定量药理学发展及其在新药研制与临床合理用药中应用课件

定量药理学的发展及其在新药研制与临床合理用药中的应用1定量药理学的发展及其在新药研制1定量药理学(Pharmacometrics)

定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科

核心学科生物药剂学（Biopharmaceutics）群体药物动力学（PopulationPharmacokinetics,PopPK）药物动力学/药效动力学（Pharmacokinetics&Pharmacodynamics,PK/PD）模型化与仿真技术（Modeling&Simulation,M&S）2定量药理学(Pharmacometrics)

定量研究解析药定量药理学(Pharmacometrics)

定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科

涉及学科解剖学、生理学和病理学药理学临床治疗学生物统计学管理与法规科学计算机科学3定量药理学(Pharmacometrics)

定量研究解析药新药研制的分期4新药研制的分期4当前新药研制所处的严峻环境

－成本与时间10,000～30,000个候选化合物中只有1个可以最终投入临床约需15年平均10亿美元5当前新药研制所处的严峻环境

－成本与时间10,000当前新药研制所处的严峻环境

－成本逐年上升，产出逐年下降6当前新药研制所处的严峻环境

－成本逐年上升，产出逐年当前新药研制所处的严峻环境

－反映景气水平的制药指数一路下滑7当前新药研制所处的严峻环境

－反映景气水平的制药指数当前新药研制所处的严峻环境

－新药上市越来越难（社会关注，科学标准）8当前新药研制所处的严峻环境

－新药上市越来越难（社会当前新药研制所处的严峻环境

－进入I期和II期的药物依然面临高幅淘汰9当前新药研制所处的严峻环境

－进入I期和II期的药物05101520yr专利保护开始产品上市专利结束研发到批准（年）上市后时间（年）药物11.48.6其他产品1.518.5当前新药研制所处的严峻环境

－上市后的专利保护较一般产品短1005101520yr专利保护开始产品上市专利结束研发到批准当前新药研制所处的严峻环境

－高昂的医药支出正在形成巨大的泡沫11当前新药研制所处的严峻环境

－高昂的医药支出正在形成“Itisnotthestrongestspeciesthatsurvive,northemostintelligent,buttheonesmostresponsivetochange”－CharlesDarwin“能够存活下来的种属，既不是最强壮的也不是最聪慧的，而是那些对于变化能够产生应对的。”面对当前新药研制所处的严峻环境

－我们应该，并且能够做什么？12“Itisnotthestrongestspeci出路在哪里？生物技术药物强调和应用生物标记物（Biomarkers）“基于模型的药物开发”（ModelBasedDrugDevelopment，MBDD)增加对于“收益/风险”的理解和权衡

……13出路在哪里？13定量药理学

Pharmacometrics14定量药理学

Pharmacometrics14定量药理学(Pharmacometrics)

定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科

核心学科生物药剂学（Biopharmaceutics）群体药物动力学（PopulationPharmacokinetics,PopPD）药物动力学/药效动力学（Pharmacokinetics&Pharmacodynamics,PK/PD）模型化与仿真技术（Modeling&Simulation,M&S）15定量药理学(Pharmacometrics)

定量研究解析药定量药理学(Pharmacometrics)

定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科

涉及学科解剖学、生理学和病理学药理学临床治疗学生物统计学管理与法规科学计算机科学16定量药理学(Pharmacometrics)

定量研究解析药定量药理学(Pharmacometrics)

定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科

Itisonlywhenmathematicsappliedtoitthatascienceismature.一种科学只有在成功地运用数学时，才达到臻于成熟的地步。拉法格:《忆马克思》17定量药理学(Pharmacometrics)

定量研究解析药定量药理学(Pharmacometrics)

定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科

主要应用领域（模型化与仿真）新药研究与开发临床合理用药药物-药物间相互作用计算方法计算机应用软件18定量药理学(Pharmacometrics)

定量研究解析药定量药理学(Pharmacometrics)

定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科

历史沿革1970年代-Pharmacometrics1970年代-群体药物动力学/NONMEM1970/80年代-药物动力学/药效动力学美国的FDA/CDER1987-生物药剂学部门（DivisionofBiopharmaceutics）……2009-定量药理学部门（DivisionofPharmacometrics）19定量药理学(Pharmacometrics)

定量研究解析药定量药理学(Pharmacometrics)

定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科

历史沿革(中国)1980-中国数学药理学会成立-quantitativepharmacology每2年举办一届全国数学药理学学会每年1届数学药理学讲习班研制的计算机软件-3P87,3P97,DAS等20定量药理学(Pharmacometrics)

定量研究解析药定量药理学(Pharmacometrics)

定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科

核心学科生物药剂学（Biopharmaceutics）群体药物动力学（PopulationPharmacokinetics,PopPD）药物动力学/药效动力学（Pharmacokinetics&Pharmacodynamics,PK/PD）模型化与仿真技术（Modeling&Simulation,M&S）21定量药理学(Pharmacometrics)

定量研究解析药生物药剂学 研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢、排泄过程，阐明药物的理化性质与剂型因素，生物因素与药效之间相互作用的学科。药物因素生物因素吸收（A）↑or↓↑or↓分布（D）↑or↓↑or↓代谢（M）↑or↓↑or↓排泄（E）↑or↓↑or↓22生物药剂学 研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢、排泄过生物药剂学吸收、分布、代谢、排泄(ADME过程)23生物药剂学23药物经消化道的吸收过程24药物经消化道的吸收过程24影响药物消化道吸收的因素药物方面影响

1.药物的理化性质 解离度、脂溶性、晶型、旋光度

2.制剂因素 崩解速度、溶解速度、剂型、辅料与生产工艺机体方面影响

1．胃排空及肠蠕动功能

2．血流量

3．首过效应（first-passeffect）

4．药物转运蛋白25影响药物消化道吸收的因素25P-糖蛋白（P-gp）的底物

26P-糖蛋白（P-gp）的底物26药物的分布组织血流量药物的组织亲和力血浆蛋白结合体液的pH和药物的理化性质体内屏障血脑屏障胎盘屏障血眼屏障27药物的分布27血脑屏障28血脑屏障28药物I相生物转化反应的主要例子

