中毒性肝衰竭的诊断与治疗概述课件

中毒性肝衰竭的

诊断与治疗

AcuteHepaticFailure临沭县人民医院感染性疾病科刘后勤

中毒性肝衰竭的

诊断与治疗

AcuteHepatic1肝损伤的致病因素药物毒性肝脏损伤肝硬化病毒性自身免疫性酒精性肝炎病毒性自身免疫性酒精性缺血再灌注损伤全身性感染、休克抗肿瘤放化疗陈贻胜中华消化杂志2000；20（5）：335－336排斥反应肝内胆管病变原发性胆汁性肝硬化硬化性胆管炎移植物排异结节病全胃肠外营养胆道梗阻肝损伤的致病因素药物肝脏损伤肝硬化肝炎缺血再灌注损伤全身性感2药物/中毒性肝损害定义药物/中毒性肝损害（druginucedliverinjury,DILI）是指由于药物或毒物及其代谢产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害。

药物/中毒性肝损害定义3中草药没有毒性；有毒药物才会损害肝脏；药物毒性与使用剂量、时间呈正比；药物都在肝脏代谢解毒；药物可损害肝脏，但并不严重；药物毒性作用是可以预测的；药物性肝损害一定出现在用药后不久；药物引起毒副作用（ADR）是医疗事故。存在误区中草药没有毒性；4AHF（中毒性肝衰竭）定义多种病因引起大量肝细胞坏死及严重肝功能损害既往无肝病史病后2周内出现II度以上肝性脑病综合征

AHF（中毒性肝衰竭）定义多种病因引起大量肝细胞坏死及5

根据肝衰竭病理组织学的特征和病情发展的速度分类

类型定义急性肝功能衰竭急性起病,2周以内出现Ⅱ度以上肝性脑病为特征的肝功能衰竭亚急性肝功能衰竭起病较急,15日～26周出现肝功能衰竭的临床表现慢加急性功能衰竭在慢性肝病基础出现急性肝功能失代偿慢性肝功能衰竭在肝硬化基础上,出现慢性肝功能失代偿中华医学会感染病学分会：中华传染病杂志2006，24：422根据肝衰竭病理组织学的特征中华医学会感染病学分会：中华6流行病学流行病学7据报道1100多种药物、化学物、毒素以及越来越多中草药可引起药物性肝病。药物和毒素所致暴发性肝衰竭占20%-40%。全球所有药物不良反应中，药物性肝病总发生率3%-9%。LewisJH.Drug-inducedliverdisease.BestPracticeofMedicine.January2000.药物性肝病的发生率据报道1100多种药物、化学物、毒素以及越来越多中草药可引8每年14/100,000位居民发生DILI（药物中毒性肝损害）其中12%需要住院，6%死亡发病率是每年上报DILI的16倍,但仍低于实际数量

Hepatology2002;36:451-455.法国Sgro等19972000调查81301例居民每年14/100,000位居民发生DILI（药物中毒性肝9几种药物引起肝病发生率发生率（1/10万例病人)异烟肼、氯丙嗪、丹曲林200-2000雌激素10-25酮康唑5-50双氯芬酸、舒林酸、苯妥英钠、氯氟西林1-10阿莫西林/克拉维酸、呋喃妥因、特比萘酚、双氯西林0.5-3米诺环素0.1-1姚光弼,主编.临床肝脏病学.上海科学技术出版社,2004.3,P514药物几种药物引起肝病发生率发生率（1/10万例病人)异烟肼、氯丙10药源性肝损国外报导药源性肝损害发生率占所有药物反应10%～15%，仅次于皮肤粘膜损害和药物热药源性肝损国外报导药源性肝损害发生率占所有药物反应10%～111其它肝炎90％其它肝炎60％一般人群中10％肝炎为药物性肝损害老年人群中40％肝炎为药物性肝损害其它肝炎90％其它肝炎60％一般人群中10％肝炎为药物性肝1250%死亡药物性25％美国15－25％的暴发性肝功能衰竭由药物不良反应引起，病死率高达50％50%死亡药物性25％美国15－25％的暴发性肝功能衰竭由13因素影响举例年龄>60岁易患，病情重儿童多见异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊酸、水杨酸类性别女性多见男性多见氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬阿莫西林/克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑嘌呤剂量血浓度与剂量有关部分与剂量有关增加肝脏纤维化某些草药抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林甲氨喋呤、维生素A遗传家族史与HLA明显有关线粒体缺陷、家族史氟烷、苯妥英钠、磺胺类阿莫西林/克拉维酸丙戊酸其他反应交叉过敏反应异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬药物性肝病易患因素MichaelF.Sorrell主编Schiff‘sDiseasesoftheLiver第九版2003因素影响举例年龄>60岁易患，病情重异烟肼、呋喃妥因、氟烷、14因素影响举例酗酒肝毒性阈值降低，发生率↑，预后差对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤肥胖发生率↑氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤饥饿发生率↑对乙酰氨基酚肝脏病肝损伤↑海恩酮、培美林、抗结核药、布洛芬糖尿病肝纤维化↑甲氨喋呤HIV/艾滋病过敏反应↑磺胺药肾功能减退肝毒性、纤维化↑四环素、甲氨喋呤合并用药异烟肼、磺胺对乙酰氨基酚肝移植血管毒性↑硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安药物性肝病易患因素MichaelF.Sorrell主编Schiff‘sDiseasesoftheLiver第九版2003因素影响举例酗酒肝毒性阈值降低，发生率↑，预后差对乙酰氨基15AHF的病因毒物：四氯化碳、毒覃、磷、酒精药物：能治病，也能致病

对乙酰氨基酚、氟烷、磺胺苯妥英、抗结核药、中草药、减肥药缺血缺氧：休克、充血性心衰、心肌梗塞病毒性肝炎：甲、乙、丙、丁、戊非肝炎病毒：巨细胞病毒、EB病毒、肠道病毒细菌及寄生虫：严重细菌感染、血吸虫代谢性疾病：肝豆状核变性、妊娠急性脂肪肝其他疾病：自身免疫性肝炎、原发或转移肿瘤、先天性胆道闭锁、创伤、中暑AHF的病因毒物：四氯化碳、毒覃、磷、酒精16发生机制发生机制17直接毒性作用不再用的“毒药”:如锑剂必须使用的“毒药”:如各种肿瘤化疗药被挖掘的新“毒药”:如三氧化二砷（砒霜）、斑蝥无论是FDA还是SFDA，都慎重地批准“毒药”上市直接毒性作用不再用的“毒药”:如锑剂18释出酶类药物大分子蛋白或脂肪、核酸等共价结合肝细胞P450亲电子基团自由基氧自由基（O2）

