抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活oweroinre

第一节胆碱酯酶第二节抗胆碱酯酶药第七章抗胆碱酯酶药和

胆碱酯酶复活药

第一节胆碱酯酶(cholinesterase,ChE)

乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AChE)又称真性胆碱酯酶,或特异性胆碱酯酶.ChE

丁酰胆碱酯酶(butyrocholinesterase,Bu-ChE)又称假性胆碱酯,或非特异性胆碱酯酶.

两种胆碱酯酶的比较:

部位特点

※乙酰胆碱酯酶神经末梢、终板特异性高、作用强丁酰胆碱酯酶胶质细胞、肝肾特异性低血浆等乙酰胆碱酯酶的结构及活性位点

AchE结构复杂，其基本单位为四聚体，由分子量为80000的等量亚单位组成，每一个亚单位均含有一个活性中心。活性中心有两个能与Ach结合的部位，即带负电荷的阴离子部位和酯解部位。阴离子部位可能是由谷氨酸残基上的羟基构成。酯解部位含有一个由丝氨酸残基的羟基构成的酸性作用位点和一个由组氨酸残基上的咪唑基构成的碱性作用位点，二者通过氢键结合，增强了丝氨酸羟基的亲核活性，使之易于与乙酰胆碱结合。AchE活性中心

AchE

Ach

胆碱+乙酸整个过程80微秒1分子AchE每分钟水解6×105个Ach阴离子部位（谷氨酸残基）酯解部位Ser-OH/His-咪唑环乙酰胆碱酯酶（AchE）简称胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程酶的阴离子部位通过静电引力与Ach分子中的季铵阳离子头部结合，同时酶的酯解部位的丝氨酸的羟基与乙酰胆碱分子的羰基以共价键形式结合，形成Ach-AchE复合物。Ach的酯键断裂，生成胆碱和乙酰化胆碱酯酶。乙酰化胆碱酯酶迅速水解，分离出乙酸，酶的活性恢复。Glu:谷氨酸

Ser:丝氨酸His:组氨酸第二节抗胆碱酯酶药含义:与AchE结合，且较牢固，水解较慢，抑制AchE，使AchE失去水解Ach的能力，使胆碱神经末梢释放的Ach堆积，表现拟胆碱作用。分类:根据对胆碱酯酶抑制的程度可分：

