原料药工艺变更课件

化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析

主要内容一、概述二、变更研究的分类和基本原则三、变更研究的总体思路四、原料药制备工艺变更的几种情况五、原料药工艺变更研究的主要思路六、原料药工艺变更研究的分类及申报资料要求七、结语一.概述

变更是指和药品相关的各种信息的改变，包括在生产、质量控制、安全性、有效性等方面所发生的变化。变更贯穿于药品整个生命周期之中。“Changeistheonlyconstant”－－“变化是唯一的永恒”

变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。

Changemaygenerate“risk”－－变化可能产生“风险”(二)补充申请近三年来的申报情况

2008年:国内申请中补充申请为2274件，占申报总数的51.9%2009年:国内申请中补充申请为2792件，占申报总数的54.4%2010年:国内申请中补充申请为2433件，占申报总数的58.8%

补充申请

是完善药品注册工作的重要内容分析申报量不断增加的原因:相关注册法规的出台药品放大生产中发现问题提升产品质量三层管理:---国家局审批事项:18项---省局审批事项、国家局备案事项:11项---省局备案事项:7项10.进口药品、国内生产的注射剂、眼用制剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂变更直接接触药品的包装材料或者容器；使用新型直接接触药品的包装材料或者容器。11.申请药品组合包装。12.新药的技术转让。13.修订或增加中药、天然药物说明书中药理毒理、临床试验、药代动力学等项目。14.改变进口药品注册证的登记项目，如药品名称、制药厂商名称、注册地址、药品有效期、包装规格等。15.改变进口药品的产地。16.改变进口药品的国外包装厂。17.进口药品在中国国内分包装。18.其他。23.改变进口药品制剂所用原料药的产地。24.变更进口药品外观，但不改变药品标准的。25.根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要求修改进口药品说明书。26.补充完善进口药品说明书安全性内容。27.按规定变更进口药品包装标签。28.改变进口药品注册代理机构。29.其他省局备案的事项30.根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要求修改国内生产药品说明书。31.补充完善国内生产药品说明书安全性内容。32.按规定变更国内生产药品包装标签。33.变更国内生产药品的包装规格。34.改变国内生产药品制剂的原料药产地。35.变更国内生产药品外观，但不改变药品标准的。36.其他与补充申请配套的相关规定《药品注册管理办法》（局令第28号）

第八章补充申请的申报与审批

第一百一十七条对药品生产技术转让、变更处方和生产工艺可能影响产品质量等的补充申请，省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当根据其《药品注册批件》附件或者核定的生产工艺，组织进行生产现场检查，药品检验所应当对抽取的3批样品进行检验。

药品注册现场核查管理规定关于印发药品注册现场核查管理规定的通知国食药监注[2008]255号第四节补充申请生产现场检查第三十条按照《药品注册管理办法》第一百一十七条的规定需进行生产现场检查的补充申请，凡生产工艺未发生变更的，申请人应当填写《药品补充申请表》和《药品注册生产现场检查申请表》，并连同有关申报资料报送所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门。

省、自治区、直辖市药品监督管理部门受理申请后，应当根据其《药品注册批件》组织对样品批量生产过程等进行生产现场检查。

第三十一条按照《药品注册管理办法》第一百一十七条的规定需进行生产现场检查的补充申请，凡生产工艺发生变更的，申请人应当填写《药品补充申请表》，并连同有关申报资料报送所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门。

省、自治区、直辖市药品监督管理部门将申报资料报送国家食品药品监督管理局药品审评中心。经审评符合规定的，按照本规定第二十、二十一、二十二条的程序进行生产现场检查。

可能涉及生产现场核查的补充申请:

---技术转让---变更处方---变更工艺

药物临床试验现场核查第十一条对于仿制药申请和补充申请，申请人完成临床试验后，应当将临床试验资料报送国家食品药品监督管理局药品审评中心，并报送所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门。省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当组织对临床试验进行现场核查。第十二条省、自治区、直辖市药品监督管理部门完成药物临床试验现场核查后，应当在规定的时间内将《药品注册研制现场核查报告》连同《药品注册管理办法》规定的其他资料一并送交国家食品药品监督管理局药品审评中心。与补充申请相关的技术文件----已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）---国食药监注[2008]242号二OO八年五月本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品的变更研究。变更是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。这些变化可能影响到药品的安全性、有效性和质量可控性。变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。---借鉴FDA、EMEA、TGA的分类方式和技术要求---总结国内补充申请技术评价的经验---结合国内变更研究的现状---变更所带来的“风险”－－标准和依据指导原则变更分类的考虑国际通行的变更研究原则按程度分类对药品品质无影响的微小变更采用备案方式对相对放宽设定条件的变更需提供相应的研究资料并进行技术评价证明变更对产品品质没有产生影响国外指导原则的调研：

欧盟EMEA将上市后产品变更分为四种情况，即:

TypeIA变更-----属于微小变更，无需进行评价，也称为“告知并实施”的变更;

TypeIB变更-----属于微小变更，但需要进行简单的评价，属于“告知、等待并实施”的变更。I类变更涉及47项补充申请事项，涉及变更处方中辅料、变更质量标准，变更生产工艺等。

美国FDA将补充申请分为三类:

显著变更（AMajorChange)----指这种变更对产品质量、纯度、效价等有显著影响，可能涉及产品安全性或有效性，需要经FDA审查批准后方可实施（PriorApprovalSupplemnet）。