药物的代谢29药物I相生物转化反应的主要例子药物的代谢29II相生物转化反应的主要药物

药物的代谢30II相生物转化反应的主要药物药物的代谢30影响药物生物转化因素遗传因素肝药酶的诱导剂和抑制剂P-糖蛋白其他因素 年龄、疾病、心、肝及肾脏疾病、血流量31影响药物生物转化因素31药物的排泄32药物的排泄32生物药剂学研究内容的归纳总结药物因素生物因素吸收（A）↑or↓↑or↓分布（D）↑or↓↑or↓代谢（M）↑or↓↑or↓排泄（E）↑or↓↑or↓33生物药剂学研究内容的归纳总结药物因素生物因素吸收（A）↑o定量药理学(Pharmacometrics)

定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科

核心学科生物药剂学（Biopharmaceutics）群体药物动力学（PopulationPharmacokinetics,PopPD）药物动力学/药效动力学（Pharmacokinetics&Pharmacodynamics,PK/PD）模型化与仿真技术（Modeling&Simulation,M&S）34定量药理学(Pharmacometrics)

定量研究解析药群体药物动力学的基本原理及其应用35群体药物动力学的基本原理及其应用35研究群体药物动力学的目的

-更加深入完整地了解药物的体内过程观测病人群体的药物动力学和药效动力学的整体特征

观察相关因素(固定效应)对於群体药物动力学和药效动力学的影响分别评估个体间、个体内随机变异性的影响36研究群体药物动力学的目的

-更加深入完整地了解药物的体内过程群体亚群体i个体j药物动力学中群体、亚群体与个体的关系群体亚群体个体37群体亚群体i个体j药物动力学中群体、亚群体与个体的关系群体亚某药物静脉给药时服从一室模型分布，且其表观分布容积(V)与体重(BW)呈正相关关系。X,VivKXo

群体药物动力学模型与传统药物动力学模型的比较－一室模型静脉给药38某药物静脉给药时服从一室模型分布，且其表观分布容积(V)普通药物动力学表达方法i:亚群体/个体序号* pop:群体k:采样点序号 BW:体重校正系数*:普通药物动力学不区分亚群体与个体的差异39普通药物动力学表达方法i:亚群体/个体序号* pop:群体3群体药物动力学表达方法i:亚群体序号 pop:群体j:个体序号 :参数的个体间变异k:浓度值序号 :模型误差(个体内/实验间变异)40群体药物动力学表达方法i:亚群体序号 pop:群体40对药物体内过程可能产生影响的因素

-群体药物动力学的研究对象

固定效应因素

-个体间差异随机效应因素

-个体间差异、个体内/实验间差异41对药物体内过程可能产生影响的因素

-群体药物动力学的研固定效应因素

-可测量,相对稳定

生理学因素年龄、性别、体重、种族、肝肾功能、习惯嗜好(烟、酒、茶…)等

病理学因素疾病种类、程度、并发症、合并用药等

环境因素实验人员、场所、时间、药品批次、来源等42固定效应因素

-可测量,相对稳定生理学因素42固定效应因素对药物体内过程的影响方式

连续性变化因素

-年龄、体重、肝肾功能等

非连续性变化因素

-种族、嗜好、性别等43固定效应因素对药物体内过程的影响方式连续性变化因素43对药物体内过程可能产生影响的因素

-群体药物动力学的研究对象

固定效应因素

-个体间差异

随机效应因素

-个体间差异、个体内/实验间差异44对药物体内过程可能产生影响的因素

-群体药物动力学的研随机效应因素

-难以测量,但符合某种分布特征个体间随机变异:N(0,2)个体内/实验间随机变异:N(0,2)未知的生理病理状态、无法测定的病理或遗传学差异、不易察觉的环境变化、无法避免的测量误差以及模型偏差45随机效应因素

-难以测量,但符合某种分布特征个体间随机变个体间随机变异因素(Eta)

对药物体内过程的影响46个体间随机变异因素(Eta)

对药物体内过程的影响参数个体间变异的分布特征

-正态分布与对数正态分布47参数个体间变异的分布特征

-正态分布与对数正态分布47个体间随机变异:N(0,2)Ppopi:亚群体i的参数典型值ij:个体间随机变异Pij:亚群体i个体j的参数个体值48个体间随机变异:N(0,2)Ppopi:亚群体i的个体内/实验间随机变异因素

(Epsilon)所反映的模型误差49个体内/实验间随机变异因素(Epsilon)所反映的模型个体内/实验间随机变异:N(0,2)i:亚群体序号 Yobs：观测值j:个体序号 Ypred:预测值k:浓度值序号 :模型误差(个体内/实验间变异)50个体内/实验间随机变异:N(0,2)i:亚群体序号 Y药物动力学中的常用研究方法

简单合并数据法与简单平均数据法(NPD与NAD)

将所有个体的数据合并之后进行处理，仿佛这些数据均来自于同一个体。

标准两步法(STS)

第一步:对各个体数据分别拟合,得出每一个体的药物动力学参数

第二步:由个体参数求算群体平均,方差和协方差等。

51药物动力学中的常用研究方法简单合并数据法与简单平均数据法(最小二乘法与扩展最小二乘法(OLS与ELS)药物动力学中模型拟合常用算法贝易斯氏评估法(BayesianEstimation)

贝易斯定理根据某一事件以往发生的概率特征(前置分布)来预测其今后发生的可能性(后发概率)52最小二乘法与扩展最小二乘法(OLS与ELS)药物动力学中模个体内模型(Intra-Indv/Inter-Occasion)个体间模型(Inter-Indv)群体药物动力学模型

