深静脉血栓形成的诊断和治疗指引课件

可控腔静脉降解滤器的研发薛冠华上海交通大學醫學院附屬仁濟医院1可控腔静脉降解滤器的研发1腔静脉滤器:已公认的适应症抗凝治疗绝对禁忌症严重出血风险性高使用抗凝治疗后出现严重出血绝对禁忌症大出血:脑,胃肠道,肺,腹膜后出血大面积脑中风、颅脑创伤、脑转移瘤–

未治疗血小板减少症(<20,000)抗凝治疗中出现危胁生命的出血禁忌症也许是暂时的。尽管适量抗凝治疗再发DVT2腔静脉滤器:已公认的适应症抗凝治疗绝对禁忌症2中华医学会外科学分会血管外科学组下列情况可以考虑置入下腔静脉滤器：髂、股静脉或下腔静脉内有漂浮血栓；急性DVT，拟行导管溶栓或手术取栓等血栓清除术者；具有PE高危因素的患者行腹部、盆腔或下肢手术。下腔静脉滤器置入指征：下腔静脉滤器可以预防和减少PE的发生，长期置入导致的下腔静脉阻塞和较高的深静脉血栓复发率等并发症亦逐渐引起关注。

深静脉血栓形成的诊断和治疗指南（第2版）中华外科杂志，2012，（50）7:611-6143中华医学会外科学分会血管外科学组下列情况可以考虑置入下腔静脉临时性滤器/可取出性滤器:问题需要永久性滤器的患者占%?有静脉血栓栓塞的PE，而又没有一个明确的回收时间点时；需要永久地预防PE什么是DVT患者的风险期?如果时间窗足够长，永久性滤器大约80%患者可使用可取出/临时性滤器4临时性滤器/可取出性滤器:问题需要永久性滤器的患者占%?临时性滤器/可取出性滤器:问题血栓清除（导管溶栓或机械吸栓或取栓等）时，置入腔静脉滤器；建议置入临时/可回收滤器；不适合做血栓清除，急性，年轻患者，临时/可回收滤器的放置时间？GuntherTulip20DOptEase14dRecoveryG-2140d，最长300DCelect52wdenali5临时性滤器/可取出性滤器:问题血栓清除（导管溶栓或机械吸背景永久性腔静脉滤器可以降低PE发生率，但可引起继发性DVT、下腔静脉闭塞等远期并发症4,5。非永久性腔静脉滤器在相对短时间内预防PE发生，在被静脉组织包裹前取出。长时间的体内滞留会引起滤器移位、植入或断裂以及腔静脉穿孔、下腔静脉闭塞等并发症风险，导致滤器难以取出6,7。回收滤器需要二次手术操作也增加并发症发生率，提高住院费用6背景永久性腔静脉滤器可以降低PE发生率，但可引起继发性DV目的设计一种新型的生物可降解腔静脉滤器，对于那些有着较高VTE风险的患者，可降解滤器可以提供临时性保护，预防致死性PE发生。当度过危险期后，滤器缓慢降解转化为支架形态，尽可能地减少对腔静脉血流动力学的影响，既避免永久性滤器的远期合并症，又无需二次手术取出，弥补了非永久性滤器的缺陷。7目的设计一种新型的生物可降解腔静脉滤器，对于那些有着较高V