膜破坏

释出溶酶体酶损害肝细胞结构和功能Ca++自稳机制膜泵系统线粒体细胞骨架破坏细胞死亡诱导脂质过氧化释出酶类药物大分子蛋白或脂肪、核酸等共价结合肝细胞P450损19可预测性剂量依赖性首次应用肝毒性物质和发生肝损伤间隔常固定和短暂的暴露人群中肝损伤发病率高在实验动物模型上可复制代表药物：对乙酰氨基酚(扑热息痛)、四氯化碳、氯仿、2-硝基丙烷、三氯乙烷直接毒性作用特点可预测性直接毒性作用特点20间接毒性作用药物经过1相药酶催化后变有毒或毒性增加具有解毒作用的1相酶先天或后天缺乏1相酶被诱导或抑制，低毒或无毒药物变得有毒,或者相反2相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积间接毒性作用药物经过1相药酶催化后变有毒或毒性增加21“增毒”CYP450P450诱导剂（药）P450抑制剂（药）药物毒性更强药物毒性减弱“增毒”CYP450P450诱导剂（药）P450抑制剂（药）22“减毒”CYP450P450诱导剂（药）P450抑制剂（药）药物毒性减弱药物毒性更强“减毒”CYP450P450诱导剂（药）P450抑制剂（药）23免疫“毒性”作用特点：不可预测性；仅发生在某些人或人群（特异体质），或有家族集聚现象；与用药剂量和疗程无关；在实验动物模型上常无法复制；具有免疫异常的指征；可有肝外组织器官损害的表现。

免疫“毒性”作用特点：24免疫“毒性”作用依据：1.使用过某种药物后，出现发热、关节痛、皮疹等“肝外表现”；2.血液学检查嗜酸性细胞增多、循环免疫复合物阳性、非器官特异性的自身抗体阳性，可能有药物相关自身抗体，或致敏T淋巴细胞；3.肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形成等。

免疫“毒性”作用依据：25典型药物性肝炎—氟烷肝炎：1.可轻度肝损，也可出现暴发性肝炎；2.肝损出现在多次用药之后，首次接触极少发生肝炎。一般在用药后28天内出现肝损；3.女性和过度肥胖者易发；4.患者体内器官非特异性抗体阳性、外周血嗜酸性细胞增高、肝脏嗜酸性细胞浸润、循环免疫复合物阳性、

抗体可与多种肝脏蛋白抗原结合，包括细胞色素P4502E1、GRP94等；5.在动物模型，氟烷肝炎家兔血清中存在一种特异性抗体，与氟烷修饰肝细胞决定基结合，而对照组家兔没有。典型药物性肝炎—氟烷肝炎：26药物/中毒性肝病损害病理学目前引起损害的药物/毒物数千种，其表现与人类各种肝病的表现相同，可以表现为肝细胞坏死、胆汁瘀积、细胞内微脂滴沉积或慢性肝炎、肝硬化等。发病率渐增高，占所有黄疸住院病人2％，占暴发性肝功能衰竭中10％～20％。药物/中毒性肝病损害病理学目前引起损害的药物/毒物数千种，其27病毒药物酒精肝硬化肝炎肝纤维化28炎症是肝病的主要病理学基础手术、创伤治疗各种肝病必须解决炎症问题病毒药物酒精肝硬化肝炎肝纤维化28炎症是肝病的主要病理学基础28炎症级联瀑布效应炎症发生时，磷脂酶活性升高，产生大量廿碳烷酸类物质，如前列腺素、血栓素A2、白三烯以及血小板活化因子等促炎细胞因子。这些活性物质通过各自作用途径，继续诱导生成更多炎性因子，形成级联瀑布效应，促进炎症发展。TakashiONOetal.CharacterizationofanovelinhibitorofcytosolicphospholipaseA2a.BiochemJ．2002，363：727-735.炎症级联瀑布效应炎症发生时，磷脂酶活性升高，产生大量廿碳烷酸29炎症的级联瀑布效应前列腺素引起炎症反应、发热和疼痛；血栓素A可促进TNFα和IL-1β的合成；白三烯B4能够增加单核细胞、巨噬细胞生成IL-1、IL-2、IFNγ能力；溶血磷脂LPC可以诱导产生TNFα等多种促炎性细胞因子，巨噬细胞炎性蛋白lα（MIP-1α）和单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）；活性氧化物和一氧化氮导致细胞中毒、死亡。炎症的级联瀑布效应前列腺素引起炎症反应、发热和疼痛；30磷脂酶A2对细胞的破坏作用1、胞膜溶解2、炎症反应3、细胞毒素磷脂酶A2对细胞的破坏作用1、胞膜溶解31AHF的发病机制

肝损伤感染危险性↑清除能力↓

AHF

内毒素血症↑激活巨噬C

胃肠功能紊乱组织缺氧循环改变释放细胞因子

AHF的发病机制肝损伤32

肝性脑病的分类（WCOG，1998，维也纳）类型定义A型急性肝衰竭相关性HEB型门-体分流相关HE，无肝脏疾病，组织学正常C型慢性肝病和肝硬化基础上发生，肝衰是主要因素门-体分流是次要因素

亚型：发作性HE诱发型自发型（无明显诱因）复发型1年内有2次或以上HE发作持续型HE轻型重型治疗依赖型轻微HE肝性脑病诊断治疗专家委员会.中华实验和临床感染病杂志，2009，3：449肝性脑病的分类（WCOG，1998，维也纳）肝性脑33肝性脑病发病机制的主要假说氨中毒假说-占有中心地位假性神经递质假说血浆氨基酸失衡假说GABA/苯二氮卓假说神经毒物的协同假说锰中毒学说肝性脑病发病机制的主要假说氨中毒假说-占有中心地位34

35

36

37

GABA/苯二氮卓假说HepatologyandGastroenterology,1995GABA/苯二氮卓假说Hepatology38星形细胞肿胀

脑水肿

颅内压升高神经病理学符合AHF时的脑水肿星形细胞肿胀脑水肿

颅内压升高星形细胞肿胀

脑水肿

颅内压升高神经病理学符合AHF时39诊断诊断40急性肝细胞损伤胆汁淤积型慢性肝炎肝血管病变脂肪肝肝磷脂病肉芽肿性肝炎肝脏肿瘤特发性门脉高压药物性肝损伤的临床类型急性肝细胞损伤药物性肝损伤的临床类型41病史：用药史，重要的是使用了何种药物，而不完全是使用药物的时间、剂量、给药途径等。用药

