抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药

第六章

抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药12/17/20221第一节胆碱酯酶（CholinesteraseChE）乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase，AchE)

真性胆碱酯酶，为糖蛋白，分布于胆碱能神经末梢突触间隙，效应器接头。活性高，1个酶分子1分钟水解6×105分子ACh。12/17/20222AChE通过三个步骤水解ACh：12/17/20223与ACh结合的活性部位:乙酰胆碱酯酶分子表面有两个能与ACh结合的活性部位。

阴离子部位：（带负电）含谷氨酸残基。

酯解部位：含丝氨酸羟基（构成酸性作用点）和组氨酸咪唑环（构成碱性作用点），两者通过氢键结合，使丝氨酸羟基亲核性增加。12/17/20224①ACh季铵阳离子头，以静电引力与酶的阴离子部位结合，酶酯解部位丝氨酸羟基与ACh羰基碳结合。②ACh与AchE复合物裂解，释放胆碱和乙酰化AchE。③乙酰化AchE迅速水解，分离出乙酸，恢复酶活性。12/17/20225假性胆碱酯酶(seudocholinesterasePChE）：特点:（1）存在于神经胶质细胞、血浆、肝、肠。（2）对ACh特异性低，也可水解其他胆碱酯类，如琥珀胆碱。先天性缺少PchE的人使用琥珀胆碱易中毒。12/17/20226第二节抗AChE药定义：

能与AchE牢固结合，使AchE活性受到抑制，从而使胆碱能神经末梢释放的Ach堆积或增多，产生拟胆碱作用。12/17/20227易逆性抗AChE药：毒扁豆碱、新斯的明。难逆性抗AChE药：有机磷酸酯类。12/17/20228一、易逆性抗AChE药[药理作用]1.平滑肌：(1)胃、肠：胃肠平滑肌收缩，胃酸分泌，小肠、大肠的活动，肠内容物排出。(2)支气管:收缩。(3)输尿管和逼尿肌收缩，膀胱括约肌松弛，排尿。2.眼：缩瞳、调节痉挛、降低眼内压。12/17/202293.腺体:3.促进腺体分泌：如支气管、泪腺、汗腺、唾液腺、胃腺、小肠、胰腺等。12/17/2022104.心心血血管管系系统统:5.骨骨骼骼肌肌神神经经肌肌肉肉接接头头：：①ACh增增加加。。②直直接接兴兴奋奋骨骨骼骼肌肌（（新新斯斯的的明明））。。6.中枢神神经系统：：高剂量时引引起抑制或或麻痹。12/12/202211[临床应用用]1重症肌肌无力：新斯的明、、吡斯的明明、安贝氯氯铵。2腹气气胀和尿潴潴留（手术术或其他原原因引起））：新斯的明。。3青光眼眼：毒扁豆碱、、地美溴铵铵。4竞争性性神经肌肉肉组滞药过过量时解毒毒：新斯的明、、依酚氯铵铵。12/12/202212常用易逆性性抗AChE药新斯的明（（neostigmine））特点：选择性高，，对骨骼肌肌、胃肠平平滑肌作用强，对腺腺体、眼、、心血管、、支气管作作用弱。属季铵铵化合物，，口服吸收收不规则，，不易进入中枢枢和眼前前房。12/12/20221312/12/202214用途：1．治疗重重症肌无力力重症肌无力力的特点：：〔属自身身免疫性疾疾病，病人人体内有抗抗ACh受受体的抗体体）终板膜膜Ach受受体的数目目减少70%-90％）。新斯的明：：①(-)AchE;②直接接(+)N2-R;③(+)运动N末末梢释放Ach。12/12/2022152．减轻腹腹气胀3．减轻术术后尿潴留留4．阵发性性、室上性性心动过速速5．非除极极化肌松药药中毒如筒箭毒碱碱。12/12/202216给药途径：：口服(15mg/次次，3次/日)、皮皮下或肌肉肉注射(0.25-1.0mg/次,3次次/日)。。禁忌症：机械性肠梗梗阻、尿路路闭塞、支支气管哮喘喘等。不良反应：：主要为胆碱碱能N过度度兴奋。12/12/202217毒扁豆碱（（physostigmine）依色林（eserine）原产于非洲洲，为毒扁扁豆中提取取的生物碱碱，现为人人工合成。。12/12/202218毒扁豆碱与与毛果芸香香碱治疗青青光眼的区区别项目毛果芸香碱毒扁豆碱作用降低眼内压降低眼内压作用机理(+)虹膜括约肌M-R，直接作用(-)AChE，间接作用用途青光眼青光眼起效30-40min5min作用维持4-8h1-2天刺激性弱强浓度1-2%0.05% 性质稳定不稳定，易光解不良反应调节痉挛调节痉挛12/12/202219双眼去除动眼眼神经后，左左眼滴毛果芸芸香碱，右眼眼滴毒扁豆碱碱，你认为哪哪只眼的瞳孔孔会缩小？12/12/202220常用抗AChE药用途的的比较青光眼重症肌无力腹气胀尿潴留其他毒扁豆碱＋＋－－－24h高峰，维持9天地美溴铵＋＋－－－无晶体青光眼新斯的明－＋＋＋＋非除极化型肌松药中毒吡斯的明－＋＋＋＋非除极化型肌松药中毒依酚氯铵－诊断或鉴别诊断起效快,维持短，iv2-8mg，症状改善，可诊断；应准备阿托品防中毒安贝氯铵－＋＋不能耐受新斯的明和吡斯的明患者。加兰他敏－＋＋脊髓灰质炎后遗症，或非除极化型肌松药中毒。他克林－－－－中枢浓度高，阿尔茨海默病。12/12/202221难逆性抗AChE药有机磷酸酯类类:杀虫剂化学武器12/12/202222

