药物性肺损伤

药物性肺损伤广州市第一人民医院中心ICU林材元第一页，共二十二页。概述药物引起的肺损伤（drug—inducedlunginjury）是药物在呼吸系统，包括肺、支气管、肺血管及胸膜等出现的不良反应的总称。近年来随着新型抗肿瘤靶向药物和生物治疗制剂的不断出现，药物性肺损伤的发病率呈逐年增高的趋势。与药物性肝损伤和药物性肾损伤相比，药物性肺损伤远没有引起医学界尤其是呼吸科医生的重视。第二页，共二十二页。概述由于药物性肺损伤临床表现多样，缺少特异性诊断方法，该病被误诊和漏诊的情况时有发生。临床医生尤其是呼吸界同仁对药物性肺损伤应加以重视。第三页，共二十二页。概述到目前为止已报道能够引起药物性肺损伤的药物大约有350种。几乎涵盖所有种类药物。因此临床医师在使用任何药物时，都应时刻警惕药物性肺损伤的发生。累及部位可从支气管、肺泡、肺间质到胸膜、纵隔和肺血管。第四页，共二十二页。概述药物性肺损伤临床表现多种多样，可谓种类繁多，表现各异。起病时间可从用药后几分钟到用药数月甚至数年后发生。严重程度可从无症状或轻度的咳嗽到呼吸衰竭甚至死亡!第五页，共二十二页。药物性肺损伤的类型间质性肺炎是药物性肺损伤中最常见的类型，包括：弥漫性肺泡损伤非特异性间质性肺炎机化性肺炎过敏性肺炎闭塞性细支气管炎淋巴细胞性间质性肺炎等药物还可以导致原有的间质性肺疾病急性加重。第六页，共二十二页。导致间质性肺炎的常见药物抗肿瘤药物（包括各种针对Her-2、VEGF/VEGFR、PDGF、EGFR、roTOR、cMet及KIT等的靶向治疗药物）细胞毒性药物（博来霉素、甲氨蝶呤、环磷酰胺及马法蓝等）生物治疗制剂（利妥昔单抗、干扰素、IL-2及PD-1/PDL-1抑制剂等）心血管药物（胺碘酮等）抗生素等第七页，共二十二页。间质性肺炎的临床症状临床症状为咳嗽、呼吸困难和低氧血症，偶有发热。影像学主要表现为弥漫性磨玻璃影、网格影，少数会出现斑片状实变和结节影，部分患者会发展为弥漫性纤维化甚至蜂窝样肺。其主要机制是药物直接导致肺泡上皮的损伤或药物导致机体免疫调节异常发生免疫介导性肺损伤药物引起的间质性肺炎很容易与肺原发疾病以及肺部感染、心力衰竭、肺栓塞等混淆，因此诊断和鉴别诊断比较困难。第八页，共二十二页。药物导致的气道疾病药物导致的气道疾病包括喉头水肿、支气管痉挛和咳嗽等。这类患者症状比较突出，比如喉头水肿可以导致窒息而危及生命，但胸部影像学不一定会有异常表现。因此诊断常需要详细的用药病史。第九页，共二十二页。药物导致的气道疾病常见的药物包括：抗生素（青霉素类、头孢菌素类、磺胺类等）生物制品（血浆制品、疫苗、抗毒素等）心血管药物（β-受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂等）非甾体类抗炎药物等致病机制大致可概括为过敏反应、药理反应和直接刺激三个方面。一般来说，只要对此类药物有足够的警惕性，诊断并不困难。第十页，共二十二页。弥漫性肺泡出血除了抗凝和溶栓药物可以引起弥漫性肺泡出血外，有些药物也可引起弥漫性肺泡出血。包括由于直接细胞毒性作用导致肺泡上皮细胞或肺毛细血管内皮细胞损伤的药物，如胺碘酮、吉非替尼、西罗莫司和强效纯可卡因等；或可以导致过敏反应的药物，如丙硫氧嘧啶、青霉素、柳氮磺胺吡啶和肼苯哒嗪等。第十一页，共二十二页。药物引起的肺水肿可分为心源性和非心源性后者又可分为ALI/ARDS型和非ALI/ARDS型心源性肺水肿是药物对心血管系统有直接影响，导致左心室功能下降所致，常见的药物有：α-受体激动剂、β-受体阻滞剂和钙离子拮抗剂。非心源性肺水肿是由于药物直接引起肺血管内皮细胞和肺泡上皮细胞损伤（ALI/ARDS型）和由于过敏反应导致肺毛细血管渗透性增加（非ALI/ARDS型）所致。该类损伤临床也很容易误诊。第十二页，共二十二页。其他临床表现除了上述常见的药物性肺损伤外，还可以有许多其他临床表现如氨基糖苷类抗生素和肌肉松弛药引起的呼吸肌功能障碍药物引起的胸腔积液、肺血管疾病（包括肺栓塞、肺动脉高压）、嗜酸粒细胞性肺炎和血管炎等使用干扰素后导致了胸内结节病长期使用复方薄荷滴鼻液引起脂质性肺炎第十三页，共二十二页。药物性肺损伤的诊断一般通过用药与肺损伤发病与好转之间的关系来确定，但由于不同的个体和不同的药物在肺损伤的发生时间、药物的累及剂量及临床表现等方面均无特定性，加之患者应用的药物通常不只一种，因此临床确诊极为困难，很多病例只能归为可能与药物相关的范畴。第十四页，共二十二页。