史的定位时间不得小于6个月。过去史，尤其是药物过敏史其他变态反应性疾病史（过敏体质者）病史：42临床表现肝衰竭实际上是以肝衰竭为首的多器官功能衰竭综合征（MOFS）除肝衰竭自身的临床表现外更多的是并发肝外器官衰竭的临床表现肝损害常有的症状：乏力、厌食、恶心、黄疸等；可有发热；可有皮疹：典型和非典型的药物疹；重型肝炎的表现；其他器官免疫损害的表现或药物毒性反应临床表现43辅助检查肝功能损害实验室指标：ALT、胆红素、GGT、ALP等。外周血嗜酸性粒细胞计数可升高。血清中非特异性抗体阳性。肝活组织检查：可见门脉区炎症，并有大量嗜酸粒细胞浸润及淤胆时，有利于药物性肝炎的诊断。关于药物激发试验。辅助检查44基本条件有药物暴露史及与之相一致的潜伏期，免疫特异质者多为1-5周，代谢特异质性者短则数周、数月，长则1年以上排除其他原因或疾病所致肝损害或肝功能异常一旦拟诊为药物性肝病，停药后，血清ALT应于2～3周后开始逐步下降，并于30天内不再上升，其他血清肝功能指标亦应改善基本条件45参考条件肝外表现，如发热、皮疹、关节痛或淋巴结肿大等，有系统脉管炎者更有助诊断；血嗜酸性粒细胞增多(＞6%)；免疫学检查，用相关药物致敏的巨噬细胞移动抑制试验及(或)淋巴细胞转化试验阳性；组织学，可呈现肝小叶或腺泡的区带坏死、微泡脂肪肝、嗜酸性粒细胞浸润、单纯性淤胆、破坏性胆管病变、肝血管损害病变以及肉芽肿性肝炎等；偶尔因再次给药，迅速激发病变复发。参考条件461687起药物性肝病起因药分类抗生素371(21.99%）解热镇痛剂200(11.86%)消化病药物124(7.35%)化疗药122(7.23%)心血管用药109(6.46%)精神科用药101(5.99%)一般市售药97(5.75%)中药80(4.74%)激素制剂78(4.62%)抗过敏剂63(3.73%)其它68(4.03%)抗凝药61(3.62%)抗癌剂48(2.85%)糖尿病用药47(2.79%)神经科用药30(1.78%)维生素制剂13(0.77%)抗真菌剂13(0.77%)保健药12(0.71%)痛风用药12(0.71%)降血脂药11(0.65%)非治疗药9(0.53%)呼吸病用药6(0.36%)免疫抑制剂6(0.36%)泌尿生殖系用药4(0.24%)骨代谢改善药2(0.12%)引起肝损伤化学药物1687起药物性肝病起因药分类抗生素47雷公藤昆明山海棠千里光苍耳子艾叶蓖麻子一叶秋油桐子黑面叶相思子望江南子野百合鱼藤合欢皮猪屎豆苦楝子苦楝皮贯众钩吻及己黄药子藤黄大风子常山薄荷棉花子喜树马桑叶冬青叶地榆

小柴胡汤麻黄大白屈菜石蚕属植物金不换阔叶灌丛叶鼠李糖番泻叶芫花土荆芥萱草根丁香天花粉2000年版中国药典常见损害肝脏的中草药（部分）雷公藤苦楝子小柴胡汤2000年版中国药典常见损害肝脏的中48诊断药物性肝病时，详细询问药物暴露史，包括服用药物起止日期、剂量等。全面分析，综合判断，符合上述基本条件者作出初步诊断，如再加上参考条件中任何2项者可以确诊。诊断药物性肝病时，49几个需要重视的临床问题1.药物性肝炎“潜伏期”问题；2.药物性肝炎在“不明原因肝损害”中的比例；3.药物引起的重型肝炎；4.“药物熱”与药物性肝炎的发热表现；5.肝脏基础病变：病毒性肝炎、脂肪肝等；6.滥用药物现状与后果；7.药物配置过程中外泄与药物的危害；8.特殊工种流行病学意义。几个需要重视的临床问题1.药物性肝炎“潜伏期”问题；50

AHF临床表现-早期症状

起病急，多脏器受累，症状复杂多样，病情进展迅速。黄疸有3个特点短期内迅速加深，TBIL＞171μmol/L，肝功能严重损害。若只有较深黄疸，无严重肝功能异常，示为肝内淤胆。持续时间长：若经2～3周黄疸仍不退，提示病情严重黄疸出现后病情无好转。持续低热

黄疸同时伴有持续性低热，提示有肝细胞坏死或内毒素血症。一般情况极差

如乏力、倦怠、无食欲，甚至生活不能自理。

AHF临床表现-早期症状起病急，多脏器受累，症状51

AHF临床表现-早期症状

明显消化道症状

频繁恶心、呕吐、呃逆、明显腹胀、肠鸣音消失、肠麻痹。出血倾向凝血酶原时间延长、皮肤淤斑、紫癜、鼻衄、上消化道出血等。性格改变性格开朗或忧郁，睡眠节律颠倒,语言重复，不能构思，定向障碍，行为怪癖，随地便溺等。心率加快、低血压与内毒素血症内出血有关

AHF临床表现-早期症状明显消化道症状频繁恶心、呕吐52

AHF临床表现-后期肝性脑病

AHF临床表现-后期肝性脑病53

AHF临床表现-后期症状

脑水肿：

球结膜水肿、呼吸变慢、视乳头水肿感染：呼吸道、泌尿感染肾功能衰竭

肾功能异常达70%电解质酸碱平衡紊乱

低血钠、低血钙、低血镁、呼吸性碱中毒、低谢性碱中毒和酸中毒等其他

低血糖、低氧血症、肺水肿、心律失常、急性胰腺炎

AHF临床表现-后期症状脑水肿：球结膜水肿、呼吸变慢54

AHF实验室检查血清胆红素测定

进行性增高凝血酶原时间(PT)明显延长:最有价值的指标之一，有助于早期诊断凝血因子测定

II、V、VII、IV、X等因子减少胆碱脂酶测定

严重肝损害时，血清胆硷脂酶明显降低胆-酶分离

提示预后不良AST/ALT比值

正常AST/ALT比值为0.6，肝细胞严重损害时，其比值即＞1氨基酸（AA）测定尿AA总量明显增加，血清中芳香族氨基酸增高，支/芳比值由正常3～3.5下降为＜1，提示预后不佳

AHF实验室检查血清胆红素测定进行性增高55急性起病,2周内出现Ⅱ度及以上肝性脑病(按Ⅳ度分类法划分)并有以下表现者:①极度乏力,并有明显厌食、腹胀、恶心、呕吐等严重消化道症状②短期内黄疽进行性加深③出血倾向明显，且排除其他原因④肝脏进行性缩小如何诊断急性肝功能衰竭急性起病,2周内出现Ⅱ度及以上肝性脑病(按Ⅳ度分类法划分)56肝功能衰竭诊断格式

AHF不是一个独立的临床诊断,而是一种功能判断。在临床实际应用中,AHF完整的诊断应包括病因、临床类型及分期,例如●药物性肝炎急性肝功能衰竭●病毒性肝炎急性肝功能衰竭●四氯化碳中毒急性肝功能衰竭肝功能衰竭诊断格式AHF不是一个独立的临床诊断,而57肝衰竭监测时间与项目观察时间观察项目持续观察心电持续监护、鼻胃管持续吸引每小时观察1次呼吸、脉搏、血压、中心静脉压每6小时观察1次脑电图、肝脏大小（B超）、心肺功能、血气分析、血清电解质、血糖每12小时观察1次白细胞及红细胞计数、血小板计数、凝血酶原时间每24小时观察1次血清转氨酶、总胆红素、部分凝血活酶时间、血清钙磷、胸片肝衰竭监测时间与项目观察时间58处理处理59处理原则

