（暂时）肝毒性血小板减少神经管发育畸形（孕妇禁用）

多囊卵巢27副作用：27gabapentin(Neurontin)

安全但疗效差

机制：GABA和钙通道与其它药物无相互作用，不经肝脏代谢，蛋白结合率低，原形肾脏排出副作用有动作不稳,体重增加,疲倦,头昏成人剂量300-600mgtid,最大量1200mgtid起始量300mg/d,分3次或顿服，1－2月的时间加量至治疗量。还可用于慢性疼痛28gabapentin(Neurontin)安全但疗效差levetiracetam(Keppra)

广谱、认知的副作用较小，起始量可为治疗量500mgbid不与其它药物作用，不与蛋白结合，经肾代谢，无肝药酶作用（YP450isoenzymes,epoxidehydrolase,orUDP-glucuronidation）副作用头晕、头昏疲倦失眠易激惹或心境改变上呼吸道感染成人500-1500mgbid起始量250mgbid一周后加量500mgbid,直到1000mgbid，可达3000mg/d.29levetiracetam(Keppra)广谱、认知的副topiramate(Topamax)机制：增加局部酸性环境，从而抑制癫痫发作.口服吸收好，食物无影响，蛋白结合率9-17%副作用：思考与记忆障碍（about1/3rd）肾结石（1-2%）少数可致青光眼(increasedeyepressure)体重减轻

感觉异常致畸成人剂量150-200mgbid.起始量25mgqd,每周加量一次25mg，bid，直到100mgbid.或增加至200mgbid也可用于偏头痛30topiramate(Topamax)机制：增加局部酸性环AEDS的副作用生活质量不仅与癫痫的控制有关还与药物的以下影响有关

认知

心境(如抑郁,焦虑,and易激惹),

精神运动障碍,性功能障碍,

外观改变,

骨胳,体重等.31AEDS的副作用生活质量31需要停药的副作用:Clobazam:行为异常,易激惹Topiramate:

语言障碍,青光眼Levitiracetum:心境和行为改变Lamotrigine:药诊&SJsyndromeZonisamide:反应迟钝,少汗Vigabatrin:视野缺损32需要停药的副作用:Clobazam:32肝酶诱导剂苯妥英钠卡马西平（自身诱导）苯巴比妥奥卡西平托吡酯（轻微）33肝酶诱导剂苯妥英钠33经肾代谢药物加巴喷丁左乙拉西坦托吡酯34经肾代谢药物加巴喷丁34导致体重减轻托吡酯唑胒沙胺非氨酯35导致体重减轻托吡酯35导致体重增加丙戊酸卡马西平加巴喷丁普瑞巴林36导致体重增加丙戊酸36治疗头痛丙戊酸钠加巴喷丁托吡酯37治疗头痛丙戊酸钠37癫痫临床诊治的过程

TheProcessofClinicalInference试验证据ExperimentalEvidence专家意见ExpertOpinion行动Action个人经验

PersonalExperience在某些临床领域缺乏试验数据时专家意见是一个很好的补充Expertopinionconsideredareasonablesupplementwhendataonatopicisincompleteorlacking

38癫痫临床诊治的过程

TheProcessofClini癫痫治疗指导意见的优缺点优点：治疗选择的推荐建立在大量的随机临床试验（RCTs)结果的基础上，符合循证医学的原则，具有科学的严谨性，客观性不足：滞后性试验设计不能完全代表临床实际情况39癫痫治疗指导意见的优缺点优点：39主要指南的最新趋势NICE(发表日期:March2004)主要趋势（一）下列情况开始新药治疗不能从传统抗癫痫治疗中获益由于以下情况不适合传统抗癫痫药治疗属于禁忌症范围与患者正在服用的药物有相互作用（特别是避孕药等）明显能判断该患者不能耐受传统抗癫痫的治疗患者处于准备生育期40主要指南的最新趋势NICE(发表日期:March20主要指南的最新趋势NICE(IssueDate:March2004)主要趋势（二）尽量单药治疗第一次单药治疗失败，换一种药物仍然采取单药治疗（换药过程应谨慎进行）在下列情况下才可考虑联合治疗先后应用两种药物单药治疗仍没有达到发作消失权衡疗效与安全性后，认为患者所受到的利益大于带给他的不利（例如副作用）41主要指南的最新趋势NICE(IssueDate:Ma主要指南的最新趋势NICE主要趋势（三）药物治疗应取得疗效与安全性的最佳平衡Getthebalancebetweeneffectivenessinreducingseizurefrequencyandtolerabilityofsideeffects42主要指南的最新趋势NICE主要趋势（三）42主要指南的最新趋势NICE(IssueDate:March2004)主要趋势（四）个性化治疗儿童：认知功能，语言能力处于生育年龄的妇女：尽量选择新药治疗，考虑与口服避孕药的相互作用（目前的证据显示拉莫三嗪不影响口服避孕药的代谢）致畸性尽量避免使用丙戊酸老年人：药物的相互作用对认知功能的损害43主要指南的最新趋势NICE(IssueDate:Ma单药第二次单药合并两个AEDs继续换用其他AED单药治疗专家对特发性全面性癫痫的诊治意见

