甲状腺功能减退症病例讨论(最新版)课件

成人每日需要新合成100g的甲状腺素(T4)以供机体所需合成这些T4每日最低需碘量为65g理想碘平均摄入量：青少年和成人150g/d

青春期前儿童120g/d

怀孕和哺乳期妇女200g/d供碘充足时每天尿碘浓度应达到100g/L—

食入碘几乎100%从胃肠道吸收,90%从尿排出,10%从粪便排泄一甲状腺激素的合成及调节成人每日需要新合成100g的甲状腺素(T4)以供机体所需1成人平均每日摄碘应为150~300g100~900g/d为安全范围

当尿碘<50g/d时,甲状腺肿大与尿碘成反比;当尿碘>900g/d时,甲状腺肿大与尿碘成正比.成人平均每日摄碘应为150~300g100~9002

碘充足地区更多甲减自发甲减的患病率达1~2%，女：男为10：1

老年女性常见多源于自身免疫性疾病

碘缺乏区发病率为高碘区1/10

碘与甲状腺功能减退碘与甲状腺功能减退3高碘时产生过量活性碘,过多占据过氧化物酶的功能键，破坏了甲状腺过氧化物酶的结构TPO活性↓甲状腺细胞内H2O2形成受损干扰了酪氨酸碘化抑制甲状腺激素的合成和释放--Wolff-chaikoff效应有潜在的致甲状腺自身免疫现象,常常可以测出甲状腺自身抗体.

1.碘使甲状腺组织成分的抗原性增强碘可能与甲状腺球蛋白结合,增加了甲状腺球蛋白的免疫性

2.碘可以刺激B淋巴细胞产生免疫球蛋白.

碘诱发甲减高碘时产生过量活性碘,过多占据过氧化物酶的功能键，破坏了甲4甲状腺功能减退症病例讨论(最新版)课件5酸硫酸盐葡萄糖醛酸硫酸盐丙氨酸脱羧脱胺酸葡萄糖醛酸丙氨酸脱羧脱胺65’5’5D1D35’5’5D17ExtrathyroidalConversionSites(Liver,kidney,Others)T3T4-I-T4T3T4T3ThyroidTSHPituitaryHypothalamusT3T4TRH+---—+TSH及TRH促进T3和T4的合成肝肾等1型5脱碘酶使T4脱碘产生T3不论甲状腺或外周形成的T3均可反馈抑制垂体T4到达垂体后可被垂体中2型5脱碘酶几乎完全转换成T3抑制垂体分泌D1D2D1T4→T3D2T4→T3rT3→T2D3T4→rT3T3→T2ExtrathyroidalT3T4-I-T4T3T4T8病例1—中老年甲减女性50岁颜面下肢浮肿一年常因夜间打鼾憋醒频死感

BMI27kg/m2BP130/85面部胖肿双下肢轻度可凹性浮肿尿蛋白+心包中等量积液心律整率60次/分血色素11g血清胆固醇6.2mmol/lTSH96uU/mlTPOAb阳性二病例讨论病例1—中老年甲减二病例讨论9甲减的发病率Whickham追踪20年观察结果显示:

自发甲减的年发病率:

女性为3.50/00

其中

51%在45~64岁被诊断男性为0.60/00女性多可能与雌激素有关70岁以后男女相等中国医大：三个不同尿碘区域（103ug/L,315ug/L,615ug/L）甲减患病率平均3·2%亚临床甲减患病率高于临床甲减患病率随尿碘增加而增加甲减的发病率Whickham追踪20年观察结果显示:10Whickham甲减发生与基线TSH及抗体有关N=912随访20年甲状腺功能减退症追踪20年发展为临床甲减：单纯TSH增高者33%单纯抗体阳性者27%，二者均高55%Whickham甲减发生与基线TSH及抗体有关N=11减少误漏诊，提高甲减诊断率女性中年以后发病多，起病隐袭。.

易与衰老混淆

代谢率减低症状——未老先衰的女性怕冷，懒动,食欲下降但体重增加,腹胀,便秘,皮厚,声哑，舌大唇厚粘液性水肿面容，记忆力减退，反应迟钝睡眠呼吸暂停心率缓慢,甲状腺不大或轻中度肿大,较韧不均匀,无压痛

大量心包积液或因房室传导阻滞等而误诊为其他心脏病溢乳,蝶鞍增大易误为垂体泌乳素瘤血脂异常蛋白尿、浮肿误诊为肾病

减少误漏诊，提高甲减诊断率女性中年以后发病多，起病隐袭。.12原发和继发性甲减的鉴别T4正常,TSH正常——无甲减T4TSH——原发甲减T4TSH正常或——继发甲减T4TSH——激素拮抗综合征原发和继发性甲减的鉴别T4正常,TSH正常——无甲减13甲减的实验室检查

甲状腺激素变化顺序TSHFT4T3代偿T3失代偿

T4减低超过T3下降,TSH为敏感的指标.

血脂

心肌酶

自身免疫:TGAb;TPOAb.多呈强阳性

TBAb;TBII阻断TSH作用

ATA建议：35岁以上妇女每5年筛查一次，TSH5-10每年筛查

TSH>10开始治疗

甲减的实验室检查甲状腺激素变化顺序TSHFT414

甲减替代治疗原则1.青、中年不伴T4禁忌证者:起始50ug/d,每间隔一个月左右上调25ug/d或

<50岁病程短无心脏病者开始即可足量替代(1.6ug/公斤理想体重或0.8ug/lb/d)