北京消息(记者蓝燕)：2003.11月20日-11月19日至20日，在北京举行了为期两天的“中国国家预防自杀计划”研讨会，吸引了大批中外精神卫生问题专家。这个针对中国自杀人群特征草拟的计划，呼吁建立广泛的社会支持系统；使企图自杀的人不易获得自杀工具，特别是农药。自杀是中国重要的公共卫生问题。每年大约有28.7万人自杀，至少有200万人自杀未遂；农村自杀率是城市的3倍，尤以农村年轻女性最高；农药是主要的自杀工具，58％的自杀死亡者是服用农药而且难以成功抢救。12/12/202223会上有关领导导指出：农药药是中国主要要的自杀工具具。研究发现现，80％以以上的自杀死死亡者和自杀杀未遂者都是是农民，每年年有15万人人服用农药自自杀死亡，50万人服用用农药自杀未未遂。其中，，75％是服服用家中存放放的农药自杀杀的。因此，，农业部参与与制定有效的的措施来限制制农药的不恰恰当使用，是是国家预防自自杀计划的必必要组成部分分。12/12/202224有机磷酸酸酯类－－抑制胆胆碱酯酶酶治疗有机机磷中毒毒的药物物：解磷定－－复活胆胆碱酯酶酶阿托品－－对抗M样症状状12/12/202225解磷定解救救有机磷磷酸酯类类中毒的的机制：：1.复活活AChE:解磷定正正电荷的的季铵氮氮与磷酰酰化AChE的的阴离子子部位通通过静电电引力结结合，其其肟基（（＝N-OH））与磷酰酰化AChE的的磷酰基基形成共共价键，，生成磷磷酰化AChE和碘解解磷定的的复合物物，后者者进一步步裂解成成磷酰化化碘解磷磷定由尿尿排出，，同时使使AChE游离离出来，，恢复其活活性。12/12/2022262.与与有有机机磷磷酸酸酯酯类类直直接接结结合合：：解磷磷定定能能与与体体内内游游离离的的有有机机磷磷酸酸酯酯类类直直接接结结合合，，形形成成无无毒毒的的磷磷酰酰化化解解磷磷定定经经肾肾排排泄泄，，阻阻止止游游离离有有机机磷磷酸酸酯酯类类进进一一步步与与AChE结结合合，，避避免免继继续续中中毒毒。。12/