KarceskiS,etal.EpilepsyBehav.2001;2:A1-A50.44单药第二次单药合并两个AEDs继续换用其他AED单药治疗专家专家对部分性癫痫的诊治意见单药第二次单药2AEDs继续换用其他AED单药治疗开始手术的评估

KarceskiS,etal.EpilepsyBehav.2001;2:A1-A50.45专家对部分性癫痫的诊治意见单药第二次单药2AEDs继续换用癫痫的药物治疗治疗是否恰当?何时开始治疗?如何开始药物治疗?何种药物?剂量?何时联合治疗?药物治疗的风险?疗程的长短?46癫痫的药物治疗46癫痫的药物治疗治疗是否适当?何时开始治疗?如何开始药物治疗?何种药物?剂量?何时联合治疗?药物治疗的风险?疗程的长短?47癫痫的药物治疗47AEDs的选择因素痫性发作的类型癫痫综合症的类型AEDs的副作用年龄与性别应用的方便性(剂量调节的方便性)经济性48AEDs的选择因素痫性发作的类型48BestfirstAED没有统一的用药定式药物的选择依据:疗效Efficacy耐受性Tolerability方便性Affordability49BestfirstAED没有统一的用药定式49BestfirstAED疗效:主要与发作类型有关Step.1明确癫痫综合症的诊断Step2如果诊断不明,尽量明确是否为JMEor失神卡马西平&苯妥英加重JMECBZ,phenytoin,噻加宾Tiagabine

&vigabatrin:(氨乙烯酸)加重失神Step.3Valproate,lamotrigineortopiramate,Levitiracetum50BestfirstAED疗效:50癫痫综合征临床表现发作期及间期EEG表现发病年龄病情演变及进展特点.家族史51癫痫综合征临床表现51为何要明确癫痫综合征的类型？有利于明确是否进一步检查病因有利于药物选择判断预后52为何要明确癫痫综合征的类型？有利于明确是否进一步检查病因52癫痫综合征的用药癫痫综合征药物选择FebrileseizureRectaldiazepamWest’ssyndromeACTH,VigabatrinLennox-GestautValproate,lamotrigine,topiramate,clobazamBECTSCarbamazepine,ValproateEarlyonsetBenignOccipitalseizuresIntermittentrectaldiazepamLateonsetchildhoodoccipitalseizurecarbamazepineAbsenceepilepsyValproate,Ethosuximide,lamotrigineJuvenilemyoclonicepilepsyValproate,Lamotrigine53癫痫综合征的用药癫痫综合征药物选择FebrileseizuBestfirstAED疗效:

Step.2:如果癫痫综合征分不清,尽量排除青少年肌阵挛or失神CBZ&phenytoinwillaggravateJMECBZ,phenytoin,tiagabine&vigabatrinwillaggravateAbsencesStep.3;IftheseziurecannotbetypedValproate,lamotrigineortopiramate,Levitiracetum54BestfirstAED疗效:54BestfirstAED疗效:

Step.3:如果不明，则分清痫性发作类型部分性/原发性全面性发作55BestfirstAED疗效:55ChoiceofAED部分性/继发全面性强直－阵挛Carbamazepine,phenytoin,valproicacid(sodiumvalproate),phenobarbitalandprimidonearealleffectiveCBZ–drugofchoice所有的全面性发作:Valproate;drugofchoice失神发作:Valproate,Ethosuximide56ChoiceofAED部分性/继发全面性强直－阵挛5BestfirstAED婴儿癫痫有时不可能区分是否为部分性或全面性Eg:Dravet’ssyndrome(severemyoclonicepilespyofchiildhood)usuallypresentswithhemiconvulsion.Infantilespasm:Patterncanchangefromgeneralisedtopartialseizures57BestfirstAED婴儿癫痫有时不可能区分是否为部分BestfirstAED疗效:如果痫性发作无法分型或分类Valproate,lamotrigineortopiramate,Levitiracetum58BestfirstAED疗效:58BestfirstAED耐受性:Valproate&CarbamazepinearebettertoleratedthanPhenoorphenytoin方便性;NewerAEDsarecostlycomparedolderones59BestfirstAED耐受性:59NewerAEDS新药的真正优势?是否可以替代传统药物?新药的高价格是否提示具有高疗效?我们如何应用新药?60NewerAEDS新药的真正优势?60NewerdrugsNo

疗效主要区别在于副作用另一区别是药物的相互作用Drugchoiceshouldbetailoredtothepatient61NewerdrugsNo疗效61可用于部分性癫痫的新型AEDsLamotrigine拉莫三嗪,Oxcarbazepine奥卡西平,Clobazam氯巴占,

Gabapentin加巴喷丁andTopiramate妥泰疗效与卡马西平或苯妥英相当

62可用于部分性癫痫的新型AEDsLamotrigine拉莫三嗪新药的耐受性GabapentinLevetiracetumLamotrigineOxcarbamazepineTiagabineTopiramateVigabatrin

耐受性好治疗中止率高63新药的耐受性Gabapentin耐受性好治疗中止率高63对认知的影响LevetiracetumLamotrigineTiagabine无显著差异64对认知的影响Levetiracetum无显著差异64药物起效时间?