材料与方法滤器转化时间窗的研究降解材料的特性以及成型工艺的过程稳定性，是控制滤器转化时间的基础，可以通过模拟体内降解环境，获得降解材料的理论降解时间窗需要综合考虑可降解转化滤器制作、存储、释放以及体内滞留的全过程中，可能对滤器转化时间产生影响的因素8材料与方法滤器转化时间窗的研究8可降解滤器结构和材料的设计与优化该生物可降解转化滤器由金属滤器和可降解线组成，具有两种形态。可降解线材束缚着金属滤器的近端6个顶点，使形成滤网构型，以实现对脱落血栓的拦截（图1A）。随着束缚线的降解，金属滤器近端的可降解线失去张力，金属滤器转化为支架构型（图1B）降解前（过滤构型）降解后（支架构型）降解线9可降解滤器结构和材料的设计与优化该生物可降解转化滤器由金属滤降解线该可降解转化滤器的转化机制由降解线实现。降解线降解过快，滤器则无法在PE发生高风险期内提供有效的保护，降解时间过慢，滤器则会持续影响静脉血流，可能造成相关并发症。降解线采用PLGC8015制成，含有80%PLA、15%PGA和5%PCL的无规共聚物，具有良好的生物可降解性和生物相容性。模拟体液中加速降解后的分子量见表1，体外降解失效时间为90天。表1.PLGC8015降解过程分子量及对应降解时间10降解线该可降解转化滤器的转化机制由降解线实现。降解线降解过快灭菌方式对转化周期的影响本研究所采用的灭菌方式为一种低温低湿环氧乙烷灭菌，灭菌及解析温度32°，相对湿度55%，是对生物降解材料更为友好的一种灭菌方式。截取100mg等质量PLGC8015线材20根，分别使用透析袋封口包装。10根不灭菌，10根低温环氧乙烷灭菌，对比两组分子量差异。11灭菌方式对转化周期的影响本研究所采用的灭菌方式为一种低温低湿降解线张力对滤器转化周期的影响将降解线材PLGC8015绑扎在热定型后的V型NiTi丝两端（图2）。使用两种直径规格的V型NiTi丝，细丝可以提供0.1N紧力，粗丝可以提供0.4N张力。制作细丝组样品40根，粗丝组样品40根，分别将样品浸没在PH值7.4的模拟体液中，置于37℃恒温烘箱，分别在1周、2周、3周测试样品的剩余抗张强度，并从第4周开始，观察降解线样品断裂时间。12降解线张力对滤器转化周期的影响12滤器安全性和有效性血栓体外捕获实验血栓捕获能力是评价滤器有效性的重要指标，滤器的血栓捕获能力取决于滤网段的密度和角度设计。体外血栓捕获评价模型由血管模型、羊肠衣、循环水域组成（图4）。使用输送系统将滤器导入并释放羊肠衣后，依次将一条小血栓（6*40mm）和两条大血栓（10*60mm）由分支送入评价模型中，观察并记录10Pcs滤器的血栓捕获性能。13滤器安全性和有效性血栓体外捕获实验131414血栓拦截的体内实验研究选用中华小型猪8只，实验前常规饲养1周，术前禁食12h，对实验动脉肌肉注射3%戊巴比妥钠，首次剂量20ml实施全身麻醉，手术过程中经耳背静脉滴注速眠新（62.5mg/ml），维持量为2ml/h。采用Seldinger法穿刺股静脉，通过导丝置入12F导管鞘造影，观察下腔静脉有无解剖变异，附壁血栓等，于肾静脉开口下方1-3cm处放置一枚可降解转化滤器，再由股静脉打入5-6条体外制备血栓（图4）。术后严密观察动物的呼吸、心率、血压等生命体征，于滤器植入后第7天、14天、21天、30天、90天通过DSA观察被捕获血栓的状态变化以及滤器的形态转化效果。90天后解剖取出动物下腔静脉，进行检测。15血栓拦截的体内实验研究选用中华小型猪8只，实验前常规饲养1周1616结果表2.未灭菌组与低温EO灭菌组降解材料分子量采用低温低湿环氧乙烷灭菌组与未灭菌组降解材料分子量无显著性差异（P>0.05），证实这种低温低湿环氧乙烷灭菌灭菌方式不会对可降解转化滤器的转化周期产生显著影响