确定是否需要停止使用导致肝损害药物；在合并用药情况下，尽可能明确肝损害药物；合并其他慢性肝病者出现药物性肝炎时立即停药；重型药物性肝炎要尽早实施人工肝治疗和适时进行肝移植；慎重选择合适的“保肝、退黄”药物。处理原则60治疗措施

急性中毒时血液净化治疗；肝细胞保护药物：甘草酸制剂；肝细胞膜稳定药;利胆、退黄药物；保护和维持肝脏功能；合理使用糖皮质激素;积极有效地治疗药物性重型肝炎;特殊药物中毒特殊治疗：如异烟肼引起肝炎用较大剂量维生素B6静点。治疗措施61病毒性肝炎酒精性肝病药物性肝病

肝纤维化肝硬化炎症反应肝癌肝功能衰竭细胞异常增生，基质增加对因治疗肝细胞膜损伤非酒精性脂肪肝脂质代谢紊乱能量代谢紊乱肝细胞坏死自由基损伤肝病发展不同阶段及治疗重点保肝药物作用靶点对症治疗抗纤维化抗硬化抗癌治疗肝移植抗病毒戒酒、导致肝损害的药物停药、改变生活习惯、加强运动自身免疫性、代谢性其他病毒性肝炎酒精性肝病药物性肝病肝纤维化肝硬化炎症反应62常用保肝药物还原型谷胱甘肽多烯磷脂酰胆碱S腺苷蛋氨酸甘草酸制剂常用保肝药物还原型谷胱甘肽63是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸通过肽键缩合而成三肽化合物，半胱氨酸上的巯基为其活性基团，易络合。通过参与中和活性氧化物、抗脂质过氧化损伤及解毒等作用减少自由基对细胞膜及DNA的攻击，因而在炎症时能够降低体内炎症物质的水平。还原型谷胱甘肽

氧化型谷胱甘肽。谷胱甘肽作用机制ROS还原成无毒羟基化合物谷胱甘肽过氧化物酶是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸通过肽键缩合而成三肽化合物，半胱64易善复含多烯磷脂酰胆碱（天然多烯磷脂酰胆碱，带有大量不饱和脂肪酸，主要为亚油酸，亚麻酸和油酸）。多烯磷脂酰胆碱在化学结构上与重要内源性磷脂一致，主要进入肝细胞，以完整分子与肝细胞膜及细胞器膜相结合。具有使受损肝功能和酶恢复正常作用，并可调节肝脏能量平衡、促进肝组织再生（？）。

多烯磷脂酰胆碱作用机制易善复含多烯磷脂酰胆碱（天然多烯磷脂酰胆碱，带有大量不饱和脂65甘草酸制剂的研发历程甘草酸制剂的研发历程66甘草酸作用机制直接保护肝细胞膜：抑制磷脂酶A2活性抗炎作用：选择性抑制与花生四烯酸发生级联反应代谢酶(磷脂酶A2和脂加氧酶)，抑制前列腺素、白三烯等炎性介质无法产生类固醇样作用：对肝脏内类固醇激素代谢酶（Δ5-β-还原酶）有强亲和力，抑制可的松和醛固酮在肝内灭活，

甘草酸作用机制直接保护肝细胞膜：抑制磷脂酶A2活性67

免疫调节作用：甘草酸具有T细胞活化调节作用、γ－干扰素诱发作用NK细胞活化作用、胸腺外T淋巴细胞分化增强作用抑制病毒增殖、灭活病毒作用抗癌作用：对病变过程中DNA损伤修复有明显保护作用清除氧自由基，抗内毒素作用甘草酸作用机制

免疫调节作用：甘草酸具有T细胞活化调节作用、γ－68如何治疗急性肝功能衰竭中毒性肝衰竭的诊断与治疗概述69克服悲观的论点

1.劳而无功2.人才两空3.不治之症

病死率呈下降趋势国外：20世纪80年代80%90年代64.1%

2010年20-25%我国：20世纪70年代80%80年代55.1%90年代43.27%2010年20-25%

克服悲观的论点1.劳而无功病死率呈下降趋势70治疗

基本原则

早期诊断，早期治疗；加强监护，发现问题及时处理；抓住重点，个别对待；防治并发症。治疗基本原则71

内科治疗内72肝性脑病治疗-基本措施毒性物质在CNS内蓄积→脑功能改变，只要肝衰竭有所改善，呈可逆性、非致死性。低蛋白饮食清洁肠道、口服不吸收的广谱抗生素、乳果糖鸟氨酸-门冬氨酸（雅波司）：降低慢性肝衰血氨，减轻脑水肿，降低肝性脑病的发生,AHF?复方氨基酸：对AHF似乎无效，对LC引起的肝性脑病症状改善有一定作用，但不能逆转病程左旋多巴及卡多巴：有苏醒作用，对存活率影响不大，引起肝细胞缺血、缺氧导致进一步恶化肝性脑病治疗-基本措施毒性物质在CNS内蓄积→脑功能改变，只73肝性脑病早期避免用镇静剂，可用乳果糖，但要考虑增加腹胀对随后的肝移植有影响。患者如进展为III级或IV级肝性脑病，头抬高30°，作气管插管。雅博司目前作为肝性脑病的一线用药(AASLD)癫痫症状用苯妥因和低剂量苯并氮卓类药物。肝性脑病早期避免用镇静剂，可用乳果糖，但要考虑增加腹胀对随后74内科治疗-并发症治疗毒性物质在CNS内蓄积→脑容积增加，包括脑、脑脊液及其血液，可引起颅内高压、脑疝及脑死亡，故在一定程度上呈不可逆性、致死性。脑水肿

脱水剂

20～30min内滴完地塞米松与脱水剂合用、降温治疗

出血防治补充凝血因子、抑酸、降压、凝血酶感染防治加强护理，严格消毒隔离、无菌操作，净化空气，防止呼吸道感染、内毒素血症，细菌感染肾衰防治

控制液体入量,避免用损害肾的药物、利尿改善微循环、预防高血钾、透析电解质酸碱平衡失调防治

据血气分析和电解质变化

内科治疗-并发症治疗毒性物质在CNS内蓄积→脑容积增加，包括75内科治疗-针对肝坏死的措施胰高糖素-胰岛素疗法:能防止肝细胞坏死，促进再生肝细胞生长因子：治疗急性肝功能衰竭274例，治疗组病死率38.7%，对照组病死率51.96%前列腺素E1：改善生化和组织学指标，改善微循环N-乙酰半胱氨酸：治疗乙酰氨基酚过量AHF可提高生存率用法1：首剂口服140mg/kg，以后每4小时70mg/kg，共17个分剂；用法2：首次静滴150mg/kg（加在5%葡萄糖内静滴15min），以后4小时内静滴40mg/kg，最后16小时内100mg/kg。内科治疗-针对肝坏死的措施胰高糖素-胰岛素疗法:能防止肝细胞76毒蕈中毒－ALF

大剂量青霉素G（静滴30万－100万U/kg/d）水飞蓟素（静滴或口服30－40mg/kg/d维持3至4天）阻止吸收、增加排泄、维持体液平衡等都是合理的治疗方法毒蕈中毒－ALF