稳态时间65药物起效时间?

稳态时间65AEDs达稳态的时间药物半衰期稳态时间Phenytoin15-30hrs5-15daysCarbamazepine11-17hrs3-5daysValproate6-18hrs2-4daysOxcarbamazepine8-10hrs3-4daysLamotrigine10-15hrs5-15daysTopiramate20-24hrs5daysLevetiracetum7-8hrs2-3daysGabapentin5-7days1-2days66AEDs达稳态的时间药物半衰期稳态时间Phenytoin15不恰当的药物选择与癫痫发作Wrongselectionofdrugscanworsenseizure67不恰当的药物选择与癫痫发作67药物

综合征

Carbamazepine

Absenceepilepsy

Juvenilemyoclonicepilepsy

ProgressiveMyoclonusE.

Phenytoin

Absenceepilepsy

ProgressiveMyoclonusEPhenobarbitone

AbsenceepilepsyBenzodiazepines

Lennox-GastautsyndromeAEDs可导致加重的癫痫综合征68药物 综合征 AEDs可导致加重的癫痫综合征68药物

综合征

Vigabatrin

Absenceepilepsy

Epilepsieswithmyoclonus

Gabapentin

Absenceepilepsy

Epilepsieswithmyoclonus

Lamotrigine Severemyoclonicepilepsy JuvenilemyoclonicepilepsyAEDs可导致加重的癫痫综合征69药物 综合征 AEDs可导致加重的癫痫综合征69单药治疗的初始选择70单药治疗的初始选择70特发性全面性癫痫（expertcommittee）CLINICALSITUATIONGTCSABSENCESMYOCLONICEPILEPSYInitialmonotherapyValproateLamotrigineTopiramateValproateEthosuximideLamotrigineValproateSecondmonotherapy(Valproatefailure)LamotrigineTopiramateLevitirecetumEthosuximideLamotrigineZonisamideLevitiracetumTopiramateSecondmonotherapy(lamotriginefailure)ValproateTopiramateLevitiracetumZonisamideValproateEthosuximideValproatezonisamideSecondmonotherapy(Topiramtefailure)ValproateLamotrigineValproateEthosuximdeLamotrigineValproate71特发性全面性癫痫（expertcommittee）CLI如丙戊酸无效丙戊酸单药治疗无效拉莫三嗪单药治疗可能也无效(Nicolsonetal.2004)选择妥泰或左乙拉西坦可能更好.如仅为GTCS发作选择广泛

可添加卡马西平或奥卡西平72如丙戊酸无效丙戊酸单药治疗无效72部分性癫痫(expertcommittee)SIMPLEPARTIALSEIZURECOMPLEXPARTIALSEIZURESECONDARILYGENERALISEDSEIZURECarbamazepineCarbamazepineCarbamazepineOxcarbamazepineLamotrigineOxcarbamazepineLamotrigineOxcarbamazepineLamotrigineLevitiracetumlevitiracetumLevitiracetum73部分性癫痫(expertcommittee)SIMPLEILAE/AESGuidelinesAccordingILAEtreatmentguidelines,一代AEDs：carbamazepine,phenytoin对部分性发作单药治疗有效，丙戊酸可能同样有效AccordingtoAAN/AESsubcommittees,新型AEDS中lamotrigine,oxcarbazepine,andtopiramate但要治疗有效ILAE已把gabapentin和vigabatrin作为单药治疗选择.74ILAE/AESGuidelinesAccording部分性癫痫药物的选择

如卡马西平有效但耐受性差可选oxcarbazepineorlamotrigine.如carbamazepine无效Levetiracetamortopiramate可能比gabapentinorlamotrigine更有效valproate可试用75部分性癫痫药物的选择如卡马西平有效但耐受性差75育龄妇女，没有生育并且不打算受孕

癫痫的类型一线用药特发性全面强直阵挛发作拉莫三嗪症状性部分性发作卡马西平拉莫三嗪奥卡西平StevenKarceski,MarthaMorrell,DanielCarpenter.TheExpertConsensusGuidelineSeriesTreatmentofEpilepsy.EpilepsyBehavior2,A1-A50(2001).76育龄妇女，没有生育并且不打算受孕