群体模型的构成53个体内模型(Intra-Indv/Inter-Occasio群体药物动力学的特点

-NONMEM法

对于富集或稀疏数据组(richorsparsedataset)的分析各固定效应影响的统计学评价

个体间/个体内随机变异水平的定量评估

临床各期中对于药物动力学/药效动力学相关关系（PK/PD）的研究54群体药物动力学的特点

-NONMEM法对于富集或稀疏数据组群体药物动力学的应用临床药学

治疗药物监测

新药研究

临床前以及临床各期新药评价

药物动力学/药效学模型化

实验计划仿真

55群体药物动力学的应用临床药学

治疗药物监测

新药研特殊人群临床药物动力学特征儿童－新生儿－学龄期前后的儿童老年人妊娠与哺乳期妇女－妊娠期用药－哺乳期用药特殊嗜好人群－吸烟者－饮酒者56特殊人群临床药物动力学特征56儿童用药严格掌握适应证，精心挑选药物根据儿童特点，选择给药途径根据儿童不同阶段，严格掌握用药剂量根据儿童生理特点，注意给药方法严密观察儿童用药反应，防止产生不良反应57儿童用药严格掌握适应证，精心挑选药物严密观察儿童用药反应婴幼儿和儿童与成人剂量的折算小儿年龄相当于成人用量比例小儿年龄相当于成人用量比例出生～1月1/18～1/142岁～4岁1/4～1/31月～6月1/14～1/74岁～6岁1/3～2/56月～1岁1/7～1/56岁～9岁2/5～1/21岁～2岁1/5～1/49岁～14岁1/2～2/358婴幼儿和儿童与成人剂量的折算相当于成人小儿年龄相当于成人出生老年人的临床药物动力学老年人的药动学特点－吸收口腔粘膜吸收、胃肠道吸收、皮下和肌内注射－分布－代谢－排泄老年人用药的一般原则－掌握用药指征，用药合理恰当－严格遵循个体化原则，审慎探索“最佳”剂量59老年人的临床药物动力学老年人的药动学特点59妊娠期用药的药物动力学妊娠期母体药动学

－ADME

胎盘的药物转运与代谢

－胎盘的药物转运－影响因素－胎盘的药物代谢－胎盘的药物吸收胎儿的药动学药物通过胎盘的影响因素－胎盘因素－母体药物动力学过程－药物理化性质－药物的脂溶性和解离度、药物分子的大小60妊娠期用药的药物动力学妊娠期母体药动学60妊娠期间可能影响药动学的母体生理学改变系统／功能生理改变

系统／功能生理改变心血管系统心输出↑30一50％血液系统血浆容量↑50％心率↑20％红细胞↑18-30%搏出↑10%血浆白蛋白↓30％动脉压←→血浆脂质↑66%血流量呼吸系统潮气量↑40%子宫↑到500m1呼吸频率←→肾↑60％～80％胃肠道系统胃张力／运动↓肝←→或↑75%肠运动↓皮肤↑600一700％肾功能肾小球滤过率↑50％机体水↑脂肪↑

61妊娠期间可能影响药动学的母体生理学改变系统／功能生理改变系哺乳期用药的药物动力学药物的乳汁分泌

－药物的脂溶性、分子量、蛋白结合率、乳母体内药物浓度、血浆/乳汁的pH差乳汁和婴儿体内的药物浓度哺乳期禁用和慎用的药物禁用于哺乳期的外用药物哺乳期合理用药原则62哺乳期用药的药物动力学药物的乳汁分泌62妊娠期间可能影响药动学的母体生理学改变药物母体血浆浓度乳汁药物浓度乳儿血浆浓度

青霉素G60～1205～350.2～1.0差异显著氨苄青霉素20～355～100.5～1.0氯丙嗪10.30.05～0.1异烟肼6～126～123～6差异不显著链霉素20～3010～300.01～0.02苯巴比妥20～5020～5010～20安定0.5～1.50.2～1.00.2～0.8红霉素5～2020～5010～20

63妊娠期间可能影响药动学的母体生理学改变药物母体血浆浓度乳汁药其它特殊人群的临床药物动力学吸烟者的临床药物动力学－ADME的影响－药效的影响饮酒者的临床药物动力学－ADME的影响－药效的影响肥胖者的临床药物动力学－ADME的影响－药效的影响64其它特殊人群的临床药物动力学吸烟者的临床药物动力学64肥胖者体内药代动力学的特征发生变化的药代动力学项目变化趋势举例蛋白结合酸性药碱性药不变或下降不变或升高血浆中游离脂肪酸增加a1酸性蛋白增加分布容积明显增加脂溶性药物分布容积增加肾血流量增加水溶性药物尿中排泄增加肾小管分泌增加氨基糖苷类和万古霉素的排泄增加CYP3A4活性下降三唑仑的清除率下降CYP2E1活性增加氯羟苯恶唑等的清除率增加葡醛酸结合活性增加奥沙西泮的清除率增加65肥胖者体内药代动力学的特征发生变化的药代动力学项目变化趋势疾病状态下的临床药物动力学特征－肝脏功能异常

CYP含量和活性下降肝清除率下降药物与血浆蛋白结合率降低肝血流量减少首过效应低下和生物利用度增加66疾病状态下的临床药物动力学特征CYP含量和活性下降66疾病状态下的临床药物动力学特征－肾脏功能异常药物的吸收减少以及生物利用度改变药物的血浆蛋白结合率以及分布容积的改变药物的代谢发生改变

药物的排泄发生改变机体对药物的感受性发生改变血液透析对药代动力学的影响67疾病状态下的临床药物动力学特征药物的吸收减少以及生物利用度疾病状态下的临床药物动力学特征－充血性心力衰竭和心肌梗死药物吸收减少表观分布容积减少药物的代谢能力下降脏器血流减少，药物消除变慢首关效应减少、生物利用度增加68疾病状态下的临床药物动力学特征药物吸收减少68疾病状态下的临床药物动力学特征－内分泌疾病