大剂量青霉素G（静滴30万－100万U/k77自身免疫性肝炎给予泼尼松40－60mg/d治疗可取得显著疗效自身免疫性肝炎给予泼尼松40－60mg/d治疗可取得显著疗效78妊娠期急性脂肪肝/HELLP综合征应早期识别，一经确诊即终止妊娠妊娠期急性脂肪肝/HELLP综合征应早期识别，一经确诊即终止79病毒性肝炎单纯疱疹病毒或巨细胞病毒－－对阿昔洛韦有效甲型、丙型、丁型和戊型肝炎病毒－－目前多不推荐抗病毒治疗乙型肝炎病毒－－是否抗病毒治疗尚存在争议病毒性肝炎单纯疱疹病毒或巨细胞病毒－－对阿昔洛韦有效80针对HBVDNA阳性患者在肝衰竭早期采用有效的抗病毒治疗，可阻止肝炎病毒的复制，甚而阻止免疫病理损伤。但是在选择抗病毒药物种类时应谨慎。干扰素拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦等核苷类似物针对HBVDNA阳性患者在肝衰竭早期采用有效的抗病毒治疗81干扰素：有一定的副反应由于免疫反应增强而加重肝坏死在肝衰竭时一般不宜早期使用干扰素：82拉米夫定等核苷类似物：在HBV复制活跃的病毒性肝炎肝衰竭抗病毒治疗中的应用近年有增多趋势，LAM：100mg/天，ADV：10mg，ENT：0.5mg。不能逆转肝脏结构可提高近期生存率，不能改变结局如出现YMDD变异，使病情可能恶化拉米夫定等核苷类似物：在HBV复制活跃的病毒性肝炎肝衰竭抗病83免疫调节治疗日达仙（α1-胸腺素）：用法：1.6mg，每周3次对T淋巴细胞功能可能有双向调整作用同时可增强抑制肝炎病毒的复制免疫调节治疗日达仙（α1-胸腺素）：84肾上腺糖皮质激素：在肝衰竭治疗中的应用尚存在争议对于急性肝衰竭早期，病情发展迅速的患者，为了抑制强烈的免疫反应和炎症反应，制止其向中晚期转化，可以慎选中晚期病例（特别是亚急性型和慢性型），当属禁忌肾上腺糖皮质激素：在肝衰竭治疗中的应用尚存在争议85控制肝细胞坏死，促进肝细胞再生促肝细胞生长因子（HGF）：能改变其细胞膜离子转运机制调节细胞内cAMP的水平，促进肝细胞DNA合成，抑制TNF活性。能使肝摄取氨基酸的量增加，为修复肝细胞提供能源和原料，保护肝细胞。控制肝细胞坏死，促进肝细胞再生促肝细胞生长因子（HGF）：86胰高糖素－胰岛素的治疗（双胰疗法GI疗法）1mg胰高血糖素＋8－10U胰岛素＋10％葡萄糖500ml静滴，2周为一疗程

重肝“七五”攻关组65例死亡32例，病死率49.2％。胰高糖素－胰岛素的治疗（双胰疗法GI疗法）87前列腺素E1（PGE1）：作为一种改善肝脏血流的药物，已在动物实验研究证明可促进肝细胞再生，防止实验性肝损伤，对肝细胞膜具有“稳定”和“加固”作用。国内外文献报道在综合治疗的基础上，加用PGE1（200ug加入10%葡萄糖液中缓慢静滴，每日一次，10-15天为一疗程），可以降低病死率，但副作用大，限制其临床应用。前列腺素E1（PGE1）：作为一种改善肝脏血流的药物，已在动88其他治疗抗内毒素治疗间歇应用广谱抗菌素，抑制肠道菌内毒素释放口服乳果糖或拉克替醇，促进肠道内毒素排泄用生大黄10－20克泡饮，达到缓泻排毒作用抗内毒素单克隆抗体和抗TNF-α单克隆抗体理论上可有效阻断内毒素和TNF-α的有害作用，有开发前景其他治疗抗内毒素治疗89新鲜血浆、白蛋白的补充A：增强患者免疫调控能力；B：补充多种凝血因子、防止出血；C：扩充血容量减轻血液粘稠度，改善微循环；D：补充白蛋白，提高血浆渗透压，促进利尿；E：增强机体抗感染能力，并有抗自由基作用。新鲜血浆、白蛋白的补充A：增强患者免疫调控能力；90肝干细胞移植

干细胞能够自我更新和分化为多种类型细胞多采用自体骨髓干细胞肝脏移植技术将自体骨髓干细胞直接注入肝脏采集方便,不存在免疫排斥反应干细胞具有很强的扩增潜能和独特的“可被冷藏保存性”在AHF治疗中有一定优势

肝干细胞移植干细胞能够自我更新和分化为多种类型细胞91生物人工肝支持治疗

●原理体外分离有生物活性的异种肝细胞替代肝脏的合成和解毒功能●主要类型

★非生物人工肝：血液透析和滤过、血液/血浆灌流、血浆置换（中间型生物人工肝）、分子蛋白吸附再循环★生物人工肝：将同种或异种的全肝、组织片、培养肝细胞、肝细胞微粒、酶等与生物合成材料组装成体外装置★混合形人工肝：将生物反应器与血液透析滤过、血浆置换、血浆灌流等结合生物人工肝支持治疗●原理体外分离有生物活性的异种肝细胞替92生物人工肝支持治疗

问题临床治疗不够规范，方法也比较单一需不断总结提高基础研究相对薄弱缺乏大规模、严格的随机对照研究临床试用结果并不如预期那样满意生物人工肝支持治疗问题93急性肝衰竭及肝再生Kuo建立了一个CCL4诱导的致死性爆发性肝功能衰竭模型，在患有重症复合性免疫缺陷病的小鼠中，通过脾内或外周静脉注入骨髓间充质干细胞（MSCs）和MSCs衍生的肝细胞，能分化为有功能的肝细胞，有效改善肝功能。Tabei等将小鼠早期胚胎干细胞分化而来的肝样细胞，移入肝衰竭小鼠模型的脾脏中，小鼠脾脏转变成肝脏样结构,同时观察到白蛋白和胆红素的生成，小鼠的生存时间延长了3个月。KuoTK,Gastroenterology2008;134:2111–2121.TabeiI,TransplantProc2005;37(1):262-264急性肝衰竭及肝再生Kuo建立了一个CCL4诱导的致死性爆发性94动物实验ParekkadanB应用MSCs移植治疗肝衰竭大鼠，发现MSCs可以分泌多种细胞因子，能够促进肝细胞增殖及肝脏血管再生，抑制免疫细胞增殖及向肝脏迁移，调节肝衰竭大鼠肝脏及全身免疫炎症反应，提高大鼠生存率。杜智等采用D-氨基半乳糖制备大鼠暴发性肝功能衰竭模型,以同系大鼠来源的肝干细胞经肝脏移植,结果表明肝干细胞移植组大鼠一般情况改善,中位生存时间延长,治疗组的血氨、谷丙转氨酶及总胆红素等指标明显低于对照组，肝脏病理损伤减轻,可见核/浆比例较大的小细胞增殖。ParekkadanB，PLosone，2007，2：941-950．杜智,等.生物医学工程与临床,2006,10(6):346O349.动物实验ParekkadanB应用MSCs移植治疗肝衰竭大95AHFTreatmentGetbetterliver

or

GetliverbetterAHFTreatment96肝移植（Livertransplantation）最长存活者达30年手术死亡率＜10%，1年存活率＞80%，5年达75%手术方式：同种异体肝移植异种肝移植异位肝移植原位肝移植肝移植（Livertransplantation）97问题和展望AHF死亡率高综合治疗仅延长生存期为实行肝移植争取时间肝移植风险大术后并发症多费用高供肝紧缺技术难度大寻求更好治疗途径深入探讨HF坏死和再生的病理、生理机制问题和展望AHF死亡率高98药物性肝炎能够预防吗？为什么要预防？如何预防？预防策略：