癫痫的类型一线用药特发妊娠或哺乳期妇女癫痫的类型一线用药特发性全面强直阵挛发作拉莫三嗪症状性部分性发作拉莫三嗪卡马西平奥卡西平StevenKarceski,MarthaMorrell,DanielCarpenter.TheExpertConsensusGuidelineSeriesTreatmentofEpilepsy.EpilepsyBehavior2,A1-A50(2001).77妊娠或哺乳期妇女癫痫的类型一线用药特发性全面强直阵挛发作拉莫不伴有严重内科疾患的老年病人癫痫的类型一线用药特发性全面强直阵挛发作拉莫三嗪丙戊酸症状性部分性发作拉莫三嗪加巴喷丁卡马西平奥卡西平左乙拉西坦StevenKarceski,MarthaMorrell,DanielCarpenter.TheExpertConsensusGuidelineSeriesTreatmentofEpilepsy.EpilepsyBehavior2,A1-A50(2001).78不伴有严重内科疾患的老年病人癫痫的类型伴有抑郁症的患者癫痫的类型

一线用药特发性全面强直阵挛发作丙戊酸拉莫三嗪症状性部分性发作卡马西平奥卡西平拉莫三嗪症状性全面强直阵挛发作丙戊酸拉莫三嗪StevenKarceski,MarthaMorrell,DanielCarpenter.TheExpertConsensusGuidelineSeriesTreatmentofEpilepsy.EpilepsyBehavior2,A1-A50(2001).79伴有抑郁症的患者癫痫的类型癫痫药物的联合应用Istreatmentjustified?Whentostarttreatment?Howtostartdrugtreatment?WhichAED?RisksassociatedAEDtreatment?Whichdosage?WhenshouldAEDcombinationsbeused?Howlongshouldtreatmentbecontinued?80癫痫药物的联合应用80单药治疗与多药治疗?单药治疗可控制60%何时开始联合治疗?2种单药治疗失败后!81单药治疗与多药治疗?单药治疗可控制60%81药物抵抗性癫痫如果患者2-3单药治疗失败:

多药联合治疗加用哪种药物？82药物抵抗性癫痫如果患者2-3单药治疗失败:82全面性癫痫的联合用药DRUGINUSERECOMMEDEDCOMBINATIONValproateLamotrigineTopiramateLevetiracetumzonisamide83全面性癫痫的联合用药DRUGINUSERECOMMEDE部分性癫痫的联合用药DRUGINUSERECOMMEDEDCOMBINATIONCarbamazepineLevetiracetumLamotrigineTopiramateZonisamide84部分性癫痫的联合用药DRUGINUSERECOMMEDE如何联合治疗?不同机制药物联合用药:,e.g.asodiumchannelblocker(carbamazepine)withaGABA-ergicagent(valproate);利用药物间相互作用联合:

e.g.valproateandlamotrigine.

(enablinglowerdosesoflamotriginetobeused);避免同一机制或药代影响不良的药物联用:

e.g.CarbamazepineandphenytoinCarbamazepineandLamotrigine85如何联合治疗?不同机制药物联合用药:85如联合治疗失败手术!如手术不考虑重新考虑联合治疗是否是control86如联合治疗失败手术!86癫痫的药物治疗Istreatmentjustified?Whentostarttreatment?Howtostartdrugtreatment?WhichAED?RisksassociatedAEDtreatment?Whichdosage?WhenshouldAEDcombinationsbeused?Howlongshouldtreatmentbecontinued?87癫痫的药物治疗87选择适当的剂量药物剂量是否适当与种类是否适当一样重要!有些药物需要逐渐加量e.g.CBZ,LTG,TPMandTGB剂量的应用应该个体化血药浓度的检测对剂量的调整有指导意义88选择适当的剂量药物剂量是否适当与种类是否适当一样重要!88AEDs间的相互作用GPBGabapentineLTGLamotrigineTPMTopiramateTGNTiagabineLEVLevetiracetamZONZonizamideOXCOxcarbazepineDPHCBZPheno

NoneNoneVPANoneNoneNoneNoneNoneSlight89AEDs间的相互作用GPBLTGTPMTGNLEVZONOXAEDs间的相互作用新AEDs

对老药的血药弄度无明显影响.Phenytoin,carbamazepine,phenoorprimidoneValproatelevelisdecreasedby25%90AEDs间的相互作用新AEDs对老药的血药弄度无明显影响.非癫痫药对新AEDs的影响Rifampicin降低lamotrigine浓度;INH则升高之.抗HIV升高血药弄度：Lamotrigine,Levitiracetum&gabapentin91非癫痫药对新AEDs的影响Rifampicin降低lamAED与口服避孕药妥泰,奥卡西平,非氨酯是轻度肝药酶诱导剂，可降低避孕药的有效性与避孕药同服安全的药物