甲状腺疾病－甲状腺功能亢进和低下时药物动力学的改变－甲亢和甲低时药物动力学变化的临床意义糖尿病－血浆蛋白结合减少－代谢酶活性下降－肾清除率增加69疾病状态下的临床药物动力学特征甲状腺疾病69治疗药物监测治疗指数低在治疗浓度范围内存在非线性药物动力学特征血药浓度个体差异大，如地高辛、他可莫司等病人某种病理状况（如肝、肾功能损伤、蛋白水平降低等）导致体内过程发生显著改变需要长期使用合并用药产生相互作用导致药物动力学特征改变怀疑药物中毒70治疗药物监测治疗指数低70临床监测药物品种类别药物强心苷类地高辛抗心律失常药胺碘酮抗癫痫药苯巴比妥、苯妥英钠、丙戊酸钠、酰胺咪嗪三环类抗抑郁药阿米替林、丙咪嗪抗躁狂药锂盐抗哮喘药氨茶碱抗生素阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、万古霉素抗肿瘤药甲氨蝶呤、氟尿嘧啶免疫抑制剂环孢霉素、他克莫司、西罗莫司、吗替麦考酚酯71临床监测药物品种类别药物强心苷类地高辛抗心律失常药胺碘酮抗癫群体药物动力学的应用临床药学

治疗药物监测肾移植病人应用环孢A的

群体药物动力学研究72群体药物动力学的应用临床药学

治疗药物监测肾移植病人应用NONMEMDose,Conc.,Patient’InfoModelValidationFinalPopPKModelCsAPopulationModelBuildingC-TDMDoseIndividualizationbySimulation研究目的以群体药物动力学方法建立以中国人群为对象的智能化环孢A数据库,指导临床合理化用药73NONMEMDose,Conc.,ModelValida群体药物动力学的模型化过程

检视数据基础结构模型的建立初始结构模型随机误差模型群体模型的建立正向模型化建立全量模型(p<0.05)逆向模型化建立最终模型(p<0.005)最终模型的校验内部验证外部验证74群体药物动力学的模型化过程检视数据74实验设计对象:成年肾移植病人给药:100~550mg/日采样时间:C0,C2模型化工具:NONMEM75实验设计对象:成年肾移植病人75固定效应因素的背景分析76固定效应因素的背景分析76环孢A原始血药浓度-时间曲线

(部分)77环孢A原始血药浓度-时间曲线(部分)77个体间/个体内变异模型BaseModelStatisticalModel&ResidualRandomEffectModelFixedEffect(Covariate)Model78个体间/个体内变异模型BaseModel78模型化过程的过程Covariates△OFVP-valueCovariates△OFVP-valueForwardInclusionBackwardEliminationPOD-366.32<0.05ALT10.808>0.001TBIL-71.923<0.05HCT47.239<0.001CBW-55.226<0.05INHI52.955<0.001Age-48.85<0.05Age57.155<0.001INHI-55.551<0.05CBW78.848<0.001HCT-45.838<0.05TBIL62.557<0.001ALT-10.81<0.05POD134.26<0.001HORM-3.109>0.05HGHT-2.437>0.05ALP-2.434>0.05GGT-1.261>0.05DRUG-1.06>0.05

79模型化过程的过程Covariates△OFVP-valueCCsA最终群体药物动力学模型Inter-indv: CVCL=19.7% CVKA=179%Intra-indv: Prop=30.8% Addt=42.4ng/mL80CsA最终群体药物动力学模型Inter-indv: COBSvs.PRED&IPREDWRESvs.PRED,TIME&ID81OBSvs.PRED&IPREDWRESvs.PInter-IndvVariabilityversusCovariates

BaseFinalBaseFinal82Inter-IndvVariabilityversusNONMEM法与刀切法计算结果的比较

NONMEMestimate

JackknifeestimateParameterEstimateSE95%C.I.EstimateSE95%C.I.CL/FTV(L/h)28.50.93226.7-30.328.50.84926.6-30.4V/FTV(L)1335.36122-1441342.848127-140fPOD

30-1.651.290.1590.926-1.644fTBIL0.2520.0430.168-0.3360.3060.0350.226-0.386fCBW0.1880.0350.119-0.2570.2170.0410.124-0.309fAge0.1910.0330.126-0.2560.1580.0330.082-0.233fINHI2.450.6661.14-3.762.80.4111.87-3.73fHCT0.2120.0410.132-0.2920.220.0490.108-0.332模型验证（内部）83NONMEM法与刀切法计算结果的比较NONMEMest基础模型与最终模型预测误差的比较

BasemodelFinalmodelME(ng/mL)(95%C.I.)-5.5-2.2(-21.8–10.8)(-17.4–12.84)MSE(ng/mL)22735923387

(95%C.I.)(22408–32310)(18820–27953)RMSE(ng/mL)(95%C.I.)115.1101.1(103.5–126.9)(89.7–112.4)SPE

Value(95%C.I.)-0.05(-0.04-0.14)

S.D.-0.97模型验证（外部）84基础模型与最终模型预测误差的比较BasemodelFinCsA群体药物动力学模型的临床应用模型仿真个体化给药85CsA群体药物动力学模型的临床应用模型仿真85通过软件C-TDM进行给药个体化CovariantInfoTestDose1~2ObservationsIndividualParametersSimulatedIndividual

Concentrationw/90%C.I.C-TDMSuggestedIndividualizedDoseTherapeuticalWindowPopulationPKModelbyNONMEM86通过软件C-TDM进行给药个体化CovariantInfo查找添加删除修改预测校正结果

打印报告C-TDM中各功能模块87查找添加删除修改预测校正结果

打印报告C-TDM中各功能模块PredictionCurvesbyC-TDM(singledose)

-population,sub-populationandindividualpredictions88PredictionCurvesbyC-TDM(siSimulationCurvebyC-TDMw/90%C.I.89SimulationCurvebyC-TDMw/99090群体药物动力学的应用临床药学