2TSH靶值0.5-2.5-3mU/l，使FT4水平略高保持T3正常

每4~6周测定T4及TSH3.老年人和年轻人不同老年人、有基础心脏病者：起始剂量要小(12.5~25-50ug/d)心电图监测

4-8周增加12.5~25ug/d直到TSH正常

甲减替代治疗原则15TSH与甲状腺素剂量L-T4剂量(ug/dl)TSH水平(mU/L)R=98P<0.01Kabadi1989TSH与甲状腺素剂量L-T4剂量(ug/dl)TSH水平(m16碘可以刺激B淋巴细胞产生免疫球蛋白.THYROID,Vol.McDermottetal.老年人和年轻人不同老年人、有基础心脏病者：Patientsneednotbeveryill.不变L-T42425.3增加20.降低左甲状腺素需求量:衰老(年龄65)由于有超敏感TSH测定方法BMI27kg/m2BP130/85面部胖肿双下肢轻度可凹性浮肿尿蛋白+心包中等量积液心律整率60次/分血色素11g血清胆固醇6.Young(age26)vs.平素健康常规孕期检查FT3FT4均在正常范围TSH15uU/mlTPOAb阳性既往无甲状腺疾病历史体检无异常发现回顾性研究1987~1999年间

150例甲减妊娠妇女妊娠的转归青春期前儿童120g/d后者其中14例已用L-T4治疗,孕期17周TSH均值13.N=912随访20年(L-T4ug/d)LeanBodyMassMcDermottetal.平素健康常规孕期检查FT3FT4均在正常范围TSH15uU/mlTPOAb阳性既往无甲状腺疾病历史体检无异常发现L-T4DoseCorrelationsSantinl.F.etal.JClinEndocrinolMetab2005BodyWeightLeanBodyMassFatMass碘可以刺激B淋巴细胞产生免疫球蛋白.L-T4DoseCo17老人甲减常见，甲状腺素剂量随年龄增加而下降老年滤泡细胞功能进行性减退,摄碘减少40-50%激素生物合成减少因激素降解减低而平衡T4半衰期---年轻人6.9天老人9.1天老年人肌肉量（LBM）减少而所需T4剂量减少；但吸收率下降又增加需要量随时间延长病情发展常易合并其他疾病而减少剂量现状是治疗不足和过量在老年人是相等的老人甲减常见，甲状腺素剂量随年龄增加而下降18DecreasedThyroxineRequirementsintheElderly:EffectsofOtherIllnessKabadietal.1987AgeBodyWeight(kg)TSHL-T4Dose(mcg/d)L-T4Mcg/kgTSHontherapySick7258*4797*1.67*3.6Healthy7167711442.153.0*P<0.01DecreasedThyroxineRequiremen19老年人甲状腺状态与累计死亡率（3.7±1.4年）Gussekloo,J.etal.JAMA2004:292:2591-2599.低FT4正常FT4

累计死亡率在低TSH（<0.3）组和正常TSH（0.3-4.2）组明显高于TSH升高（>4.8）组<0.30.3-4.2>4.8老年人甲状腺状态与累计死亡率（3.7±1.4年）Gussek20GoalTSHinHypothyroidismYoung(age26)vs.old(age71)McDermottetal.Thyroid2001SurveyofATAmembers(n=162)1234Age26Age71TSH调查美国ATA会员治疗甲减年轻人（平均26岁）和老年人（平均71岁）替代治疗达标范围分别是0-2及1-4GoalTSHinHypothyroidism123421甲减病人生理替代治疗<65岁足量替代剂量(1.6ug/公斤理想体重)

女性:75~100ug/日男性:100~150ug/日65岁或有心脏病史开始治疗剂量为12.5~25ug/日每隔8周可增加25ug直到TSH水平正常,心电图监测.甲减病人生理替代治疗<65岁22甲减治疗经验甲减治疗经验23VariationsinL-T4ReplacementwithDifferentCauses

ofHypothyroidism

GordonandGordon,1999AtrophicThyroiditis(n=36)Hashimoto’sThyroiditis(n=36)Graves’s/p131IRx(n=37)ThyroidCancer(normalTSH)(n=36)MedianDailyDose(mcg/d)P<0.001forallcomparisons萎缩性甲状腺炎最少，其次是GD术后及131碘治疗后，甲状腺癌用量最大桥本甲状腺炎用量略少于甲状腺癌甲减不同原因平均每日L-T4剂量有统计学意义差别VariationsinL-T4Replacement24L-T4Dose影响吸收钙铁消胆胺硫糖铝氢氧化铝硫酸亚铁洛伐他丁增加T4代谢抗癫痫药利福平卡马西平苯妥英钠增加TBGEstragen减少TBGAndregenT4→T3减少乙胺碘呋酮影响T4治疗的药物L-T4Dose影响吸收钙铁消胆胺硫糖铝25改变左甲状腺素需求量的情况

增加左甲状腺素需求量吸收不良妊娠某些药物阻抑吸收药物(消胆胺,硫糖铝,氢氧化铝,硫酸亚铁,洛伐他丁?)增加甲状腺素清除率药物(利福平,卡马西平,苯妥英钠?)

降低左甲状腺素需求量:衰老(年龄65)改变左甲状腺素需求量的情况增加左甲状腺素需求量262mmol/lTSH96uU/mlTPOAb阳性治疗目标：TSH水平在0.Base-lineserumfreethyroxine(ng/dl)原发和继发性甲减的鉴别52和3Trim<3JAMA2004:292:2591-2599.extrathyroidaldeiodinationofT4Young(age26)vs.Hashimoto’s女性50岁颜面下肢浮肿一年常因夜间打鼾憋醒频死感0B46.ofpatients回顾性研究1987~1999年间

150例甲减妊娠妇女妊娠的转归AdaptedfromSpenceretal,19874-8周增加12.4-8周增加12.N=912随访20年AbnormalFreeT4IndexandTSHSurveyofATAmembers(n=162)150.口服T4钠盐小肠上段吸收：吸收率80%左右，甲减不影响吸收吸收后99.97%与蛋白结合:2/3与TBG1/3Transthyretine