丙戊酸,加巴喷丁,拉莫三嗪,左乙拉西坦,and唑尼沙胺.92AED与口服避孕药妥泰,奥卡西平,非氨酯是轻度肝药酶诱癫痫的药物治疗

Istreatmentjustified?Whentostarttreatment?Howtostartdrugtreatment?WhichAED?RisksassociatedAEDtreatment?Whichdosage?WhenshouldAEDcombinationsbeused?Howlongshouldtreatmentbecontinued?93癫痫的药物治疗

93

停药相关因素:1.复发可能性2.药物副作用3.心理态度4.法律规定药物治疗–何时停药?94停药相关因素:药物治疗–何时停药?94何时停药药物控制2年后停药总体复发率:29%大多在停药后的第一年复发停药2年未复发的再复发风险非常低95何时停药药物控制2年后停药总体复发率:29%95何时停药高复发率的因素:

异常EEG

具有明确的结构性异常的

药物控制前发作频繁的

药物控制所需时间长的

一种以上发作类型的

成人发病的复杂部分性发作

不同的癫痫综合征96何时停药高复发率的因素:96何时停药早停药与晚停药

(2yrs)

对部分性癫痫及EEG异常的患者早期停药可增加复发风险97何时停药早停药与晚停药(2yrs)

97癫痫预后复发率:

#JME-85-95%#GTConawakening-30-90%#Symptomaticpartial-25-75%#Childhoodabsence-5-25%#Benignrolandicepilepsy-0%98癫痫预后复发率:98癫痫预后预后良好:1.热性发作2.良性rolandic癫痫3.失神发作4.特发性强直阵挛发作(发作年龄1-10yrs)99癫痫预后预后良好:99癫痫预后预后差:1.复杂部分性发作2.症状性部分性发作3.各种形式的小的运动性发作4.全面性强直阵挛发作(婴儿期和青春期发病的)100癫痫预后预后差:100101101抗癫痫药物的选择北京天坛医院神经内科崔韬102抗癫痫药物的选择北京天坛医院神经内科1AlthoughAEDsarecalled“antiepileptic,”theydonotcure

epilepsy,butjustsuppressseizureswhilethemedicationsareinthebody103AlthoughAEDsarecalled“antiPrimaryTypesofs(focal)104PrimaryTypesofs(focal)31054seizureseizure癫痫发作带来的意外事件：躯体伤害等认知功能障碍社会功能障碍学习/就业/婚姻心理和精神障碍、抑郁/焦虑/精神病/羞耻感医源性损伤。。。生活质量降低生育功能。。。106seizureseizure癫痫发作带来的意外事件：躯体伤害不容乐观的的现状全球有5千万癫痫患者，40%没有得到有效治疗1中国有800-900万癫痫患者，约有2/3没有得到正确治疗2癫痫给社会造成沉重的经济负担，但即使发达国家也很少有一个针对癫痫病人的完整的防治计划许多病人对他们自身的疾病缺乏正确的认识1特殊癫痫人群在治疗时没有得到相应的考虑1儿童妇女老年患者1,MartinJ.Brodie,HannekeM.deBoer,SveinI.JohannessenEruopean,EuropeanWhitePaperonEpilepsy.EpilepsiaVolume44.supplement6.20032，NatlMedJChina,April10,2002,Vol82,No.7107不容乐观的的现状全球有5千万癫痫患者，40%没有得到有效治疗18401860188019001920194019601980200005101520BromidePhenobarbitalPhenytoinPrimidoneEthosuximideSodiumvalproateBenzodiazepinesCarbamazepineVigabatrinZonisamideLamotrigineFelbamateGabapentinTopiramateFosphenytoinOxcarbazepineTiagabineLevetiracetam

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AEDs的发展108184018601880190019201940196019

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AEDs分类窄谱AEDs广谱AEDs-phenytoin(Dilantin)-valproicacid(Depakote)-phenobarbital-topiramate(Topamax)-carbamazepine(Tegretol)-levetiracetam(Keppra)-oxcarbazepine(Trileptal)-lamotrigine(Lamictal)-gabapentin(Neurontin)-clonazepam(Klonopin)-pregabalin(Lyrica)-rufinamide(Banzel)-lacosamide(Vimpat)-zonisamide(Zonegran)-vigabatrin(Sabril)110AEDs分类窄谱AEDs广谱AEDs-phenytoin癫痫发作类型失神肌阵挛全面强直阵挛复杂部分性发作简单部分性发作PBPHTCBZVPABZESMVGBFBMGBPLTGTGBTPM广谱的药物有三个药物可以选择在疗效相当的情况下，需要考虑其他综合因素111癫痫发作类型失神肌阵挛全面强复杂部分简单部分Carbamazepine(Tegretol)机制钠通道.成人剂量：400mgtid起始量200mgbid，一周后加量，每次加量200mg/日，直到400mgtid112Carbamazepine(Tegretol)机制钠通药代动力学口服吸收良好80%蛋白结合率强的肝药酶诱导剂（包括自身诱导），减低药物疗效：华法令、避孕药肝脏代谢半衰期30h血药浓度：6-12µg/ml113药代动力学12副作用胃肠道不适头晕、头痛、共济失调、复视等过敏反应肝炎发育畸形低钠血症/水中毒白细胞减少或再障体重增加严重的皮疹calledStevens-Johnsonsyndrome.AsiandescentwithHLA-B*1502antigen114副作用胃肠道不适13药物相互作用肝药酶诱导剂降低其血药浓度