1.仔细询问药物过敏史；

2.选择性用药；

3.药物配伍艺术；

4.减少同时使用的药物种类。预防药物性肝炎能够预防吗？预防99不容忽略的几个问题药物大多数是在肝脏代谢药物间相互作用不可预测药物直接损害作用药品制剂的纯度不容忽略的几个问题药物大多数是在肝脏代谢100

谢谢

THANKS谢谢

THANKS101

中毒性肝衰竭的

诊断与治疗

AcuteHepaticFailure临沭县人民医院感染性疾病科刘后勤

中毒性肝衰竭的

诊断与治疗

AcuteHepatic102肝损伤的致病因素药物毒性肝脏损伤肝硬化病毒性自身免疫性酒精性肝炎病毒性自身免疫性酒精性缺血再灌注损伤全身性感染、休克抗肿瘤放化疗陈贻胜中华消化杂志2000；20（5）：335－336排斥反应肝内胆管病变原发性胆汁性肝硬化硬化性胆管炎移植物排异结节病全胃肠外营养胆道梗阻肝损伤的致病因素药物肝脏损伤肝硬化肝炎缺血再灌注损伤全身性感103药物/中毒性肝损害定义药物/中毒性肝损害（druginucedliverinjury,DILI）是指由于药物或毒物及其代谢产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害。

药物/中毒性肝损害定义104中草药没有毒性；有毒药物才会损害肝脏；药物毒性与使用剂量、时间呈正比；药物都在肝脏代谢解毒；药物可损害肝脏，但并不严重；药物毒性作用是可以预测的；药物性肝损害一定出现在用药后不久；药物引起毒副作用（ADR）是医疗事故。存在误区中草药没有毒性；105AHF（中毒性肝衰竭）定义多种病因引起大量肝细胞坏死及严重肝功能损害既往无肝病史病后2周内出现II度以上肝性脑病综合征

AHF（中毒性肝衰竭）定义多种病因引起大量肝细胞坏死及106

根据肝衰竭病理组织学的特征和病情发展的速度分类

类型定义急性肝功能衰竭急性起病,2周以内出现Ⅱ度以上肝性脑病为特征的肝功能衰竭亚急性肝功能衰竭起病较急,15日～26周出现肝功能衰竭的临床表现慢加急性功能衰竭在慢性肝病基础出现急性肝功能失代偿慢性肝功能衰竭在肝硬化基础上,出现慢性肝功能失代偿中华医学会感染病学分会：中华传染病杂志2006，24：422根据肝衰竭病理组织学的特征中华医学会感染病学分会：中华107流行病学流行病学108据报道1100多种药物、化学物、毒素以及越来越多中草药可引起药物性肝病。药物和毒素所致暴发性肝衰竭占20%-40%。全球所有药物不良反应中，药物性肝病总发生率3%-9%。LewisJH.Drug-inducedliverdisease.BestPracticeofMedicine.January2000.药物性肝病的发生率据报道1100多种药物、化学物、毒素以及越来越多中草药可引109每年14/100,000位居民发生DILI（药物中毒性肝损害）其中12%需要住院，6%死亡发病率是每年上报DILI的16倍,但仍低于实际数量

Hepatology2002;36:451-455.法国Sgro等19972000调查81301例居民每年14/100,000位居民发生DILI（药物中毒性肝110几种药物引起肝病发生率发生率（1/10万例病人)异烟肼、氯丙嗪、丹曲林200-2000雌激素10-25酮康唑5-50双氯芬酸、舒林酸、苯妥英钠、氯氟西林1-10阿莫西林/克拉维酸、呋喃妥因、特比萘酚、双氯西林0.5-3米诺环素0.1-1姚光弼,主编.临床肝脏病学.上海科学技术出版社,2004.3,P514药物几种药物引起肝病发生率发生率（1/10万例病人)异烟肼、氯丙111药源性肝损国外报导药源性肝损害发生率占所有药物反应10%～15%，仅次于皮肤粘膜损害和药物热药源性肝损国外报导药源性肝损害发生率占所有药物反应10%～1112其它肝炎90％其它肝炎60％一般人群中10％肝炎为药物性肝损害老年人群中40％肝炎为药物性肝损害其它肝炎90％其它肝炎60％一般人群中10％肝炎为药物性肝11350%死亡药物性25％美国15－25％的暴发性肝功能衰竭由药物不良反应引起，病死率高达50％50%死亡药物性25％美国15－25％的暴发性肝功能衰竭由114因素影响举例年龄>60岁易患，病情重儿童多见异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊酸、水杨酸类性别女性多见男性多见氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬阿莫西林/克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑嘌呤剂量血浓度与剂量有关部分与剂量有关增加肝脏纤维化某些草药抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林甲氨喋呤、维生素A遗传家族史与HLA明显有关线粒体缺陷、家族史氟烷、苯妥英钠、磺胺类阿莫西林/克拉维酸丙戊酸其他反应交叉过敏反应异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬药物性肝病易患因素MichaelF.Sorrell主编Schiff‘sDiseasesoftheLiver第九版2003因素影响举例年龄>60岁易患，病情重异烟肼、呋喃妥因、氟烷、115因素影响举例酗酒肝毒性阈值降低，发生率↑，预后差对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤肥胖发生率↑氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤饥饿发生率↑对乙酰氨基酚肝脏病肝损伤↑海恩酮、培美林、抗结核药、布洛芬糖尿病肝纤维化↑甲氨喋呤HIV/艾滋病过敏反应↑磺胺药肾功能减退肝毒性、纤维化↑四环素、甲氨喋呤合并用药异烟肼、磺胺对乙酰氨基酚肝移植血管毒性↑硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安药物性肝病易患因素MichaelF.Sorrell主编Schiff‘sDiseasesoftheLiver第九版2003因素影响举例酗酒肝毒性阈值降低，发生率↑，预后差对乙酰氨基116AHF的病因毒物：四氯化碳、毒覃、磷、酒精药物：能治病，也能致病