易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类一、、易易逆逆性性抗抗胆胆碱碱酯酯酶酶药药易逆逆性性抗抗胆胆碱碱酯酯酶酶药药一一般般特特性性【药药理理作作用用】】1.眼眼瞳孔孔缩缩小小,睫睫状状肌肌调调节节痉痉挛挛，，降降低低眼眼内内压压2.胃胃肠肠道道各药药作作用用不不同同3.骨骨骼骼肌肌神神经经肌肌肉肉接接头头有间间接接和和直直接接作作用用4.其其他他作作用用许多多腺腺体体分分泌泌作作用用,影影响响心心血血管管系系统,中中枢枢作作用用。。【临临床床应应用用】】重症症肌肌无无力力腹气气胀胀和和尿尿潴潴留留青光光眼眼竟争争性性神神经经肌肌肉肉阻阻滞滞药药过过量量时时解解救救阿尔尔茨茨海海默默病病（（Alzheimer`sdiseaseAD））又称称原原发发性性痴痴呆呆症症见见P151Donepezil(多奈奈哌哌齐齐)Rivastigmine(利凡凡斯斯的的明明卡卡巴巴拉拉汀汀)常用用易逆逆性性抗胆胆碱碱酯酯酶酶药药新斯斯的的明明（（neostigmine））毒扁扁豆豆碱碱（（physostigmine））依酚酚氯氯铵铵（（edrophoniumchloride））吡斯斯的的明明（（pyridostigine））安贝贝氯氯铵铵(ambenoniumchloride,酶抑抑宁宁)加兰兰他他敏敏(galanthamine)地美美溴溴铵铵(demecariumbromide)他克克林林(tacrine)新斯斯的的明明（（neostigmine)新斯斯的的明明(neostigmine)为人人工工合合成成品品[体体内内过过程程]1、、本本品品具具有有季季胺胺基基团团，，不不通通过过血血脑脑屏屏障障，，无无中中枢枢作用用；；不不透透过过角角膜膜，，对对眼眼睛睛无无明明显显作作用用。。2、、口口服服吸吸收收差差，，口口服服剂剂量量比比皮皮下下注注射射剂剂量量大大10倍倍以上上。。临临床床可可采采用用皮皮下下或或肌肌肉肉注注射射，，静静脉脉注注射射有有一定定危危险险性性。。注注射射后后5~10min起作作用用，，维维持持2~4h。。1.药理理作作用用：：对骨骨骼骼肌肌兴兴奋奋作作用用最最强强抑制制AchEAch破坏坏促进进运运动动神神经经释释放放Ach直接接兴兴奋奋骨骨骼骼肌肌运运动动终终板板上上N2-R作用用特特点点：：骨骼骼肌肌>胃肠肠道道、、膀膀胱胱平平滑滑肌肌>心血血管管、、腺体体、、眼眼、、支支气气管管平平滑滑肌肌2.临临床床应应用用（1））重重症症肌肌无无力力过过量量造造成成胆胆碱碱能能危危象象（2））术术后后腹腹胀胀气气、、尿尿潴潴留留（3））阵阵发发性性室室上上性性心心动动过过速速（4））对对抗抗非非除除极极化化型型肌肌松松药药筒筒箭箭毒毒碱碱中中毒毒3.不不良良反反应应较少少可出出现现恶恶心心、、呕呕吐吐、、腹腹痛痛、、肌肌震震颤颤。。胆碱碱能能危危象象:过过量量可可造造成成神神经经肌肌肉肉接接头头的的去去极极化化型型阻滞滞,出出现现严严重重肌肌无无力力现现象象。。给急急症症病病人人用用药药前前，，必必须须注注意意对对肌肌无无力力原原因因的的鉴鉴别别。。毒扁扁豆豆碱碱(physostigmine,依色色林林,eserine)本品从非洲毒毒扁豆种子中中提出的生物物碱，现已人人工合成。本本品水溶液不不稳定，药液液为棕色，易易氧化成红色色后，使疗效效减弱，而且且刺激性大。。作用机制：抑制AchE，使Ach增加，通过Ach兴奋虹膜括约肌肌上的M受体，使瞳孔缩小，前房角间隙变变宽，房水易易于回流而降低眼内压。【特点】1.主要用用于治疗青光眼，但不作首选选药。2.作用快快、强、持久久，可维持1~2天。3.局部刺刺激性大，滴滴眼后可引起起明显的睫状状肌收缩，引引起头痛，长长期用药，病病人不易耐受受。4、本品为叔叔胺类化合物物，无季胺结结构，易通过过血脑屏障，，产生中枢作作用，小剂量量兴奋，大剂剂量抑制。5、本品对M、N受体兴奋作用用选择性差，，副作用大，，全身毒性反反应严重，大大剂量中毒毒时可引起呼呼吸麻痹。二、难逆性抗抗胆碱酯酶药药—有机磷酸酸酯类有机磷酸酯类类与易逆性抗抗胆碱酯酶药药相似，只是是与AchE结合更牢固，，结果使AchE失去水解Ach的能力，导致致Ach大量堆积，引起一系列列中毒症状农业和环境卫卫生杀虫剂如:敌百虫虫等战争毒气:沙沙林等主要作为[毒理]有机磷+AchE磷酰化胆碱酯酯酶(失活））Ach蓄积中毒症状有机磷酸酯类类分子中磷原子与胆碱酯酯酶丝氨酸的的羟基以共价键牢固结合，生生成难以水解解的磷酰化胆碱酯酯酶。磷酰化AchE随时间的推移移，可生成更更稳定的单烷烷氧基磷酰化化AchE，即“老化”。[中毒机制]中毒途径:胃肠道非非职业业性呼吸道皮肤、粘膜［中毒表现］］M样、N样症状1.急性中毒毒轻：以M症状为主根据中毒症状状分中中：M、N症状重：除M、N症状，CNS症状职业性（1）M样症状眼：瞳孔缩小腺体：流涎、大汗淋淋漓，严重口口吐白沫。平滑肌：呼吸道痉挛挛呼呼吸困困难胃肠道（+））腹腹痛、腹腹泻。膀胱逼尿肌（（+）尿失禁禁心血管：（-）心（（-）血管BP下降（2）N样症状所有交感、副副交感神经节节的N1受体、运动终终板的N2受体均被激动动。副交感激动表表现与M样作用一致；；交感兴奋常表表现（+）心（+）血管，BP升高N2受体兴奋表现肌肉震颤（3）中枢症症状有机磷酸酯类类可使脑内的的Ach含量增高而影影响中枢神经经，表现先兴奋（烦躁不安、、谵语、抽搐搐），后抑制（昏迷）呼吸吸、循环衰竭竭。急性中毒死亡亡可发生在5min至24h内,死亡的主主要原因为呼呼吸衰竭及继继发性心血管管功能障碍。。2、慢性中毒毒主要表现血中中AChE活性下降，临临床体征为神经衰弱症候候群、腹胀、、多汗、偶见见肌束颤动及及瞳孔缩小。。[中毒诊断及及防治]1.诊断测测定其红细细胞和血浆中中的AChE的活性一般能能明确诊断。。2.预防3.急性中毒毒的治疗（1）消除毒毒物，切断断毒源a.清洗皮肤b.经口中毒洗洗胃、导泻泻（2）使用解毒毒药物1)阿托品：对症M症状须及早足量反反复注射阿托托品，对抗M症状（达到阿阿托品化），，消除呼吸道道阻塞症状，，消除部分中中枢症状。2)AChE复活药N症状需与胆碱酯酶酶复活药合用用阿托品化：瞳瞳孔较前放大大，皮肤变干干，口干，颜面绯红，肺肺湿罗音减少少或消失，心率增快，意意识好转。阿托品可缓解解中毒引起的的M样症状和部分中枢症状，但对骨骼肌兴兴奋（N症状）无效，，也不能使被被抑制的胆碱碱酯酶复活，，故常用胆碱酯酶复活活药合用治疗有机机磷中毒。N症状：需与胆碱酯酶复活活药合用。胆碱酯酶复活活药

(cholinesterasereactivator)一类能使已被被有机磷酸酯类类抑制的AchE恢复活性的药物。常用的碘解磷定和氯解磷定为肟类化合物物。肟基：=N—OH碘解磷定（pralidoximeiodide,PAM）1.解毒机制制（1）PAM+磷酰化AchEAchE+磷酰化PAM（2）PAM+有机磷酸酯类类磷磷酰化PAM(无毒)难=有机磷+122.临床应用对不同的有机机磷酸酯类中中毒疗效不同同PAM对内吸磷、马马拉硫磷等疗疗效