治疗药物监测

新药研究

临床前以及临床各期新药评价

药物动力学/药效学模型化

实验计划仿真

91群体药物动力学的应用临床药学

治疗药物监测

新药研某药物的I期临床

群体药物动力学研究92某药物的I期临床

群体药物动力学研究92血药浓度-时间曲线与志愿者背景信息93血药浓度-时间曲线与志愿者背景信息93基础模型中各固定效应因素

之间的关系94基础模型中各固定效应因素

之间的关系94基础模型的选择（一、二、三室）95基础模型的选择（一、二、三室）95基础模型的药物动力学参数96基础模型的药物动力学参数96基础模型的图形评价97基础模型的图形评价97基础模型中参数个体间变异与相关因素的关系98基础模型中参数个体间变异与相关因素的关系98体重因素对于V1个体间变异校正前后的图形比较Model302:BeforeBWadjustmentforV1Model312:AfterBWadjustmentforV199体重因素对于V1个体间变异校正前后的图形比较Model30模型化过程100模型化过程100最终群体药物动力学模型101最终群体药物动力学模型101最终群体药物动力学模型的参数102最终群体药物动力学模型的参数102最终模型的图形评价103最终模型的图形评价103最终模型对于每一个体血药浓度时间关系的拟合曲线104最终模型对于每一个体血药浓度时间关系的拟合曲线104最终模型的内部验证

以子数据组的拟合参数应用于整体数据时得到的目标函数NONMEM法与Jackknife法

所得参数的比较105最终模型的内部验证

以子数据组的拟合参数应用于整体数据时得最终模型的外部验证

建模组与验证组志愿者背景信息的比较106最终模型的外部验证

建模组与验证组志愿者背景信息的比较10定量药理学(Pharmacometrics)

定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科

核心学科生物药剂学（Biopharmaceutics）群体药物动力学（PopulationPharmacokinetics,PopPD）药物动力学/药效动力学（Pharmacokinetics&Pharmacodynamics,PK/PD）模型化与仿真技术（Modeling&Simulation,M&S）107定量药理学(Pharmacometrics)

定量研究解析药血药浓度与药效之间的关系直接效应模型(DirectEffectModedel)生物相模型(BiophaseModel)间接效应模型(IndirectResponseModel,IDR)其它模型108血药浓度与药效之间的关系直接效应模型(DirectEf

全或无反应，分级反应（非连续型反应）

梯度反应（连续型反应）

单剂量效应血药浓度与药效之间的关系109全或无反应，分级反应（非连续型反应）血药浓度与药效之间的关DrugResponseCurves1)CurveA2)CurveB -逆时针滞后回线(counter-clockwisehysteresisloop)3)CurveC -顺时针滞后回线(clockwisehysteresisloop)110DrugResponseCurves1)CurveA1)CurveA

1111)CurveA

1112)CurveB

-Counter-clockwisehysteresisloop

作用部位处于血液隔室（中央隔室）或血液循环相对充分的器官药效不是直接反应

药效来自于某一活性代谢产物

与药物的浓度相比，药效与药物的作用时间的关系更加密切1122)CurveB

-Counter-clockwise3)CurveC

-Clockwisehysteresisloop急性耐受性，去敏化负反馈调节

测定的是一没有活性的代谢产物

单剂量效应1133)CurveC

-ClockwisehysteresPharmacodynamicModel

－Michaelis-MentenEquation114PharmacodynamicModel

－MichaePharmacodynamicModel

－Sigmoidmodel(Hill’sequation)115PharmacodynamicModel

－SigmoiPharmacodynamicModel

－Sigmoidmodel(Hill’sequation)116PharmacodynamicModel

－SigmoiPharmacodynamicModel

－Emax,EC50,andγ117PharmacodynamicModel

－Emax,C=0C<<EC50

CEC50C>>EC50PharmacodynamicModel

－Sigmoidmodel(Hill’sequation)118C=0PharmacodynamicModel

－SiPharmacokinetic/PharmacodynamicLinkModel

－BiophasefortimedelayinPDeffect119Pharmacokinetic/PharmacodynamiBasicAssumptions

－Biophasemodel120BasicAssumptions

－BiophasemoBasicAssumptions

-Equations121BasicAssumptions

-Equations12Pharmacokinetic/PharmacodynamicLinkModel

-IDR:FourpossiblePDmodels122Pharmacokinetic/PharmacodynamiPharmacokinetic/PharmacodynamicLinkModel

-IDR:ExpectedResponsesForthefourmodels123Pharmacokinetic/PharmacodynamiTranscriptionTranslationCYP3A1proteinDegradationCYP3A1GENEREInducerPXRmRNADegradation[S][P]Hepatocyte+CytoplasmNucleusMetaboliteDMEDME:drugmetabolizingenzyme[S]:substrate[P]:productPharmacokinetic/PharmacodynamicLinkModel

-atCellularlevel124TranscriptionTranslationCYP3A1Pharmacokinetic/PharmacodynamicLinkModel

-atCellularlevel125Pharmacokinetic/PharmacodynamiPharmacokinetic/PharmacodynamicLinkModel

-分级反应（CategoricalResponse）126Pharmacokinetic/PharmacodynamiPharmacokinetic/PharmacodynamicLinkModel

-分级反应：Logist回归－概率127Pharmacokinetic/PharmacodynamiPharmacokinetic/PharmacodynamicLinkModel

-分级反应：概率拟合曲线128Pharmacokinetic/Pharmacodynami药物-药物间相互作用（Drug-DrugInteractions）的研究

–瑞芬泰尼和七氟醚在中国成年病人人群中的PK/PDPharmacokinetic/PharmacodynamicLinkModel

-响应曲面模型（ResponseSurfaceModel）129药物-药物间相互作用（Drug-DrugInteracti观测结果

─喉镜置入反应概率与两药物水平的关系

130观测结果

─喉镜置入反应概率与两药物水平的关系130观测结果

─喉镜置入反应概率与两药物水平的关系

131观测结果

─喉镜置入反应概率与两药物水平的关系131Areawithlessinformationformodeling,butdesireddrugcombinationfordesiredeffectCombinationcurvefor50%ofmaximumprobability观测结果