17结果表2.未灭菌组与低温EO灭菌组降解材料分子量采用低温高、低张力两组降解线剩余抗张强度在前3周均无显著差异（P>0.05），低张力组（0.1N）失效时间为10周，高水平组的失效时间为8周（表3）。说明滤器施加张力的大小不会对可降解材料降解速率产生显著影响，而高张力组滤器转化时间较短，低张力组滤器转化时间较长。不同张力对于降解线抗张强度的影响18高、低张力两组降解线剩余抗张强度在前3周均无显著差异（P>0体外血栓捕获试验表4.体外血栓捕获成功率10组体外血栓捕获试验中，所有血栓均被滤器有效捕获19体外血栓捕获试验表4.体外血栓捕获成功率10组体外血栓捕获动物（猪）体内实验在动物实验中，主要评价腔静脉滤器的可输送性和可变形性。8枚腔静脉滤器均经实验动物股静脉成功植入，植入后即刻及后期随访过程中，滤器未发生倾斜及结构破坏或者移位，造影随访及尸检证实8枚可自动变形腔静脉滤器均成功转化。术后造影及尸检均证实下腔静脉局部无明显狭窄及血栓形成，无腔静脉穿孔及周围脏器损伤。滤器植入后7天DSA造影发现大块血栓被滤器有效拦截（图5A），21天再次DSA造影发现束缚线降解，滤网已弹开贴壁转化为支架形态，但血栓依旧存在，体积无明显变化（图5B）。滤器植入后30天，血栓体积缩小，仍有挂在滤器金属段（图5C）。植入后90天，下腔静脉通畅，造影未发现明显血栓（图5D）。20动物（猪）体内实验在动物实验中，主要评价腔静脉滤器的可输送性动物（猪）体内实验7天大块血栓

21天头端束缚线降解

30天血栓体积缩小

90天下腔静脉通畅未发现明显血栓21动物（猪）体内实验7天大块血栓21天头端束缚线降免疫组化学检测镜下观察结果显示内膜轻度增生（厚度达到正常2-5倍），存在轻度炎症反应，未见明显血栓及狭窄

22免疫组化学检测镜下观察结果显示内膜轻度增生（厚度达到正常2-讨论可降解转化滤器如何保证转化时间窗的稳定性是其设计的关键。该滤器降解线聚合物材料既要具备较好的机械强度和可压缩性能，又要满足降解时间的要求。本研究结果证实该滤器在转化为支架形态之前可有效捕获脱落血栓，但降解线体内外实验降解时间差别较大。本研究所使用的降解线材PLGC8015在体外降解失效时间为90天，而该可降解转化滤器在动物体内21天后降解线即失效，两者存在较大差异。

23讨论可降解转化滤器如何保证转化时间窗的稳定性是其设计的关键讨论降解材料的体外数据无法直接对应滤器转化时间窗，主要可能为可降解转化滤器制作、存储、释放及体内滞留全过程中存在对降解转化时间显著影响的因素。本研究证明了低温环氧乙烷灭菌以及滤器施加的持续张力不会对降解线降解周期造成显著性影响。基于该可降解转化滤器结构，推测动物体内静脉搏动导致降解线材与滤器金属段的疲劳磨损可能是导致该滤器失效时间提前的重要原因。在该可降解转化滤器的绑扎束缚过程中，降解线材的局部变形、损伤也会影响转化周期的稳定性。上述推测需要进一步通过体外模拟实验证实，后续可通过优化降解线绑扎方式来减轻疲劳磨损和安装损伤对滤器转化时间窗的影响24讨论降解材料的体外数据无法直接对应滤器转化时间窗，主要可能讨论下肢DVT后1-2周内血栓最不稳定，极易脱落，需警惕PE的发生，动物实验证实我们制备的可降解滤器能够在21天内有效拦截脱落的血栓。但我们希望滤器转化时间能够延长至DVT完全机化时期（3个月）从而将PE风险降至最低，后续我们将提高可降解线中聚乳酸的含量，延长降解线降解时间。与Thors等11的研究结果一致，我们同样观察到滤器植入后下腔静脉壁可以见到炎性反应，下一步可以对可对滤器材料进行肝素或者溶栓药物涂层，期待可以降低炎性程度以及减少血栓形成的风险。25讨论下肢DVT后1-2周内血栓最不稳定，极易脱落，需警惕P讨论在体内实验中我们发现滤器在转化过程中血栓能够与滤网牢固粘连，90天后能够机化溶解，未发现肺栓塞，肺动脉中也未见降解产物导致的炎性反应。降解变形开关在降解过程中可能存在降解碎片脱落，引起肺栓塞可能。我们将控制可降解开关直径控制在1mm以内，即使整体脱落进入肺动脉，对肺动脉血流无明显影响，不会引起肺栓塞症状。26讨论在体内实验中我们发现滤器在转化过程中血栓能够与滤网牢固讨论----滤器移位滤器移位也是可导致死亡的合并症，文献报导发生率约3-12%造成腔静脉滤器移位的原因包括操作失误、滤器臂展开不完全、腔静脉直径过大、滤器结构损坏以及捕获到的血栓向近端推动滤器所造成的“漂移效应”等14。全降解滤器的移位风险是目前亟待解决的问题，而我们的降解转化滤器带有倒刺，在动物实验中未发现任何移位现象15。腔静脉滤器还存在诸如腔静脉穿孔、狭窄、滤器结构损坏等潜在并发症，由于腔静脉滤器的金属结构在变形后仍被留置体内，应在后期实验中通过更长时间术后随访检查来进行评估27讨论----滤器移位滤器移位也是可导致死亡的合并症，文小结在可降解线材及降解转化时间窗的选择上仍需要进一步完善，有待更多的体内外试验来寻找更为合适的线材来束缚滤器涂药滤器全降解滤器