e.g.苯妥英，苯妥英，利福平肝药酶抑制剂升高其血药浓度

e.g.红霉素，异烟肼，维拉帕米il，西咪替丁115药物相互作用肝药酶诱导剂降低其血药浓度14oxcarbazepine(Trileptal)与卡马西平相似（不产生环氧化物），疗效相当但副作用轻微,（低钠血症除外）对部分肝药酶代谢有影响成人剂量600mgbid起始量150mgbid,每周增加一次，每次150mg/d，最大量2400mg/d可以与卡马西平快速调换（300＝200）116oxcarbazepine(Trileptal)与卡马西平Phenytoin(Dilantin)机制：钠通道.成人剂量300-400mg/d起始量常为100mg/d。急诊可以静脉或口服加大剂量。小量调整剂量即可引起血药波动可以较大117Phenytoin(Dilantin)机制：钠通道.16口服吸收良好80-90%蛋白结合率肝脏代谢失活肝药酶诱导剂饱和型代谢曲线血浆半衰期20h血药浓度：10-20ug/ml118口服吸收良好17副作用:剂量相关性:胃肠道不适神经系统如头痛、眩晕、共济失调、复视、眼震镇静119副作用:剂量相关性:18副作用非剂量相关性:牙龈增生毛发增生巨幼红细胞性贫血过敏反应(主要是皮肤及口腔粘膜损伤，Stevens-Johnsonsyndrome.)肝炎–少见致死性发育畸形出血性疾病(幼儿)骨质疏松120副作用非剂量相关性:19药物相互作用肝药酶抑制剂增加其血药浓度：氯霉素、异烟肼等肝药酶诱导剂降低其血药浓度：卡马西平、利福平等121药物相互作用20lamotrigine(Lamictal):

广谱(肌阵挛除外)，多种机制：钠通道，谷氨酸释放副作用头昏与疲倦轻度认知障碍(thinking)

皮疹,特别是加量较快时其它：头痛、复视、震颤、胃肠不适、共济失调、流感样症状等对肝药酶无影响成人剂量200mgbid起始量25mg/d

,一周后加量，直到200mgbid,合并应用丙戊酸时一定缓慢加量。

可用于情绪稳定剂122lamotrigine(Lamictal):广谱(肌阵clonazepam(Klonopin)机制：GABA对肌阵挛和皮层下肌阵挛发作、全面性发作有效，部分性癫痫发作部分有效副作用镇静（类似安定）记忆障碍心境改变成瘾，药效减低减药困难成人剂量0.5-1.0mgtid起始量0.5mgqn,如无嗜睡，第二天加至0.5mgbid.一周后仍发作可加量至0.5mgtid123clonazepam(Klonopin)机制：GABA2phenobarbital(Luminal)机制：GABA较强的肝药酶诱导剂，多种癫痫类型，便宜副作用：镇静思考/记忆障碍

抑郁、行为异常长期骨质异常需要缓慢加量缓慢减量.Duringpregnancy,thereisasignificantrateofbirthdefects成人剂量约100mg/d，最大量240mg/d.起始量30mg睡前。需缓慢减药124phenobarbital(Luminal)机制：GABvalproicacid(Depakote)标准的广谱AEDs机制GABA(atleastinveryhighdoses)neurotransmittercalledNPYtoblockseizuresmaybealsooncalciumchannels.成人剂量250mg-500mgtid,butdosecanbehigher.起始量250mgqd，通常用到500-1500mg/d125valproicacid(Depakote)标准的广谱A肝脏代谢口服吸收好肝药酶抑制剂，降低药物代谢：卡马西平、苯妥英、苯巴比妥、妥泰半衰期：15h126肝脏代谢25对失神、肌阵挛发作有效对全面性强直阵挛发作有效对部分性癫痫较卡马西平差与卡马西平一样可用作情绪稳定剂127对失神、肌阵挛发作有效26副作用：胃肠道不适（可缓慢加量）增加食欲和体重脱发（暂时）肝毒性血小板减少神经管发育畸形（孕妇禁用）

多囊卵巢128副作用：27gabapentin(Neurontin)