少数为TBA

生物半衰期190h:每日组织更新10%

峰值2-4h(高于基值10~15%)维持6h

每日一次血药浓度稳定T3升高慢,但保持稳定2mmol/lTSH96uU/mlTPOAb阳性口服27L-T4与干甲状片比较L-T4与干甲状片比较282妊娠甲减

28岁女性妊娠3个半月平素健康常规孕期检查FT3FT4均在正常范围TSH15uU/mlTPOAb阳性既往无甲状腺疾病历史体检无异常发现2妊娠甲减29亚临床甲状腺功能减退症患病率文献报告女：7·5-8·5%＞60岁：15%

男：2·8-4·4%Framingham:女13·6%

男5%Whickham:女7·5%

男2·8%亚临床甲状腺功能减退症患病率文献报告女：730胎儿甲状腺功能于10周开始分泌TSH约于10~11周,妊娠24~28周TSH达峰值,至35周前分泌功能完善.胎儿T4逐渐增加35~40周达峰值TBG比母亲低FT4稍高胎儿组织缺少5’脱碘酶胎盘组织有丰富的5脱碘酶T3↓rT3↑胎儿甲状腺功能于10周开始分泌TSH约于10~11周,31Klein等发现在2000例妊娠妇女中:亚临床甲减的发生率为2.5%高于临床甲减（0.3%）2006ATA报告孕妇甲减2.5-3%(甲亢0.2%)排卵障碍，怀孕率很低，怀孕后流产率很高母亲-胎盘和胎儿合并症均明显增加系列研究报告围产期胎儿死亡率9-20%（胎盘早剥）先天性畸形增多可能影响后代的甲状腺的发育亚临床甲减与妊娠亚临床甲减与妊娠32大约从妊娠6-16周起人绒毛膜促性腺激素（HCG）增高，非依赖性刺激甲状腺分泌，降低TSH分泌，使妊娠妇女FT4、FT3、TSH正常参考范围轻度改变妊娠妇女，高FT4和（或）低TSH，很少提示有任何甲状腺功能异常，早期妊娠妇女几乎每周都在变化，不应称妊娠甲亢，而称妊娠高甲状腺激素血症妊娠前3月T4通过胎盘对胎儿神经系统发育、所有妊娠妇女在怀孕的前三个月对儿童期智商（IQ）很重要在妊娠期间未被发现的亚临床甲减会对胎儿的神经精神系统发育和生存产生不利影响，并且与妊娠高血压和妊娠毒血症的相关，因此提倡在孕妇中进行TSH和/或T4的筛查大约从妊娠6-16周起人绒毛膜促性腺激素（HCG）增高，非依33Haddow等前瞻性研究（美国）观察8~10年追踪母亲妊娠期患甲状腺功能不足的7~9岁儿童的神经精神发育研究包括：TSH>9mU/L47例.TSH4.5~8mU/L15例后者其中14例已用L-T4治疗,孕期17周TSH均值13.2,T4亦低.共生62名小孩.Haddow等前瞻性研究（美国）观察8~10年34Haddow:

对照组124例健康母亲,孕期TSH正常,年龄、受教育程度，儿童性别等均相同，家庭社会经济状况均进行判断.

包括语言、注意力、阅读能力等15项检查

未治疗甲减的母亲,孩子的IQ评分为100:107,低7个点,P=0.005

治疗组甲减与对照组IQ相同(111:107)

77%甲减母亲,甲状腺抗体(+),AITD的存在是其发病的基础.可能慢性无症状Haddow:对照组124例健康母亲,孕期TSH35Haddow:

即使母亲妊娠期间患有轻的无症状的甲减,同样使儿童智力低下,影响学习能力.

当甲减的母亲在孕期接受L-T4的有效治疗,后代的IQ及学习成绩将不受影响.

在妊娠早期进行系统的甲减的筛查有重大价值.Haddow:即使母亲妊娠期间患有轻的无症状的甲减,36供碘充足时每天尿碘浓度应达到100g/L—不适当治疗(N＝24)Thyroid2001ofpatients胎儿T4逐渐增加35~40周达峰值TBG比母亲低FT4稍高老年人和年轻人不同老年人、有基础心脏病者：SerumTSHConcentrationsandMortalitytherapy,andharminone443.男：2·8-4·4%Serumcreatinine(mg/dl)hCG的刺激不能发挥作用，大约从妊娠6~16周起人绒毛膜促性腺激素（HCG）增高，刺激甲状腺分泌，因而FT4、FT3轻度增加，TSH轻度下降减少L-T455.治疗目标：TSH水平在0.怀孕和哺乳期妇女200g/d产后能够随诊的51例孕妇妊娠前和产后L-T4需要量不论甲状腺或外周形成的T3均可反馈抑制垂体原发和继发性甲减的鉴别代谢率减低症状——未老先衰的女性怕冷，懒动,食欲下降但体重增加,腹胀,便秘,皮厚,声哑，舌大唇厚粘液性水肿面容，记忆力减退，反应迟钝睡眠呼吸暂停Base-lineserumTSH(mU/L)回顾性研究1987~1999年间