28小结28謝謝！29謝謝！29可控腔静脉降解滤器的研发薛冠华上海交通大學醫學院附屬仁濟医院30可控腔静脉降解滤器的研发1腔静脉滤器:已公认的适应症抗凝治疗绝对禁忌症严重出血风险性高使用抗凝治疗后出现严重出血绝对禁忌症大出血:脑,胃肠道,肺,腹膜后出血大面积脑中风、颅脑创伤、脑转移瘤–

未治疗血小板减少症(<20,000)抗凝治疗中出现危胁生命的出血禁忌症也许是暂时的。尽管适量抗凝治疗再发DVT31腔静脉滤器:已公认的适应症抗凝治疗绝对禁忌症2中华医学会外科学分会血管外科学组下列情况可以考虑置入下腔静脉滤器：髂、股静脉或下腔静脉内有漂浮血栓；急性DVT，拟行导管溶栓或手术取栓等血栓清除术者；具有PE高危因素的患者行腹部、盆腔或下肢手术。下腔静脉滤器置入指征：下腔静脉滤器可以预防和减少PE的发生，长期置入导致的下腔静脉阻塞和较高的深静脉血栓复发率等并发症亦逐渐引起关注。

深静脉血栓形成的诊断和治疗指南（第2版）中华外科杂志，2012，（50）7:611-61432中华医学会外科学分会血管外科学组下列情况可以考虑置入下腔静脉临时性滤器/可取出性滤器:问题需要永久性滤器的患者占%?有静脉血栓栓塞的PE，而又没有一个明确的回收时间点时；需要永久地预防PE什么是DVT患者的风险期?如果时间窗足够长，永久性滤器大约80%患者可使用可取出/临时性滤器33临时性滤器/可取出性滤器:问题需要永久性滤器的患者占%?临时性滤器/可取出性滤器:问题血栓清除（导管溶栓或机械吸栓或取栓等）时，置入腔静脉滤器；建议置入临时/可回收滤器；不适合做血栓清除，急性，年轻患者，临时/可回收滤器的放置时间？GuntherTulip20DOptEase14dRecoveryG-2140d，最长300DCelect52wdenali34临时性滤器/可取出性滤器:问题血栓清除（导管溶栓或机械吸背景永久性腔静脉滤器可以降低PE发生率，但可引起继发性DVT、下腔静脉闭塞等远期并发症4,5。非永久性腔静脉滤器在相对短时间内预防PE发生，在被静脉组织包裹前取出。长时间的体内滞留会引起滤器移位、植入或断裂以及腔静脉穿孔、下腔静脉闭塞等并发症风险，导致滤器难以取出6,7。回收滤器需要二次手术操作也增加并发症发生率，提高住院费用35背景永久性腔静脉滤器可以降低PE发生率，但可引起继发性DV目的设计一种新型的生物可降解腔静脉滤器，对于那些有着较高VTE风险的患者，可降解滤器可以提供临时性保护，预防致死性PE发生。当度过危险期后，滤器缓慢降解转化为支架形态，尽可能地减少对腔静脉血流动力学的影响，既避免永久性滤器的远期合并症，又无需二次手术取出，弥补了非永久性滤器的缺陷。36目的设计一种新型的生物可降解腔静脉滤器，对于那些有着较高V