安全但疗效差

机制：GABA和钙通道与其它药物无相互作用，不经肝脏代谢，蛋白结合率低，原形肾脏排出副作用有动作不稳,体重增加,疲倦,头昏成人剂量300-600mgtid,最大量1200mgtid起始量300mg/d,分3次或顿服，1－2月的时间加量至治疗量。还可用于慢性疼痛129gabapentin(Neurontin)安全但疗效差levetiracetam(Keppra)

广谱、认知的副作用较小，起始量可为治疗量500mgbid不与其它药物作用，不与蛋白结合，经肾代谢，无肝药酶作用（YP450isoenzymes,epoxidehydrolase,orUDP-glucuronidation）副作用头晕、头昏疲倦失眠易激惹或心境改变上呼吸道感染成人500-1500mgbid起始量250mgbid一周后加量500mgbid,直到1000mgbid，可达3000mg/d.130levetiracetam(Keppra)广谱、认知的副topiramate(Topamax)机制：增加局部酸性环境，从而抑制癫痫发作.口服吸收好，食物无影响，蛋白结合率9-17%副作用：思考与记忆障碍（about1/3rd）肾结石（1-2%）少数可致青光眼(increasedeyepressure)体重减轻

感觉异常致畸成人剂量150-200mgbid.起始量25mgqd,每周加量一次25mg，bid，直到100mgbid.或增加至200mgbid也可用于偏头痛131topiramate(Topamax)机制：增加局部酸性环AEDS的副作用生活质量不仅与癫痫的控制有关还与药物的以下影响有关

认知

心境(如抑郁,焦虑,and易激惹),

精神运动障碍,性功能障碍,

外观改变,

骨胳,体重等.132AEDS的副作用生活质量31需要停药的副作用:Clobazam:行为异常,易激惹Topiramate:

语言障碍,青光眼Levitiracetum:心境和行为改变Lamotrigine:药诊&SJsyndromeZonisamide:反应迟钝,少汗Vigabatrin:视野缺损133需要停药的副作用:Clobazam:32肝酶诱导剂苯妥英钠卡马西平（自身诱导）苯巴比妥奥卡西平托吡酯（轻微）134肝酶诱导剂苯妥英钠33经肾代谢药物加巴喷丁左乙拉西坦托吡酯135经肾代谢药物加巴喷丁34导致体重减轻托吡酯唑胒沙胺非氨酯136导致体重减轻托吡酯35导致体重增加丙戊酸卡马西平加巴喷丁普瑞巴林137导致体重增加丙戊酸36治疗头痛丙戊酸钠加巴喷丁托吡酯138治疗头痛丙戊酸钠37癫痫临床诊治的过程

TheProcessofClinicalInference试验证据ExperimentalEvidence专家意见ExpertOpinion行动Action个人经验

PersonalExperience在某些临床领域缺乏试验数据时专家意见是一个很好的补充Expertopinionconsideredareasonablesupplementwhendataonatopicisincompleteorlacking

139癫痫临床诊治的过程

TheProcessofClini癫痫治疗指导意见的优缺点优点：治疗选择的推荐建立在大量的随机临床试验（RCTs)结果的基础上，符合循证医学的原则，具有科学的严谨性，客观性不足：滞后性试验设计不能完全代表临床实际情况140癫痫治疗指导意见的优缺点优点：39主要指南的最新趋势NICE(发表日期:March2004)主要趋势（一）下列情况开始新药治疗不能从传统抗癫痫治疗中获益由于以下情况不适合传统抗癫痫药治疗属于禁忌症范围与患者正在服用的药物有相互作用（特别是避孕药等）明显能判断该患者不能耐受传统抗癫痫的治疗患者处于准备生育期141主要指南的最新趋势NICE(发表日期:March20主要指南的最新趋势NICE(IssueDate:March2004)主要趋势（二）尽量单药治疗第一次单药治疗失败，换一种药物仍然采取单药治疗（换药过程应谨慎进行）在下列情况下才可考虑联合治疗先后应用两种药物单药治疗仍没有达到发作消失权衡疗效与安全性后，认为患者所受到的利益大于带给他的不利（例如副作用）142主要指南的最新趋势NICE(IssueDate:Ma主要指南的最新趋势NICE主要趋势（三）药物治疗应取得疗效与安全性的最佳平衡Getthebalancebetweeneffectivenessinreducingseizurefrequencyandtolerabilityofsideeffects143主要指南的最新趋势NICE主要趋势（三）42主要指南的最新趋势NICE(IssueDate:March2004)主要趋势（四）个性化治疗儿童：认知功能，语言能力处于生育年龄的妇女：尽量选择新药治疗，考虑与口服避孕药的相互作用（目前的证据显示拉莫三嗪不影响口服避孕药的代谢）致畸性尽量避免使用丙戊酸老年人：药物的相互作用对认知功能的损害144主要指南的最新趋势NICE(IssueDate:Ma单药第二次单药合并两个AEDs继续换用其他AED单药治疗专家对特发性全面性癫痫的诊治意见