─喉镜置入反应概率与两药物水平的关系

132AreawithlessinformationforPharmacokinetic/PharmacodynamicLinkModel

-响应曲面模型：不同药物间相互作用的响应曲面Variousresponsesurfaces(A)Additiveinteractionbetweentwoagonists;(B)Supra-additiveinteractionbetweentwoagonists;(C)Infra-additiveinteractionbetweentwoagonists;(D)Partialagonistandfullagonist;(E)Competitiveagonistandfullagonist;(F)Inverseagonistandfullagonist.133Pharmacokinetic/Pharmacodynami定量药理学(Pharmacometrics)

定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科

核心学科生物药剂学（Biopharmaceutics）群体药物动力学（PopulationPharmacokinetics,PopPD）药物动力学/药效动力学（Pharmacokinetics&Pharmacodynamics,PK/PD）模型化与仿真技术（Modeling&Simulation,M&S）134定量药理学(Pharmacometrics)

定量研究解析药什么是模型化与仿真？135什么是模型化与仿真？135在临床各期中模型化与仿真的应用136在临床各期中模型化与仿真的应用136SoftwareToolsForPK&PKPDAnalysisNEWSPLOTPK_TOOLWinBMUPKNONMEM_TOOL……137SoftwareToolsForPK&PKPDANewSPLOT-GraphicallyInterpretNONMEM’sOutput138NewSPLOT138NewSPLOT-OriginalOutputofNONMEM139NewSPLOT139NewSPLOT-DiagnosticPlots140NewSPLOT140NewSPLOT-ExploretheFixedEffects141NewSPLOT141NewSPLOT-DistributionofETAsandFixedEffects142NewSPLOT142SoftwareToolsForPK&PKPDAnalysisNEWSPLOTPK_TOOLWinBMUPKNONMEM_TOOL……143SoftwareToolsForPK&PKPDAPK-TOOLParameterTransformation144PK-TOOL144PK-TOOLPreliminaryModeling145PK-TOOL145SoftwareToolsForPK&PKPDAnalysisNEWSPLOTPK_TOOLWinBMUPKNONMEM_TOOL……146SoftwareToolsForPK&PKPDAWinBMUPKTeach/ResearchToolforPK/PDModelingandSimulation147WinBMUPK147WinBMUPKModelingorSimulationOutputWindow148WinBMUPK148SoftwareToolsForPK&PKPDAnalysisNEWSPLOTPK_TOOLWinBMUPKNONMEM_TOOL……149SoftwareToolsForPK&PKPDA定量药理学与基于模型药物研发的国际研讨会时间(初定):10月20日,2009地址(初定):北京大学医学部150定量药理学与基于模型药物研发的国际研讨会150基于模型的药物研发药物研发中收益/风险的评价模型化与仿真（M&S）在通过溶出法评估生物等效性中的作用--应用M&S以节省时间，经费与不必要人体试验的实例群体药物动力学的基本原理中国当前PKPD研究现状（初定）151基于模型的药物研发151桥接实验中模型化与仿真的策略性角色及其应用模型化与仿真在优化临床研发中的应用非临床数据在支持早期临床试验计划设计以及继续/不继续(GO/NOGO)决策中的优化应用模型化与仿真在抗癌药物研发中的应用PKPD在新药研究与开发中的角色152桥接实验中模型化与仿真的策略性角色及其应用152RichardLalondePeterMilliganJackCookBradleyMarchantPietVanDerGraafFengGuoWeiLuRuiyuanSunQingshanZhengBeiHu153RichardLalondeWeiLu153谢谢！154谢谢！154定量药理学的发展及其在新药研制与临床合理用药中的应用155定量药理学的发展及其在新药研制1定量药理学(Pharmacometrics)

定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科

核心学科生物药剂学（Biopharmaceutics）群体药物动力学（PopulationPharmacokinetics,PopPK）药物动力学/药效动力学（Pharmacokinetics&Pharmacodynamics,PK/PD）模型化与仿真技术（Modeling&Simulation,M&S）156定量药理学(Pharmacometrics)

定量研究解析药定量药理学(Pharmacometrics)

定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科

涉及学科解剖学、生理学和病理学药理学临床治疗学生物统计学管理与法规科学计算机科学157定量药理学(Pharmacometrics)

定量研究解析药新药研制的分期158新药研制的分期4当前新药研制所处的严峻环境

－成本与时间10,000～30,000个候选化合物中只有1个可以最终投入临床约需15年平均10亿美元159当前新药研制所处的严峻环境

－成本与时间10,000当前新药研制所处的严峻环境

－成本逐年上升，产出逐年下降160当前新药研制所处的严峻环境

－成本逐年上升，产出逐年当前新药研制所处的严峻环境

－反映景气水平的制药指数一路下滑161当前新药研制所处的严峻环境

－反映景气水平的制药指数当前新药研制所处的严峻环境

－新药上市越来越难（社会关注，科学标准）162当前新药研制所处的严峻环境

－新药上市越来越难（社会当前新药研制所处的严峻环境

－进入I期和II期的药物依然面临高幅淘汰163当前新药研制所处的严峻环境

－进入I期和II期的药物05101520yr专利保护开始产品上市专利结束研发到批准（年）上市后时间（年）药物11.48.6其他产品1.518.5当前新药研制所处的严峻环境

－上市后的专利保护较一般产品短16405101520yr专利保护开始产品上市专利结束研发到批准当前新药研制所处的严峻环境

－高昂的医药支出正在形成巨大的泡沫165当前新药研制所处的严峻环境

－高昂的医药支出正在形成“Itisnotthestrongestspeciesthatsurvive,northemostintelligent,buttheonesmostresponsivetochange”－CharlesDarwin“能够存活下来的种属，既不是最强壮的也不是最聪慧的，而是那些对于变化能够产生应对的。”面对当前新药研制所处的严峻环境