材料与方法滤器转化时间窗的研究降解材料的特性以及成型工艺的过程稳定性，是控制滤器转化时间的基础，可以通过模拟体内降解环境，获得降解材料的理论降解时间窗需要综合考虑可降解转化滤器制作、存储、释放以及体内滞留的全过程中，可能对滤器转化时间产生影响的因素37材料与方法滤器转化时间窗的研究8可降解滤器结构和材料的设计与优化该生物可降解转化滤器由金属滤器和可降解线组成，具有两种形态。可降解线材束缚着金属滤器的近端6个顶点，使形成滤网构型，以实现对脱落血栓的拦截（图1A）。随着束缚线的降解，金属滤器近端的可降解线失去张力，金属滤器转化为支架构型（图1B）降解前（过滤构型）降解后（支架构型）降解线38可降解滤器结构和材料的设计与优化该生物可降解转化滤器由金属滤降解线该可降解转化滤器的转化机制由降解线实现。降解线降解过快，滤器则无法在PE发生高风险期内提供有效的保护，降解时间过慢，滤器则会持续影响静脉血流，可能造成相关并发症。降解线采用PLGC8015制成，含有80%PLA、15%PGA和5%PCL的无规共聚物，具有良好的生物可降解性和生物相容性。模拟体液中加速降解后的分子量见表1，体外降解失效时间为90天。表1.PLGC8015降解过程分子量及对应降解时间39降解线该可降解转化滤器的转化机制由降解线实现。降解线降解过快灭菌方式对转化周期的影响本研究所采用的灭菌方式为一种低温低湿环氧乙烷灭菌，灭菌及解析温度32°，相对湿度55%，是对生物降解材料更为友好的一种灭菌方式。截取100mg等质量PLGC8015线材20根，分别使用透析袋封口包装。10根不灭菌，10根低温环氧乙烷灭菌，对比两组分子量差异。40灭菌方式对转化周期的影响本研究所采用的灭菌方式为一种低温低湿降解线张力对滤器转化周期的影响将降解线材PLGC8015绑扎在热定型后的V型NiTi丝两端（图2）。使用两种直径规格的V型NiTi丝，细丝可以提供0.1N紧力，粗丝可以提供0.4N张力。制作细丝组样品40根，粗丝组样品40根，分别将样品浸没在PH值7.4的模拟体液中，置于37℃恒温烘箱，分别在1周、2周、3周测试样品的剩余抗张强度，并从第4周开始，观察降解线样品断裂时间。41降解线张力对滤器转化周期的影响12滤器安全性和有效性血栓体外捕获实验血栓捕获能力是评价滤器有效性的重要指标，滤器的血栓捕获能力取决于滤网段的密度和角度设计。体外血栓捕获评价模型由血管模型、羊肠衣、循环水域组成（图4）。使用输送系统将滤器导入并释放羊肠衣后，依次将一条小血栓（6*40mm）和两条大血栓（10*60mm）由分支送入评价模型中，观察并记录10Pcs滤器的血栓捕获性能。42滤器安全性和有效性血栓体外捕获实验134314血栓拦截的体内实验研究选用中华小型猪8只，实验前常规饲养1周，术前禁食12h，对实验动脉肌肉注射3%戊巴比妥钠，首次剂量20ml实施全身麻醉，手术过程中经耳背静脉滴注速眠新（62.5mg/ml），维持量为2ml/h。采用Seldinger法穿刺股静脉，通过导丝置入12F导管鞘造影，观察下腔静脉有无解剖变异，附壁血栓等，于肾静脉开口下方1-3cm处放置一枚可降解转化滤器，再由股静脉打入5-6条体外制备血栓（图4）。术后严密观察动物的呼吸、心率、血压等生命体征，于滤器植入后第7天、14天、21天、30天、90天通过DSA观察被捕获血栓的状态变化以及滤器的形态转化效果。90天后解剖取出动物下腔静脉，进行检测。44血栓拦截的体内实验研究选用中华小型猪8只，实验前常规饲养1周4516结果表2.未灭菌组与低温EO灭菌组降解材料分子量采用低温低湿环氧乙烷灭菌组与未灭菌组降解材料分子量无显著性差异（P>0.05），证实这种低温低湿环氧乙烷灭菌灭菌方式不会对可降解转化滤器的转化周期产生显著影响