KarceskiS,etal.EpilepsyBehav.2001;2:A1-A50.145单药第二次单药合并两个AEDs继续换用其他AED单药治疗专家专家对部分性癫痫的诊治意见单药第二次单药2AEDs继续换用其他AED单药治疗开始手术的评估

KarceskiS,etal.EpilepsyBehav.2001;2:A1-A50.146专家对部分性癫痫的诊治意见单药第二次单药2AEDs继续换用癫痫的药物治疗治疗是否恰当?何时开始治疗?如何开始药物治疗?何种药物?剂量?何时联合治疗?药物治疗的风险?疗程的长短?147癫痫的药物治疗46癫痫的药物治疗治疗是否适当?何时开始治疗?如何开始药物治疗?何种药物?剂量?何时联合治疗?药物治疗的风险?疗程的长短?148癫痫的药物治疗47AEDs的选择因素痫性发作的类型癫痫综合症的类型AEDs的副作用年龄与性别应用的方便性(剂量调节的方便性)经济性149AEDs的选择因素痫性发作的类型48BestfirstAED没有统一的用药定式药物的选择依据:疗效Efficacy耐受性Tolerability方便性Affordability150BestfirstAED没有统一的用药定式49BestfirstAED疗效:主要与发作类型有关Step.1明确癫痫综合症的诊断Step2如果诊断不明,尽量明确是否为JMEor失神卡马西平&苯妥英加重JMECBZ,phenytoin,噻加宾Tiagabine

&vigabatrin:(氨乙烯酸)加重失神Step.3Valproate,lamotrigineortopiramate,Levitiracetum151BestfirstAED疗效:50癫痫综合征临床表现发作期及间期EEG表现发病年龄病情演变及进展特点.家族史152癫痫综合征临床表现51为何要明确癫痫综合征的类型？有利于明确是否进一步检查病因有利于药物选择判断预后153为何要明确癫痫综合征的类型？有利于明确是否进一步检查病因52癫痫综合征的用药癫痫综合征药物选择FebrileseizureRectaldiazepamWest’ssyndromeACTH,VigabatrinLennox-GestautValproate,lamotrigine,topiramate,clobazamBECTSCarbamazepine,ValproateEarlyonsetBenignOccipitalseizuresIntermittentrectaldiazepamLateonsetchildhoodoccipitalseizurecarbamazepineAbsenceepilepsyValproate,Ethosuximide,lamotrigineJuvenilemyoclonicepilepsyValproate,Lamotrigine154癫痫综合征的用药癫痫综合征药物选择FebrileseizuBestfirstAED疗效:

Step.2:如果癫痫综合征分不清,尽量排除青少年肌阵挛or失神CBZ&phenytoinwillaggravateJMECBZ,phenytoin,tiagabine&vigabatrinwillaggravateAbsencesStep.3;IftheseziurecannotbetypedValproate,lamotrigineortopiramate,Levitiracetum155BestfirstAED疗效:54BestfirstAED疗效:

Step.3:如果不明，则分清痫性发作类型部分性/原发性全面性发作156BestfirstAED疗效:55ChoiceofAED部分性/继发全面性强直－阵挛Carbamazepine,phenytoin,valproicacid(sodiumvalproate),phenobarbitalandprimidonearealleffectiveCBZ–drugofchoice所有的全面性发作:Valproate;drugofchoice失神发作:Valproate,Ethosuximide157ChoiceofAED部分性/继发全面性强直－阵挛5BestfirstAED婴儿癫痫有时不可能区分是否为部分性或全面性Eg:Dravet’ssyndrome(severemyoclonicepilespyofchiildhood)usuallypresentswithhemiconvulsion.Infantilespasm:Patterncanchangefromgeneralisedtopartialseizures158BestfirstAED婴儿癫痫有时不可能区分是否为部分BestfirstAED疗效:如果痫性发作无法分型或分类Valproate,lamotrigineortopiramate,Levitiracetum159BestfirstAED疗效:58BestfirstAED耐受性:Valproate&CarbamazepinearebettertoleratedthanPhenoorphenytoin方便性;NewerAEDsarecostlycomparedolderones160BestfirstAED耐受性:59NewerAEDS新药的真正优势?是否可以替代传统药物?新药的高价格是否提示具有高疗效?我们如何应用新药?161NewerAEDS新药的真正优势?60NewerdrugsNo

疗效主要区别在于副作用另一区别是药物的相互作用Drugchoiceshouldbetailoredtothepatient162NewerdrugsNo疗效61可用于部分性癫痫的新型AEDsLamotrigine拉莫三嗪,Oxcarbazepine奥卡西平,Clobazam氯巴占,

Gabapentin加巴喷丁andTopiramate妥泰疗效与卡马西平或苯妥英相当

163可用于部分性癫痫的新型AE