－我们应该，并且能够做什么？166“Itisnotthestrongestspeci出路在哪里？生物技术药物强调和应用生物标记物（Biomarkers）“基于模型的药物开发”（ModelBasedDrugDevelopment，MBDD)增加对于“收益/风险”的理解和权衡

……167出路在哪里？13定量药理学

Pharmacometrics168定量药理学

Pharmacometrics14定量药理学(Pharmacometrics)

定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科

核心学科生物药剂学（Biopharmaceutics）群体药物动力学（PopulationPharmacokinetics,PopPD）药物动力学/药效动力学（Pharmacokinetics&Pharmacodynamics,PK/PD）模型化与仿真技术（Modeling&Simulation,M&S）169定量药理学(Pharmacometrics)

定量研究解析药定量药理学(Pharmacometrics)

定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科

涉及学科解剖学、生理学和病理学药理学临床治疗学生物统计学管理与法规科学计算机科学170定量药理学(Pharmacometrics)

定量研究解析药定量药理学(Pharmacometrics)

定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科

Itisonlywhenmathematicsappliedtoitthatascienceismature.一种科学只有在成功地运用数学时，才达到臻于成熟的地步。拉法格:《忆马克思》171定量药理学(Pharmacometrics)

定量研究解析药定量药理学(Pharmacometrics)

定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科

主要应用领域（模型化与仿真）新药研究与开发临床合理用药药物-药物间相互作用计算方法计算机应用软件172定量药理学(Pharmacometrics)

定量研究解析药定量药理学(Pharmacometrics)

定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科

历史沿革1970年代-Pharmacometrics1970年代-群体药物动力学/NONMEM1970/80年代-药物动力学/药效动力学美国的FDA/CDER1987-生物药剂学部门（DivisionofBiopharmaceutics）……2009-定量药理学部门（DivisionofPharmacometrics）173定量药理学(Pharmacometrics)

定量研究解析药定量药理学(Pharmacometrics)

定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科

历史沿革(中国)1980-中国数学药理学会成立-quantitativepharmacology每2年举办一届全国数学药理学学会每年1届数学药理学讲习班研制的计算机软件-3P87,3P97,DAS等174定量药理学(Pharmacometrics)

定量研究解析药定量药理学(Pharmacometrics)

定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科

核心学科生物药剂学（Biopharmaceutics）群体药物动力学（PopulationPharmacokinetics,PopPD）药物动力学/药效动力学（Pharmacokinetics&Pharmacodynamics,PK/PD）模型化与仿真技术（Modeling&Simulation,M&S）175定量药理学(Pharmacometrics)

定量研究解析药生物药剂学 研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢、排泄过程，阐明药物的理化性质与剂型因素，生物因素与药效之间相互作用的学科。药物因素生物因素吸收（A）↑or↓↑or↓分布（D）↑or↓↑or↓代谢（M）↑or↓↑or↓排泄（E）↑or↓↑or↓176生物药剂学 研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢、排泄过生物药剂学吸收、分布、代谢、排泄(ADME过程)177生物药剂学23药物经消化道的吸收过程178药物经消化道的吸收过程24影响药物消化道吸收的因素药物方面影响

1.药物的理化性质 解离度、脂溶性、晶型、旋光度

2.制剂因素 崩解速度、溶解速度、剂型、辅料与生产工艺机体方面影响

1．胃排空及肠蠕动功能

2．血流量

3．首过效应（first-passeffect）

4．药物转运蛋白179影响药物消化道吸收的因素25P-糖蛋白（P-gp）的底物

180P-糖蛋白（P-gp）的底物26药物的分布组织血流量药物的组织亲和力血浆蛋白结合体液的pH和药物的理化性质体内屏障血脑屏障胎盘屏障血眼屏障181药物的分布27血脑屏障182血脑屏障28药物I相生物转化反应的主要例子

药物的代谢183药物I相生物转化反应的主要例子药物的代谢29II相生物转化反应的主要药物

药物的代谢184II相生物转化反应的主要药物药物的代谢30影响药物生物转化因素遗传因素肝药酶的诱导剂和抑制剂P-糖蛋白其他因素 年龄、疾病、心、肝及肾脏疾病、血流量185影响药物生物转化因素31药物的排泄186药物的排泄32生物药剂学研究内容的归纳总结药物因素生物因素吸收（A）↑or↓↑or↓分布（D）↑or↓↑or↓代谢（M）↑or↓↑or↓排泄（E）↑or↓↑or↓187生物药剂学研究内容的归纳总结药物因素生物因素吸收（A）↑o定量药理学(Pharmacometrics)

定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科

核心学科生物药剂学（Biopharmaceutics）群体药物动力学（PopulationPharmacokinetics,PopPD）药物动力学/药效动力学（Pharmacokinetics&Pharmacodynamics,PK/PD）模型化与仿真技术（Modeling&Simulation,M&S）188定量药理学(Pharmacometrics)

定量研究解析药群体药物动力学的基本原理及其应用189群体药物动力学的基本原理及其应用35研究群体药物动力学的目的

-更加深入完整地了解药物的体内过程观测病人群体的药物动力学和药效动力学的整体特征

观察相关因素(固定效应)对於群体药物动力学和药效动力学的影响分别评估个体间、个体内随机变异性的影响190研究群体药物动力学的目的

-更加深入完整地了解药物的体内过程群体亚群体i个体j药物动力学中群体、亚群体与个体的关系群体亚群体个体191群体亚群体i个体j药物动力学中群体、亚群体与个体的关系群体亚某药物静脉给药时服从一室模型分布，且其表观分布容积(V)与体重(BW)呈正相关关系。X,VivKXo