对乙酰氨基酚、氟烷、磺胺苯妥英、抗结核药、中草药、减肥药缺血缺氧：休克、充血性心衰、心肌梗塞病毒性肝炎：甲、乙、丙、丁、戊非肝炎病毒：巨细胞病毒、EB病毒、肠道病毒细菌及寄生虫：严重细菌感染、血吸虫代谢性疾病：肝豆状核变性、妊娠急性脂肪肝其他疾病：自身免疫性肝炎、原发或转移肿瘤、先天性胆道闭锁、创伤、中暑AHF的病因毒物：四氯化碳、毒覃、磷、酒精117发生机制发生机制118直接毒性作用不再用的“毒药”:如锑剂必须使用的“毒药”:如各种肿瘤化疗药被挖掘的新“毒药”:如三氧化二砷（砒霜）、斑蝥无论是FDA还是SFDA，都慎重地批准“毒药”上市直接毒性作用不再用的“毒药”:如锑剂119释出酶类药物大分子蛋白或脂肪、核酸等共价结合肝细胞P450亲电子基团自由基氧自由基（O2）

膜破坏

释出溶酶体酶损害肝细胞结构和功能Ca++自稳机制膜泵系统线粒体细胞骨架破坏细胞死亡诱导脂质过氧化释出酶类药物大分子蛋白或脂肪、核酸等共价结合肝细胞P450损120可预测性剂量依赖性首次应用肝毒性物质和发生肝损伤间隔常固定和短暂的暴露人群中肝损伤发病率高在实验动物模型上可复制代表药物：对乙酰氨基酚(扑热息痛)、四氯化碳、氯仿、2-硝基丙烷、三氯乙烷直接毒性作用特点可预测性直接毒性作用特点121间接毒性作用药物经过1相药酶催化后变有毒或毒性增加具有解毒作用的1相酶先天或后天缺乏1相酶被诱导或抑制，低毒或无毒药物变得有毒,或者相反2相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积间接毒性作用药物经过1相药酶催化后变有毒或毒性增加122“增毒”CYP450P450诱导剂（药）P450抑制剂（药）药物毒性更强药物毒性减弱“增毒”CYP450P450诱导剂（药）P450抑制剂（药）123“减毒”CYP450P450诱导剂（药）P450抑制剂（药）药物毒性减弱药物毒性更强“减毒”CYP450P450诱导剂（药）P450抑制剂（药）124免疫“毒性”作用特点：不可预测性；仅发生在某些人或人群（特异体质），或有家族集聚现象；与用药剂量和疗程无关；在实验动物模型上常无法复制；具有免疫异常的指征；可有肝外组织器官损害的表现。

免疫“毒性”作用特点：125免疫“毒性”作用依据：1.使用过某种药物后，出现发热、关节痛、皮疹等“肝外表现”；2.血液学检查嗜酸性细胞增多、循环免疫复合物阳性、非器官特异性的自身抗体阳性，可能有药物相关自身抗体，或致敏T淋巴细胞；3.肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形成等。

免疫“毒性”作用依据：126典型药物性肝炎—氟烷肝炎：1.可轻度肝损，也可出现暴发性肝炎；2.肝损出现在多次用药之后，首次接触极少发生肝炎。一般在用药后28天内出现肝损；3.女性和过度肥胖者易发；4.患者体内器官非特异性抗体阳性、外周血嗜酸性细胞增高、肝脏嗜酸性细胞浸润、循环免疫复合物阳性、

抗体可与多种肝脏蛋白抗原结合，包括细胞色素P4502E1、GRP94等；5.在动物模型，氟烷肝炎家兔血清中存在一种特异性抗体，与氟烷修饰肝细胞决定基结合，而对照组家兔没有。典型药物性肝炎—氟烷肝炎：127药物/中毒性肝病损害病理学目前引起损害的药物/毒物数千种，其表现与人类各种肝病的表现相同，可以表现为肝细胞坏死、胆汁瘀积、细胞内微脂滴沉积或慢性肝炎、肝硬化等。发病率渐增高，占所有黄疸住院病人2％，占暴发性肝功能衰竭中10％～20％。药物/中毒性肝病损害病理学目前引起损害的药物/毒物数千种，其128病毒药物酒精肝硬化肝炎肝纤维化129炎症是肝病的主要病理学基础手术、创伤治疗各种肝病必须解决炎症问题病毒药物酒精肝硬化肝炎肝纤维化28炎症是肝病的主要病理学基础129炎症级联瀑布效应炎症发生时，磷脂酶活性升高，产生大量廿碳烷酸类物质，如前列腺素、血栓素A2、白三烯以及血小板活化因子等促炎细胞因子。这些活性物质通过各自作用途径，继续诱导生成更多炎性因子，形成级联瀑布效应，促进炎症发展。TakashiONOetal.CharacterizationofanovelinhibitorofcytosolicphospholipaseA2a.BiochemJ．2002，363：727-735.炎症级联瀑布效应炎症发生时，磷脂酶活性升高，产生大量廿碳烷酸130炎症的级联瀑布效应前列腺素引起炎症反应、发热和疼痛；血栓素A可促进TNFα和IL-1β的合成；白三烯B4能够增加单核细胞、巨噬细胞生成IL-1、IL-2、IFNγ能力；溶血磷脂LPC可以诱导产生TNFα等多种促炎性细胞因子，巨噬细胞炎性蛋白lα（MIP-1α）和单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）；活性氧化物和一氧化氮导致细胞中毒、死亡。炎症的级联瀑布效应前列腺素引起炎症反应、发热和疼痛；131磷脂酶A2对细胞的破坏作用1、胞膜溶解2、炎症反应3、细胞毒素磷脂酶A2对细胞的破坏作用1、胞膜溶解132AHF的发病机制

肝损伤感染危险性↑清除能力↓

AHF

内毒素血症↑激活巨噬C

胃肠功能紊乱组织缺氧循环改变释放细胞因子

AHF的发病机制肝损伤133

肝性脑病的分类（WCOG，1998，维也纳）类型定义A型急性肝衰竭相关性HEB型门-体分流相关HE，无肝脏疾病，组织学正常C型慢性肝病和肝硬化基础上发生，肝衰是主要因素门-体分流是次要因素

亚型：发作性HE诱发型自发型（无明显诱因）复发型1年内有2次或以上HE发作持续型HE轻型重型治疗依赖型轻微HE肝性脑病诊断治疗专家委员会.中华实验和临床感染病杂志，2009，3：449肝性脑病的分类（WCOG，1998，维也纳）肝性脑134肝性脑病发病机制的主要假说氨中毒假说-占有中心地位假性神经递质假说血浆氨基酸失衡假说GABA/苯二氮卓假说神经毒物的协同假说锰中毒学说肝性脑病发病机制的主要假说氨中毒假说-占有中心地位135

136

137

138

GABA/苯二氮卓假说HepatologyandGastroenterology,1995GABA/苯二氮卓假说Hepatology139星形细胞肿胀

脑水肿

颅内压升高神经病理学符合AHF时的脑水肿星形细胞肿胀脑水肿

颅内压升高星形细胞肿胀

脑水肿

颅内压升高神经病理学符合AHF时140诊断诊断141急性肝细胞损伤胆汁淤积型慢性肝炎肝血管病变脂肪肝肝磷脂病肉芽肿性肝炎肝脏肿瘤特发性门脉高压药物性肝损伤的临床类型急性肝细胞损伤药物性肝损伤的临床类型142病史：用药史，重要的是使用了何种药物，而不完全是使用药物的时间、剂量、给药途径等。用药