150例甲减妊娠妇女妊娠的转归

150例孕妇根据怀孕时甲状腺功能情况分三组：

L-T4治疗甲功正常组：N=99TSH1·09±0·7mIU/L51例妊娠期间甲状腺功能减退症明显甲减16例TSH33.4±8.82mIU/L

亚临床甲减35例TSH12.7±8.34mIU/L

治疗目标：TSH水平在0.5~2.0mIU/LTSH<4mIU/L为适当治疗

TSH超过4mIU/L为治疗不当M.Abalovich,S.Gutierrez,G.Alcaraz,G.Maccallini,A.Garcia,andO.LevalleThyroid,Volume12,Number1,2002OvertandSubclinicalhypothyroidismComplicatingPregnancy供碘充足时每天尿碘浓度应达到100g/L—回顾性研究19837临床甲减N＝10亚临床甲减N＝14不适当治疗(N＝24)流产早产足月分娩临床甲减N＝6亚临床甲减N＝21适当治疗(N＝27)流产早产足月分娩亚临床甲状腺功能减退症------增加妊娠危险性妊娠期间对临床及亚临床甲状腺功能减退症采取适当治疗可减少妊娠的危险性，维持足月分娩THYROID,Vol.12,NO.1,2002OvertandSubclinicalHypothyroidismComplicatingPregnancy临床甲减N＝10亚临床甲减N＝14不适当治疗(N＝2438孕前甲状腺功能正常组99例妊娠期间L-T4需要量变化N

%妊娠前(LT4ug/d)妊娠期间(L-T4ug/d)L-T4剂量变化（ug/d)增加L-T46669.5113±39.3157.8±49.0B

46.2±29.6不变L-T42425.3115.5±42.0115.4±42.00减少L-T455.2156.3±100.7112.5±60.443.8±41.3总计95A100A:,除外流产者B:p<0.007L-T4剂量M±(SD)由于有超敏感TSH测定方法更多研究证实45-100%的患者需增加L-T442-62ug/d孕前甲状腺功能正常组99例N%妊娠前妊娠期间L-T4剂量变化39产后能够随诊的51例孕妇妊娠前和产后L-T4需要量

妊娠产后L-T4nL-T4剂量变化

n%L-T4剂量变化

ug/天(X±SD)

2569·4减少39·26±

17·67

增加822.2不变038.3增加20.8±7.22

215.4减少62.5

不变1076.9不变017.7增加18.0150.0不变02减少150.0减少87.066例孕期需要增加L-T4剂量产后69·4%减少L-T4用量说明孕期甲状腺激素需要量增加产后能够随诊的51例孕妇妊娠前和产后L-T4需要量妊娠40孕期L-T4需要量增加的原因孕激素血症-----TGB水平增高hCG的刺激不能发挥作用，大约从妊娠6~16周起人绒毛膜促性腺激素（HCG）增高，刺激甲状腺分泌，因而FT4、FT3轻度增加，TSH轻度下降胎盘水平T4脱碘不足2006ATA建议应快速使TSH在1stTrim<2.52和3Trim<3TSH5-10补充L-T425-50ugTSH10-20L-T450-75ugTSH>20L-T4100ug126例新生儿中,12.64%为早产,4例早产儿死亡(3.16%),这些新生儿的母亲均为怀孕期间治疗不当者孕期L-T4需要量增加的原因孕激素血症-----TGB水平增41例3男性72岁糖尿病30余年尿蛋白阳性20年恶心食欲不佳一周身高170cm体重52kg下肢中度可凹性浮肿Hb8gHbA1c9.5%尿蛋白3.5g/24h血清肌酐3.5mg/dlGFR42ml/minT3明显减低T4正常低限TSH8uU/ml非甲状腺疾病甲状腺激素异常综合症例3非甲状腺疾病甲状腺激素异常综合症42非甲状腺疾病甲状腺激素异常综合症ReversiblechangesinserumthyroidhormonelevelsinsickpatientsNOTattributabletoconcurrenthypothyroidismorhyperthyroidismDefinitionofNon-ThyroidalIllnessSyndrome

非甲状腺疾病甲状腺激素异常综合症定义为各种疾病患者血清甲状腺激素水平发生变化不是同时有甲亢或甲减引起且是可复的非甲状腺疾病甲状腺激素异常综合症Reversiblecha43甲状腺功能减退症病例讨论(最新版)课件44FrequencyofIncreasedTSHValuesinHospitalizedPatientsAdaptedfromSpencerCA,MayoClinProc1988SecondGenerationTSHAssay,n=329TSHmU/L6.8-20>20HypothyroidNTIS14%50%50%86%FrequencyofIncreasedTSHAdap45AbnormalFreeT4IndexandTSHvaluesinHospitalizedPatientsAdaptedfromSpenceretal,1987Frequency(%)FT4I<4.5FT4I>12.5TSH<0.01mU/LTSH>20mU/LAbnormalFreeT4IndexandTSH46hCG的刺激不能发挥作用，大约从妊娠6~16周起人绒毛膜促性腺激素（HCG）增高，刺激甲状腺分泌，因而FT4、FT3轻度增加，TSH轻度下降3115.Gussekloo,J.nL-T4剂量变化n%L-T4剂量变化ug/天(X±SD)男：2·8-4·4%Gutierrez,G.HypothalamusT4TSH——激素拮抗综合征Gutierrez,G.77%甲减母亲,甲状腺抗体(+),AITD的存在是其发病的基础.BMI27kg/m2BP130/85面部胖肿双下肢轻度可凹性浮肿尿蛋白+心包中等量积液心律整率60次/分血色素11g血清胆固醇6.随时间延长病情发展常易合并其他疾病而减少剂量老年人和年轻人不同老年人、有基础心脏病者：TSH10-20L-T450-75ugTSH>20L-T4100ugWhickham追踪20年观察结果显示:FrequencyofIncreasedTSH研究包括：TSH>9mU/L47例.Whickham追踪20年观察结果显示:AbnormalFreeT4IndexandTSH总计95A100NonthyroidalIllness-mechanismshypothalamicTRHexpressionTSHsecretionbindingofT4tobindingproteinsT4uptakeintissuesextrathyroidaldeiodinationofT4hCG的刺激不能发挥作用，大约从妊娠6~16周起人绒毛膜促性47T4T3TSHDECREASEDT3PRODUCTIONDECREASEDTSHANDT4PRODUCTIONTheTwoMajorNonthyroidal-IllnesssyndromesTime(daysorweeks)Time(daysorweeks)DecreasedSerumThyroxine-theMoreSeriousChange急性期T3↓rT3↑慢性T3↓rT3-T4↓T4DECREASEDT3PRODUCTIONDECRE48DecreasedTriiodothyronineProductionin