临床确诊药物性肺损伤的标准

（1）有服用已知能导致药物性肺损伤的药物的病史；（2）临床表现与文献报道一致；（3）已排除能引起相同临床表现的其他原因；（4）停药后临床表现改善；（5）再次服药后临床表现恶化。第十五页，共二十二页。临床确诊药物性肺损伤的常用辅助检查到目前为止，不论是影像学检查还是血清学检查或病理学检查，对药物性肺损伤的诊断均无特异性，检查对药物性肺损伤确诊无价值，但可以排除感染、肿瘤、肺泡蛋白沉积症和肺泡出血等原发病。如果已经明确诊断，通过BALF细胞分类可以了解药物性肺损伤类型，第十六页，共二十二页。临床确诊药物性肺损伤的常用辅助检查常用辅助检查如下：（1）BALF：③若淋巴细胞>15%，提示药物性肺损伤可能为非特异性间质性肺炎、机化性肺炎、过敏性肺炎、闭塞性细支气管炎或淋巴细胞性间质性肺炎，④若中性粒细胞>50％则提示为弥漫性肺泡损伤；⑤若嗜酸粒细胞>25%则提示为嗜酸粒细胞性肺炎。第十七页，共二十二页。临床确诊药物性肺损伤的常用辅助检查常用辅助检查如下：（2）KL-6：作为间质性肺疾病的标志物，KL-6升高仅见于弥漫性肺泡损伤和慢性间质纤维化的患者，机化性肺炎、过敏性肺炎和嗜酸粒细胞性肺炎未见升高。（3）药物淋巴细胞刺激试验（DLST）：被认为是判断患者是否对试验药物过敏的有效手段，近年来发现，不同的药物阳性率从干扰素-1的20.2%到NSIAD类的89.5%，平均阳性率仅为66.9%，而且药物假阳性率和假阴性率较高，因此限制了该方法的应用。第十八页，共二十二页。药物性肺损伤的发病机制尚不完全清楚，目前认为可能机制如下：（1）氧自由基损伤；（2）细胞毒药物对肺泡上皮细胞和肺毛细血管内皮细胞的直接毒性作用；（3）磷脂类物质在细胞内沉积；（4）免疫介导损伤。

一些其他因素，如年龄、种族、合并间质性肺疾病、基础呼吸功能、肾功能状况、高浓度氧疗、放化疗病史、全身状态以及药物在肺组织中的浓度分布和亲和力等均有关系。第十九页，共二十二页。药物性肺损伤的预防药物性肺损伤重在预防，一旦发生，首先必须立即停用致病药物，然后根据患者的症状和严重程度给予对症处理，同时酌情使用糖皮质激素。轻症患者可应用泼尼松0.5～1.0mg·kg-1·d-1（或等效剂量）口服或静脉注射，重症患者出现呼吸衰竭时可应用甲泼尼龙500～1000mg/d连用3d，之后给予1.0mg·kg-1·d-1，并逐渐减量。大部分患者积极治疗后可逐渐恢复，预后较好，少部分弥漫性肺泡损伤或发展为慢性肺纤维化的患