群体药物动力学模型与传统药物动力学模型的比较－一室模型静脉给药192某药物静脉给药时服从一室模型分布，且其表观分布容积(V)普通药物动力学表达方法i:亚群体/个体序号* pop:群体k:采样点序号 BW:体重校正系数*:普通药物动力学不区分亚群体与个体的差异193普通药物动力学表达方法i:亚群体/个体序号* pop:群体3群体药物动力学表达方法i:亚群体序号 pop:群体j:个体序号 :参数的个体间变异k:浓度值序号 :模型误差(个体内/实验间变异)194群体药物动力学表达方法i:亚群体序号 pop:群体40对药物体内过程可能产生影响的因素

-群体药物动力学的研究对象

固定效应因素

-个体间差异随机效应因素

-个体间差异、个体内/实验间差异195对药物体内过程可能产生影响的因素

-群体药物动力学的研固定效应因素

-可测量,相对稳定

生理学因素年龄、性别、体重、种族、肝肾功能、习惯嗜好(烟、酒、茶…)等

病理学因素疾病种类、程度、并发症、合并用药等

环境因素实验人员、场所、时间、药品批次、来源等196固定效应因素

-可测量,相对稳定生理学因素42固定效应因素对药物体内过程的影响方式

连续性变化因素

-年龄、体重、肝肾功能等

非连续性变化因素

-种族、嗜好、性别等197固定效应因素对药物体内过程的影响方式连续性变化因素43对药物体内过程可能产生影响的因素

-群体药物动力学的研究对象

固定效应因素

-个体间差异

随机效应因素

-个体间差异、个体内/实验间差异198对药物体内过程可能产生影响的因素

-群体药物动力学的研随机效应因素

-难以测量,但符合某种分布特征个体间随机变异:N(0,2)个体内/实验间随机变异:N(0,2)未知的生理病理状态、无法测定的病理或遗传学差异、不易察觉的环境变化、无法避免的测量误差以及模型偏差199随机效应因素

-难以测量,但符合某种分布特征个体间随机变个体间随机变异因素(Eta)

对药物体内过程的影响200个体间随机变异因素(Eta)

对药物体内过程的影响参数个体间变异的分布特征

-正态分布与对数正态分布201参数个体间变异的分布特征

-正态分布与对数正态分布47个体间随机变异:N(0,2)Ppopi:亚群体i的参数典型值ij:个体间随机变异Pij:亚群体i个体j的参数个体值202个体间随机变异:N(0,2)Ppopi:亚群体i的个体内/实验间随机变异因素

(Epsilon)所反映的模型误差203个体内/实验间随机变异因素(Epsilon)所反映的模型个体内/实验间随机变异:N(0,2)i:亚群体序号 Yobs：观测值j:个体序号 Ypred:预测值k:浓度值序号 :模型误差(个体内/实验间变异)204个体内/实验间随机变异:N(0,2)i:亚群体序号 Y药物动力学中的常用研究方法

简单合并数据法与简单平均数据法(NPD与NAD)

将所有个体的数据合并之后进行处理，仿佛这些数据均来自于同一个体。

标准两步法(STS)

第一步:对各个体数据分别拟合,得出每一个体的药物动力学参数

第二步:由个体参数求算群体平均,方差和协方差等。

205药物动力学中的常用研究方法简单合并数据法与简单平均数据法(最小二乘法与扩展最小二乘法(OLS与ELS)药物动力学中模型拟合常用算法贝易斯氏评估法(BayesianEstimation)

贝易斯定理根据某一事件以往发生的概率特征(前置分布)来预测其今后发生的可能性(后发概率)206最小二乘法与扩展最小二乘法(OLS与ELS)药物动力学中模个体内模型(Intra-Indv/Inter-Occasion)个体间模型(Inter-Indv)群体药物动力学模型

群体模型的构成207个体内模型(Intra-Indv/Inter-Occasio群体药物动力学的特点

-NONMEM法

对于富集或稀疏数据组(richorsparsedataset)的分析各固定效应影响的统计学评价

个体间/个体内随机变异水平的定量评估

临床各期中对于药物动力学/药效动力学相关关系（PK/PD）的研究208群体药物动力学的特点

-NONMEM法对于富集或稀疏数据组群体药物动力学的应用临床药学

治疗药物监测

新药研究

临床前以及临床各期新药评价

药物动力学/药效学模型化

实验计划仿真

209群体药物动力学的应用临床药学

治疗药物监测

新药研特殊人群临床药物动力学特征儿童－新生儿－学龄期前后的儿童老年人妊娠与哺乳期妇女－妊娠期用药－哺乳期用药特殊嗜好人群－吸烟者－饮酒者210特殊人群临床药物动力学特征56儿童用药严格掌握适应证，精心挑选药物根据儿童特点，选择给药途径根据儿童不同阶段，严格掌握用药剂量根据儿童生理特点，注意给药方法严密观察儿童用药反应，防止产生不良反应211儿童用药严格掌握适应证，精心挑选药物严密观察儿童用药反应婴幼儿和儿童与成人剂量的折算小儿年龄相当于成人用量比例小儿年龄相当于成人用量比例出生～1月1/18～1/142岁～4岁1/4～1/31月～6月1/14～1/74岁～6岁1/3～2/56月～1岁1/7～1/56岁～9岁2/5～1/21岁～2岁1/5～1/49岁～14岁1/2～2/3212婴幼儿和儿童与成人剂量的折算相当于成人小儿年龄相当于成人出生老年人的临床药物动力学老年人的药动学特点－吸收口腔粘膜吸收、胃肠道吸收、皮下和肌内注射－分布－代谢－排泄老年人用药的一般原则－掌握用药指征，用药合理恰当－严格遵循个体化原则，审慎探索“最佳”剂量213老年人的临床药物动力学老年人的药动学特点59妊娠期用药的药物动力学妊娠期母体药动学

－ADME

胎盘的药物转运与代谢

－胎盘的药物转运－影响因素－胎盘的药物代谢－胎盘的药物吸收胎儿的药动学药物通过胎盘的