NonthyroidalIllness:IsTreatmentIndicated?Patientsneednotbeveryill.Thischangemayreduceproteincatabolism,whichispreventedbyreplacementoftriiodothyronine.Noevidenceofotherbenefitofreplacement.Time(daysorweeks)DecreasedTriiodothyroninePro49DecreasedThyroxineandTriiodothyronineProductioninNonthyroidalIllness:IsTreatmentIndicated?Patientsareusuallyveryill.Nobenefitofthyroxinetherapy,andharminonestudy.Onestudyofhigh-dosetriiodothyronine-nobenefit.Time(daysorweeks)DecreasedThyroxineandTriiod50ThyroxineTherapyinPatientswithAcuteRenalInsufficiencyThyroxinePlaceboNo.ofpatients2831Serumcreatinine(mg/dl)3.23.8Base-lineserumTSH(mU/L)0.91.1Base-lineserumfreethyroxine(ng/dl)0.70.7Base-lineserumfreetriiodothyronine(ng/dl)0.10.1Requireddialysis18(64%)15(48%)Recoveryofnormalrenalfunction15(54%)20(64%)Mortality12(43%)4(13%)(Treatmentwasfourdosesof150ugofthyroxine,givenintravenouslyat12-hourintervals.)AckerCG.etal.Kidneyinternational2000.57,293ThyroxineTherapyinPatients51TSH存活死亡SerumTSHConcentrationsandMortalityInPatientswithAcuteRenalFailure***TSH存活死亡SerumTSHConcentration52谢谢谢谢53甲状腺功能减退症病例讨论(最新版)课件54酸硫酸盐葡萄糖醛酸硫酸盐丙氨酸脱羧脱胺酸葡萄糖醛酸丙氨酸脱羧脱胺55原发和继发性甲减的鉴别T4正常,TSH正常——无甲减T4TSH——原发甲减T4TSH正常或——继发甲减T4TSH——激素拮抗综合征原发和继发性甲减的鉴别T4正常,TSH正常——无甲减56自发甲减的患病率达1~2%，女：男为10：1HypothyroidAbalovich,S.RecoveryofnormalrenalfunctionHypothalamus适当治疗(N＝27)NobenefitofthyroxineTSH<4mIU/L为适当治疗150例孕妇根据怀孕时甲状腺功能情况分三组：平素健康常规孕期检查FT3FT4均在正常范围TSH15uU/mlTPOAb阳性既往无甲状腺疾病历史体检无异常发现52和3Trim<3FrequencyofIncreasedTSHvaluesinHospitalizedPatients老年人和年轻人不同老年人、有基础心脏病者：由于有超敏感TSH测定方法DecreasedThyroxineandTriiodothyronine3增加20.ofpatientsFrequency(%)Extrathyroidal

甲减替代治疗原则1.青、中年不伴T4禁忌证者:起始50ug/d,每间隔一个月左右上调25ug/d或

<50岁病程短无心脏病者开始即可足量替代(1.6ug/公斤理想体重或0.8ug/lb/d)

2TSH靶值0.5-2.5-3mU/l，使FT4水平略高保持T3正常

每4~6周测定T4及TSH3.老年人和年轻人不同老年人、有基础心脏病者：起始剂量要小(12.5~25-50ug/d)心电图监测

4-8周增加12.5~25ug/d直到TSH正常自发甲减的患病率达1~2%，女：男为10：1

甲减替代治疗572妊娠甲减

28岁女性妊娠3个半月平素健康常规孕期检查FT3FT4均在正常范围TSH15uU/mlTPOAb阳性既往无甲状腺疾病历史体检无异常发现2妊娠甲减58胎儿甲状腺功能于10周开始分泌TSH约于10~11周,妊娠24~28周TSH达峰值,至35周前分泌功能完善.胎儿T4逐渐增加35~40周达峰值TBG比母亲低FT4稍高胎儿组织缺少5’脱碘酶胎盘组织有丰富的5脱碘酶T3↓rT3↑胎儿甲状腺功能于10周开始分泌TSH约于10~11周,59临床甲减N＝10亚临床甲减N＝14不适当治疗(N＝24)流产早产足月分娩临床甲减N＝6亚临床甲减N＝21适当治疗(N＝27)流产早产足月分娩亚临床甲状腺功能减退症------增加妊娠危险性妊娠期间对临床及亚临床甲状腺功能减退症采取适当治疗可减少妊娠的危险性，维持足月分娩THYROID,Vol.12,NO.1,2002OvertandSubclinicalHypothyroidismComplicatingPregnancy临床甲减N＝10亚临床甲减N＝14不适当治疗(N＝2460TBAb;TBII阻断TSH作用亚临床甲状腺功能减退症------增加妊娠危险性Base-lineserumfreethyroxine(ng/dl)每隔8周可增加25ug直到TSH水平正常,心电图开始治疗剂量为12.青春期前儿童120g/dFrequencyofIncreasedTSH增加822.2mmol/lTSH96uU/mlTPOAb阳性Kabadietal.孕前甲状腺功能正常组99例hypothyroidismorhyperthyroidism但吸收率下降又增加需要量青春期前儿童120g/dTSH水平(mU/L)排卵障碍，怀孕率很低，怀孕后流产率很高Onestudyofhigh-doseofpatients生物半衰期190h:每日组织更新10%InPatientswithAcuteRenalFailureThyroxineTherapyinPatientswithAcuteRenalInsufficiencyThyroxinePlaceboNo.ofpatients2831Serumcreatinine(mg/dl)3.23.8Base-lineserumTSH(mU/L)0.91.1Base-lineserumfreethyroxine(ng/dl)0.70.7Base-lineserumfreetriiodothyronine(ng/dl)0.10.1Requireddialysis18(64%)15(48%)Recoveryofnormalrenalfunction15(54%)20(64%)Mortality12(43%)4(13%)(Treatmentwasfourdosesof150ugofthyroxine,givenintravenouslyat12-hourintervals.)AckerCG.etal.Kidneyinternational2000.57,293TBAb;TBII阻断TSH作用ThyroxineThe61成人每日需要新合成100g的甲状腺素(T4)以供机体所需合成这些T4每日最低需碘量为65g理想碘平均摄入量：青少年和成人150g/d