史的定位时间不得小于6个月。过去史，尤其是药物过敏史其他变态反应性疾病史（过敏体质者）病史：143临床表现肝衰竭实际上是以肝衰竭为首的多器官功能衰竭综合征（MOFS）除肝衰竭自身的临床表现外更多的是并发肝外器官衰竭的临床表现肝损害常有的症状：乏力、厌食、恶心、黄疸等；可有发热；可有皮疹：典型和非典型的药物疹；重型肝炎的表现；其他器官免疫损害的表现或药物毒性反应临床表现144辅助检查肝功能损害实验室指标：ALT、胆红素、GGT、ALP等。外周血嗜酸性粒细胞计数可升高。血清中非特异性抗体阳性。肝活组织检查：可见门脉区炎症，并有大量嗜酸粒细胞浸润及淤胆时，有利于药物性肝炎的诊断。关于药物激发试验。辅助检查145基本条件有药物暴露史及与之相一致的潜伏期，免疫特异质者多为1-5周，代谢特异质性者短则数周、数月，长则1年以上排除其他原因或疾病所致肝损害或肝功能异常一旦拟诊为药物性肝病，停药后，血清ALT应于2～3周后开始逐步下降，并于30天内不再上升，其他血清肝功能指标亦应改善基本条件146参考条件肝外表现，如发热、皮疹、关节痛或淋巴结肿大等，有系统脉管炎者更有助诊断；血嗜酸性粒细胞增多(＞6%)；免疫学检查，用相关药物致敏的巨噬细胞移动抑制试验及(或)淋巴细胞转化试验阳性；组织学，可呈现肝小叶或腺泡的区带坏死、微泡脂肪肝、嗜酸性粒细胞浸润、单纯性淤胆、破坏性胆管病变、肝血管损害病变以及肉芽肿性肝炎等；偶尔因再次给药，迅速激发病变复发。参考条件1471687起药物性肝病起因药分类抗生素371(21.99%）解热镇痛剂200(11.86%)消化病药物124(7.35%)化疗药122(7.23%)心血管用药109(6.46%)精神科用药101(5.99%)一般市售药97(5.75%)中药80(4.74%)激素制剂78(4.62%)抗过敏剂63(3.73%)其它68(4.03%)抗凝药61(3.62%)抗癌剂48(2.85%)糖尿病用药47(2.79%)神经科用药30(1.78%)维生素制剂13(0.77%)抗真菌剂13(0.77%)保健药12(0.71%)痛风用药12(0.71%)降血脂药11(0.65%)非治疗药9(0.53%)呼吸病用药6(0.36%)免疫抑制剂6(0.36%)泌尿生殖系用药4(0.24%)骨代谢改善药2(0.12%)引起肝损伤化学药物1687起药物性肝病起因药分类抗生素148雷公藤昆明山海棠千里光苍耳子艾叶蓖麻子一叶秋油桐子黑面叶相思子望江南子野百合鱼藤合欢皮猪屎豆苦楝子苦楝皮贯众钩吻及己黄药子藤黄大风子常山薄荷棉花子喜树马桑叶冬青叶地榆

小柴胡汤麻黄大白屈菜石蚕属植物金不换阔叶灌丛叶鼠李糖番泻叶芫花土荆芥萱草根丁香天花粉2000年版中国药典常见损害肝脏的中草药（部分）雷公藤苦楝子小柴胡汤2000年版中国药典常见损害肝脏的中149诊断药物性肝病时，详细询问药物暴露史，包括服用药物起止日期、剂量等。全面分析，综合判断，符合上述基本条件者作出初步诊断，如再加上参考条件中任何2项者可以确诊。诊断药物性肝病时，150几个需要重视的临床问题1.药物性肝炎“潜伏期”问题；2.药物性肝炎在“不明原因肝损害”中的比例；3.药物引起的重型肝炎；4.“药物熱”与药物性肝炎的发热表现；5.肝脏基础病变：病毒性肝炎、脂肪肝等；6.滥用药物现状与后果；7.药物配置过程中外泄与药物的危害；8.特殊工种流行病学意义。几个需要重视的临床问题1.药物性肝炎“潜伏期”问题；151

AHF临床表现-早期症状

起病急，多脏器受累，症状复杂多样，病情进展迅速。黄疸有3个特点短期内迅速加深，TBIL＞171μmol/L，肝功能严重损害。若只有较深黄疸，无严重肝功能异常，示为肝内淤胆。持续时间长：若经2～3周黄疸仍不退，提示病情严重黄疸出现后病情无好转。持续低热

黄疸同时伴有持续性低热，提示有肝细胞坏死或内毒素血症。一般情况极差

如乏力、倦怠、无食欲，甚至生活不能自理。

AHF临床表现-早期症状起病急，多脏器受累，症状152

AHF临床表现-早期症状

明显消化道症状

频繁恶心、呕吐、呃逆、明显腹胀、肠鸣音消失、肠麻痹。出血倾向凝血酶原时间延长、皮肤淤斑、紫癜、鼻衄、上消化道出血等。性格改变性格开朗或忧郁，睡眠节律颠倒,语言重复，不能构思，定向障碍，行为怪癖，随地便溺等。心率加快、低血压与内毒素血症内出血有关

AHF临床表现-早期症状明显消化道症状频繁恶心、呕吐153

AHF临床表现-后期肝性脑病

AHF临床表现-后期肝性脑病154

AHF临床表现-后期症状

脑水肿：

球结膜水肿、呼吸变慢、视乳头水肿感染：呼吸道、泌尿感染肾功能衰竭

肾功能异常达70%电解质酸碱平衡紊乱

低血钠、低血钙、低血镁、呼吸性碱中毒、低谢性碱中毒和酸中毒等其他

低血糖、低氧血症、肺水肿、心律失常、急性胰腺炎

AHF临床表现-后期症状脑水肿：球结膜水肿、呼吸变慢155

AHF实验室检查血清胆红素测定

进行性增高凝血酶原时间(PT)明显延长:最有价值的指标之一，有助于早期诊断凝血因子测定

II、V、VII、IV、X等因子减少胆碱脂酶测定

严重肝损害时，血清胆硷脂酶明显降低胆-酶分离

提示预后不良AST/ALT比值

正常AST/ALT比值为0.6，肝细胞严重损害时，其比值即＞1氨基酸（AA）测定尿AA总量明显增加，血清中芳香族氨基酸增高，支/芳比值由正常3～3.5下降为＜1，提示预后不佳

AHF实验室检查血清胆红素测定进行性增高156急性起病,2周内出现Ⅱ度及以上肝性脑病(按Ⅳ度分类法划分)并有以下表现者:①极度乏力,并有明显厌食、腹胀、恶心、呕吐等严重消化道症状②短期内黄疽进行性加深③出血倾向明显，且