46结果表2.未灭菌组与低温EO灭菌组降解材料分子量采用低温高、低张力两组降解线剩余抗张强度在前3周均无显著差异（P>0.05），低张力组（0.1N）失效时间为10周，高水平组的失效时间为8周（表3）。说明滤器施加张力的大小不会对可降解材料降解速率产生显著影响，而高张力组滤器转化时间较短，低张力组滤器转化时间较长。不同张力对于降解线抗张强度的影响47高、低张力两组降解线剩余抗张强度在前3周均无显著差异（P>0体外血栓捕获试验表4.体外血栓捕获成功率10组体外血栓捕获试验中，所有血栓均被滤器有效捕获48体外血栓捕获试验表4.体外血栓捕获成功率10组体外血栓捕获动物（猪）体内实验在动物实验中，主要评价腔静脉滤器的可输送性和可变形性。8枚腔静脉滤器均经实验动物股静脉成功植入，植入后即刻及后期随访过程中，滤器未发生倾斜及结构破坏或者移位，造影随访及尸检证实8枚可自动变形腔静脉滤器均成功转化。术后造影及尸检均证实下腔静脉局部无明显狭窄及血栓形成，无腔静脉穿孔及周围脏器损伤。滤器植入后7天DSA造影发现大块血栓被滤器有效拦截（图5A），21天再次DSA造影发现束缚线降解，滤网已弹开贴壁转化为支架形态，但血栓依旧存在，体积无明显变化（图5B）。滤器植入后30天，血栓体积缩小，仍有挂在滤器金属段（图5C）。植入后90天，下腔静脉通畅，造影未发现明显血栓（图5D）。49动物（猪）体内实验在动物实验中，主要评价腔静脉滤器的可输送性动物（猪）体内实验7天大块血栓

21天头端束缚线降解

30天血栓体积缩小

90天下腔静脉通畅未发现明显血栓50动物（猪）体内实验7天大块血栓21天头端束缚线降免疫组化学检测镜下观察结果显示内膜轻度增生（厚度达到正常2-5倍），存在轻度炎症反应，未见明显血栓及狭窄

51免疫组化学检测镜下观察结果显示内膜轻度增生（厚度达到正常2-讨论可降解转化滤器如何保证转化时间窗的稳定性是其设计的关键。该滤器降解线聚合物材料既要具备较好的机械强度和可压缩性能，又要满足降解时间的要求。本研究结果证实该滤器在转化为支架形态之前可有效捕获脱落血栓，但降解线体内外实验降解时间差别较大。本研究所使用的降解线材PLGC8015在体外降解失效时间为90天，而该可降解转化滤器在动物体内21天后降解线即失效，两者存在较大差异。

52讨论可降解转化滤器如何保证转化时间窗的稳定性是其设计的关键讨论降解材料的体外数据无法直接对应滤器转化时间窗，主要可能为可降解转化滤器制作、存储、释放及体内滞留全过程中存在对降解转化时间显著影响的因素。本研究证明了低温环氧乙烷灭菌以及滤器施加的持续张力不会对降解线降解周期造成显著性影响。基于该可