青春期前儿童120g/d

怀孕和哺乳期妇女200g/d供碘充足时每天尿碘浓度应达到100g/L—

食入碘几乎100%从胃肠道吸收,90%从尿排出,10%从粪便排泄一甲状腺激素的合成及调节成人每日需要新合成100g的甲状腺素(T4)以供机体所需62成人平均每日摄碘应为150~300g100~900g/d为安全范围

当尿碘<50g/d时,甲状腺肿大与尿碘成反比;当尿碘>900g/d时,甲状腺肿大与尿碘成正比.成人平均每日摄碘应为150~300g100~90063

碘充足地区更多甲减自发甲减的患病率达1~2%，女：男为10：1

老年女性常见多源于自身免疫性疾病

碘缺乏区发病率为高碘区1/10

碘与甲状腺功能减退碘与甲状腺功能减退64高碘时产生过量活性碘,过多占据过氧化物酶的功能键，破坏了甲状腺过氧化物酶的结构TPO活性↓甲状腺细胞内H2O2形成受损干扰了酪氨酸碘化抑制甲状腺激素的合成和释放--Wolff-chaikoff效应有潜在的致甲状腺自身免疫现象,常常可以测出甲状腺自身抗体.

1.碘使甲状腺组织成分的抗原性增强碘可能与甲状腺球蛋白结合,增加了甲状腺球蛋白的免疫性

2.碘可以刺激B淋巴细胞产生免疫球蛋白.

碘诱发甲减高碘时产生过量活性碘,过多占据过氧化物酶的功能键，破坏了甲65甲状腺功能减退症病例讨论(最新版)课件66酸硫酸盐葡萄糖醛酸硫酸盐丙氨酸脱羧脱胺酸葡萄糖醛酸丙氨酸脱羧脱胺675’5’5D1D35’5’5D168ExtrathyroidalConversionSites(Liver,kidney,Others)T3T4-I-T4T3T4T3ThyroidTSHPituitaryHypothalamusT3T4TRH+---—+TSH及TRH促进T3和T4的合成肝肾等1型5脱碘酶使T4脱碘产生T3不论甲状腺或外周形成的T3均可反馈抑制垂体T4到达垂体后可被垂体中2型5脱碘酶几乎完全转换成T3抑制垂体分泌D1D2D1T4→T3D2T4→T3rT3→T2D3T4→rT3T3→T2ExtrathyroidalT3T4-I-T4T3T4T69病例1—中老年甲减女性50岁颜面下肢浮肿一年常因夜间打鼾憋醒频死感

BMI27kg/m2BP130/85面部胖肿双下肢轻度可凹性浮肿尿蛋白+心包中等量积液心律整率60次/分血色素11g血清胆固醇6.2mmol/lTSH96uU/mlTPOAb阳性二病例讨论病例1—中老年甲减二病例讨论70甲减的发病率Whickham追踪20年观察结果显示:

自发甲减的年发病率:

女性为3.50/00

其中

51%在45~64岁被诊断男性为0.60/00女性多可能与雌激素有关70岁以后男女相等中国医大：三个不同尿碘区域（103ug/L,315ug/L,615ug/L）甲减患病率平均3·2%亚临床甲减患病率高于临床甲减患病率随尿碘增加而增加甲减的发病率Whickham追踪20年观察结果显示:71Whickham甲减发生与基线TSH及抗体有关N=912随访20年甲状腺功能减退症追踪20年发展为临床甲减：单纯TSH增高者33%单纯抗体阳性者27%，二者均高55%Whickham甲减发生与基线TSH及抗体有关N=72减少误漏诊，提高甲减诊断率女性中年以后发病多，起病隐袭。.

易与衰老混淆

代谢率减低症状——未老先衰的女性怕冷，懒动,食欲下降但体重增加,腹胀,便秘,皮厚,声哑，舌大唇厚粘液性水肿面容，记忆力减退，反应迟钝睡眠呼吸暂停心率缓慢,甲状腺不大或轻中度肿大,较韧不均匀,无压痛

大量心包积液或因房室传导阻滞等而误诊为其他心脏病溢乳,蝶鞍增大易误为垂体泌乳素瘤血脂异常蛋白尿、浮肿误诊为肾病

减少误漏诊，提高甲减诊断率女性中年以后发病多，起病隐袭。.73原发和继发性甲减的鉴别T4正常,TSH正常——无甲减T4TSH——原发甲减T4TSH正常或——继发甲减T4TSH——激素拮抗综合征原发和继发性甲减的鉴别T4正常,TSH正常——无甲减74甲减的实验室检查

甲状腺激素变化顺序TSHFT4T3代偿T3失代偿

T4减低超过T3下降,TSH为敏感的指标.

血脂

心肌酶

自身免疫:TGAb;TPOAb.多呈强阳性

TBAb;TBII阻断TSH作用

ATA建议：35岁以上妇女每5年筛查一次，TSH5-10每年筛查

TSH>10开始治疗

甲减的实验室检查甲状腺激素变化顺序TSHFT475

甲减替代治疗原则1.青、中年不伴T4禁忌证者:起始50ug/d,每间隔一个月左右上调25ug/d或

<50岁病程短无心脏病者开始即可足量替代(1.6ug/公斤理想体重或0.8ug/lb/d)

2TSH靶值0.5-2.5-3mU/l，使FT4水平略高保持T3正常

每4~6周测定T4及TSH3.老年人和年轻人不同老年人、有基础心脏病者：起始剂量要小(12.5~25-50ug/d)心电图监测

4-8周增加12.5~25ug/d直到TSH正常

甲减替代治疗原则76TSH与甲状腺素剂量L-T4剂量(ug/dl)TSH水平(mU/L)R=98P<0.01Kabadi1989TSH与甲状腺素剂量L-T4剂量(ug/dl)TSH水平(m77碘可以刺激B淋巴细胞产生免疫球蛋白.THYROID,Vol.McDermottetal.老年人和年轻人不同老年人、有基础心脏病者：Patientsneednotbeveryill.不变L-T42425.3增加20.降低左甲状腺素需求量:衰老(年龄65)由于有超敏感TSH测定方法BMI27kg/m2BP130/85面部胖肿双下肢轻度可凹性浮肿尿蛋白+心包中等量积液心律整率60次/分血色素11g血清胆固醇6.Young(age26)vs.平素健康常规孕期检查FT3FT4均在正常范围TSH15uU/mlTPOAb阳性既往无甲状腺疾病历史体检无异常发现回顾性研究1987~1999年间

150例甲减妊娠妇女妊娠的转归青春期前儿童120g/d后者其中14例已用L-T4治疗,孕期17周TSH均值13.N=912随访20年(L-T4ug/d)LeanBodyMassMcDermottetal.平素健康常规孕期检查FT3FT4均在正常范围TSH15uU/mlTPOAb阳性既往无甲状腺疾病历史体检无异常发现L-T4DoseCorrelationsSantinl.F.etal.JClinEndocrinolMetab2005BodyWeightLeanBodyMassFatMass碘可以刺激B淋巴细胞产生免疫球蛋白.L-T4DoseCo78老人甲减常见，甲状腺素剂量随年龄增加而下降老年滤泡细胞功能进行性减退,摄碘减少40-50%激素生物合成减少因激素降解减低而平衡T4半衰期---年轻人6.9天老人9.1天老年人肌肉量（LBM）减少而所需T4剂量减少；但吸收率下降又增加需要量随时间延长病情发展常易合并其他疾病而减少剂量现状是治疗不足和过量在老年人是相等的老人甲减常见，甲状腺素剂量随年龄增加而下降79DecreasedThyroxineRequirementsintheElderly:EffectsofOtherIllnessKabadietal.1987AgeBodyWeight(kg)TSHL-T4Dose(mcg/d)L-T4Mcg/kgTSHontherapySick7258*4797*1.67*3.6Healthy7167711442.153.0*P<0.01DecreasedThyroxineRequiremen80老年人甲状腺状态与累计死亡率（3.7±1.4年）Gussekloo,J.etal.JAMA2004:292:2591-2599.低FT4正常FT4

累计死亡率在低TSH（<0.3）组和正常TSH（0.3-4.2）组明显高于TSH升高（>4.8）组<0.30.3-4.2>4.8老年人甲状腺状态与累计死亡率（3.7±1.4年）Gussek81GoalTSHinHypothyroidismYoung(age26)vs.old(age71)McDermottetal.Thyroid2001SurveyofATAmembers(n=162)1234Age26Age71TSH调查美国ATA会员治疗甲减年轻人（平均26岁）和老年人（平均71岁）替代治疗达标范围分别是0-2及1-4GoalTSHinHypothyroidism123482甲减病人生理替代治疗<65岁足量替代剂量(1.6ug/公斤理想体重)

女性:75~100ug/日男性:100~150ug/日65岁或有心脏病史开始治疗剂量为12.5~25ug/日每隔8周可增加25ug直到TSH水平正常,心电图监测.甲减病人生理替代治疗<65岁83甲减治疗经验甲减治疗经验84VariationsinL-T4ReplacementwithDifferentCauses

ofHypothyroidism

GordonandGordon,1999AtrophicThyroiditis(n=36)Hashimoto’sThyroiditis(n=36)Graves’s/p131IRx(n=37)ThyroidCancer(normalTSH)(n=36)MedianDailyDose(mcg/d)P<0.001forallcomparisons萎缩性甲状腺炎最少，其次是GD术后及131碘治疗后，甲状腺癌用量最大桥本甲状腺炎用量略少于甲状腺癌甲减不同原因平均每日L-T4剂量有统计学意义差别VariationsinL-T4Replacement85L-T4Dose影响吸收钙铁消胆胺硫糖铝氢氧化铝硫酸亚铁洛伐他丁增加T4代谢抗癫痫药利福平卡马西平苯妥英钠增加TBGEstragen减少TBGAndregenT4→T3减少乙胺碘呋酮影响T4治疗的药物L-T4Dose影响吸收钙铁消胆胺硫糖铝86改变左甲状腺素需求量的情况

增加左甲状腺素需求量吸收不良妊娠某些药物阻抑吸收药物(消胆胺,硫糖铝,氢氧化铝,硫酸亚铁,洛伐他丁?)增加甲状腺素清除率药物(利福平,卡马西平,苯妥英钠?)

降低左甲状腺素需求量:衰老(年龄65)改变左甲状腺素需求量的情况增加左甲状腺素需求量872mmol/lTSH96uU/mlTPOAb阳性治疗目标：TSH水平在0.Base-lineserumfreethyroxine(ng/dl)原发和继发性甲减的鉴别52和3Trim<3JAMA2004:292:2591-2599.extrathyroidaldeiodinationofT4Young(age26)vs.Hashimoto’s女性50岁颜面下肢浮肿一年常因夜间打鼾憋醒频死感0B46.ofpatients回顾性研究1987~1999年间

150例甲减妊娠妇女妊娠的转归AdaptedfromSpenceretal,19874-8周增加12.4-8周增加12.N=912随访20年AbnormalFreeT4IndexandTSHSurveyofATAmembers(n=162)150.口服T4钠盐小肠上段吸收：吸收率80%左右，甲减不影响吸收吸收后99.97%与蛋白结合:2/3与TBG1/3Transthyretine

少数为TBA

生物半衰期190h:每日组织更新10%

峰值2-4h(高于基值10~15%)维持6h

每日一次血药浓度稳定T3升高慢,但保持稳定2mmol/lTSH96uU/mlTPOAb阳性口服88L-T4与干甲状片比较L-T4与干甲状片比较892妊娠甲减

28岁女性妊娠3个半月平素健康常规孕期检查FT3FT4均在正常范围TSH15uU/mlTPOAb阳性既往无甲状腺疾病历史体检无异常发现2妊娠甲减90亚临床甲状腺功能减退症患病率文献报告女：7·5-8·5%＞60岁：15%

男：2·8-4·4%Framingham:女13·6%

男5%Whickham:女7·5%

男2·8%亚临床甲状腺功能减退症患病率文献报告女：791胎儿甲状腺功能于10周开始分泌TSH约于10~11周,妊娠24~28周TSH达峰值,至35周前分泌功能完善.胎儿T4逐渐增加35~40周达峰值TBG比母亲低FT4稍高胎儿组织缺少5’脱碘酶胎盘组织有丰富的5脱碘酶T3↓rT3↑胎儿甲状腺功能于10周开始分泌TSH约于10~11周,92Klein等发现在2000例妊娠妇女中:亚临床甲减的发生率为2.5%高于临床甲减（0.3%）2006ATA报告孕妇甲减2.5-3%(甲亢0.2%)排卵障碍，怀孕率很低，怀孕后流产率很高母亲-胎盘和胎儿合并症均明显增加系列研究报告围产期胎儿死亡率9-20%（胎盘早剥）先天性畸形增多可能影响后代的甲状腺的发育亚临床甲减与妊娠亚临床甲减与妊娠93大约从妊娠6-16周起人绒毛膜促性腺激素（HCG）增高，非依赖性刺激甲状腺分泌，降低TSH分泌，使妊娠妇女FT4、FT3、TSH正常参考范围轻度改变妊娠妇女，高FT4和（或）低TSH，很少提示有任何甲状腺功能异常，早期妊娠妇女几乎每周都在变化，不应称妊娠甲亢，而称妊娠高甲状腺激素血症妊娠前3月T4通过胎盘对胎儿神经系统发育、所有妊娠妇女在怀孕的前三个月对儿童期智商（IQ）很重要在妊娠期间未被发现的亚临床甲减会对胎儿的神经精神系统发育和生存产生不利影响，并且与妊娠高血压和妊娠毒血症的相关，因此提倡在孕妇中进行TSH和/或T4的筛查大约从妊娠6-16周起人绒毛膜促性腺激素（HCG）增高，非依94Haddow等前瞻性研究（美国）观察8~10年追踪母亲妊娠期患甲状腺功能不足的7~9岁儿童的神经精神发育研究包括：TSH>9mU/L47例.TSH4.5~8mU/L15例后者其中14例已用L-T4治疗,孕期17周TSH均值13.2,T4亦低.共生62名小孩.Haddow等前瞻性研究（美国）观察8~10年95Haddow:

对照组124例健康母亲,孕期TSH正常,年龄、受教育程度，儿童性别等均相同，家庭社会经济状况均进行判断.

包括语言、注意力、阅读能力等15项检查

未治疗甲减的母亲,孩子的IQ评分为100:107,低7个点,P=0.005

治疗组甲减与对照组IQ相同(111:107)

77%甲减母亲,甲状腺抗体(+),AITD的存在是其发病的基础.可能慢性无症状Haddow:对照组124例健康母亲,孕期TSH96Haddow:

即使母亲妊娠期间患有轻的无症状的甲减,同样使儿童智力低下,影响学习能力.

当甲减的母亲在孕期接受L-T4的有效治疗,后代的IQ及学习成绩将不受影响.

在妊娠早期进行系统的甲减的筛查有重大价值.Haddow:即使母亲妊娠期间患有轻的无症状的甲减,97供碘充足时每天尿碘浓度应达到100g/L—不适当治疗(N＝24)Thyroid2001ofpatients胎儿T4逐渐增加35~40周达峰值TBG比母亲低FT4稍高老年人和年轻人不同老年人、有基础心脏病者：SerumTSHConcentrationsandMortalitytherapy,andharminone443.男：2·8-4·4%Serumcreatinine(mg/dl)hCG的刺激不能发挥作用，大约从妊娠6~16周起人绒毛膜促性腺激素（HCG）增高，刺激甲状腺分泌，因而FT4、FT3轻度增加，TSH轻度下降减少L-T455.治疗目标：TSH水平在0.怀孕和哺乳期妇女200g/d产后能够随诊的51例孕妇妊娠前和产后L-T4需要量不论甲状腺或外周形成的T3均可反馈抑制垂体原发和继发性甲减的鉴别代谢率减低症状——未老先衰的女性怕冷，懒动,食欲下降但体重增加,腹胀,便秘,皮厚,声哑，舌大唇厚粘液性水肿面容，记忆力减退，反应迟钝睡眠呼吸暂停Base-lineserumTSH(mU/L)回顾性研究1987~1999年间

150例甲减妊娠妇女妊娠的转归

150例孕妇根据怀孕时甲状腺功能情况分三组：

L-T4治疗甲功正常组：N=99TSH1·09±0·7mIU/L51例妊娠期间甲状腺功能减退症明显甲减16