中度变更（AModerateChange)-----一类是至少在实施变更后产品上市销售前30天向FDA提交补充申请，如果FDA在收到申请后30天内无异议，则该变更可以实施，这一报告类别称为30天后生效的变更（Supplement-ChangesBeingEffectedin30Days）。另一类中度变更是在FDA收到申请的同时即可实施的变更，这一报告类别称为立即生效的变更（aSupplement-ChangesBeingEffected）。如果FDA审查后，不批准上述两种报告类别的中度变更，FDA会在收到申请后30天内通知药品申请人停止销售变更后产品。微小变更（AMinorChange)----对产品影响不大，药品申请人只需要在年度报告（annualreport）中详细阐述这种变更即可。

澳大利亚TGA关于补充申请的管理模式与EMEA基本一致，变更分为以下三类：

A类变更-----执行时只需要通知TGA（Notification），或根本不需要通知TGA。该类变更实际上属于“告知并实施”的变更，或不需要通知即可实施的变更。

B类变更-----由申办人自我评估（self-assessable），执行时不需要先经TGA批准，但必须在实施变更后两个月内通知TGA，B类每种变更必须符合特定的前提条件，对于B类变更研究验证工作，TGA有较明确的要求，申办人按照要求对有关支持性数据进行自我评估。

C类

变更-----执行前需要先经TGA批准（PriorApprovalRequied）。

FDA、EMEA、TGA的共性：通过不同等级、程度的限定条件，将各类变更事项加以区划分类。对严格设定条件下的微小变更、对药品品质无影响的，申请人按照发布的指导原则进行自我评估。对相对放宽设定条件的、更大变更，需根据要求提供相应的研究资料证明变更对产品质量没有产生影响。ICH--建立“变更控制系统

”ICH-Q7A关于变更控制的规定:提出建立变更控制系统，将可能影响药品生产和质量控制的变更划分20种类别，并对每一类变更进行系统详细的评估

建立变更控制系统，有助于企业降低因变更引起的风险，进一步保证药品质量影响产品质量的变更类别

制药企业在建立变更控制系统时，首先应对可能影响产品质量的变更类别进行划分，建议至少要考虑以下20种类别：1）原料；2)质量标准；3)设施；4)支持系统；5)设备（包括计算机硬件）；6)工艺步骤；7)产品质量、复验期和有效期；8)标签和包装材料；9)遵守cGMP；10)受变更影响的产品；11)法规影响；12)验证影响；13)批放行影响；14)验证的检测方法；15)计算机系统的变更；16)培训影响；17）文件变更；18）年度产品审评；19）其他生产场所，委托生产商，股东或合作者；20）变更分类通过评估以上所有的变更，企业可确保所建立的变更控制系统具体而全面。在变更控制系统运作过程中，应仔细地评估每一个变更对药品质量的潜在影响，这将有利于企业在实施变更前充分认识到变更可能带来的影响，继而采取有效的控制措施。

原料

会对原料产生影响的变更可以来自企业内部，也可以来自企业外部:---在某些情况下，企业内部会改变现有的原料等级或来源，增加或替换原料---另外一种情况是原料的供应商告知企业变更了某种原料当这类情况发生时，应启动变更控制系统，分析原料变更的原因及可能造成的影响

质量标准

质量标准的变化经常反映在受影响产品的检验分析报告单上质量标准的变化要求企业对分析、环境和生物检测方法进行验证评估，并提供书面的报告以证明这些变化同时，变更的质量标准应该告知相关的部门，以确保生产操作规程得到相应的变更

设备

在生产过程中使用的设备，应该进行预验证一旦设备发生变更，应该进行有效的变更控制。首先列出设备的具体检测项目，经QA审核批准后，开始对设备进行检测调整。QA应对检测的结果进行评估，形成完整的评估报告，最后作出是否批准变更的决定。工艺步骤

应该对药品生产工艺进行工艺验证，然后制定生产工艺规程。当生产工艺发生变化时，需要实施再验证通过审查工艺参数是否在允许的范围内，确认工艺流程是否处于受控状态工艺验证小组负责组织实施工艺变化的再验证，并评估工艺步骤的变化对产品质量标准等产生的影响，编制验证报告验证报告交由企业负责人和质量管理负责人或由他们指定的人员进行审查，经批准合格后，方可实施变更

全面有效的变更控制系统能够:---降低企业因变更引起的可避免的风险---提高变更实施的成功率---增强企业管理体制的规范性和严肃性

主要启示:1)补充申请技术指导原则的基本框架----应对补充申请进行分类管理;

2)建立变更控制系统----降低因变更引起的风险保证产品质量

分类原则:补充申请注册事项分为三类：第一类----微小变更，对产品质量不产生影响;第二类----中度变更，须通过相应的研究验证工作证明对产品的质量没有产生影响;第三类----较大变更，须通过系列的研究验证工作证明对产品的质量没有产生负面影响。

I类变更：微小变更，风险小在设定前提条件下的变化，对产品品质基本不产生影响。

Eg：在不降低试剂、起始原料质量的前提下，变更合成工艺试剂、起始原料的来源。II类变更：中度变更，有一定风险

在限度条件下，对于可能的风险有足够认识，且通过一定的（药学）研究工作可以排除风险。

Eg:在药品生产工艺没有根本性改变的前提下，变更药品生产设备，可能会对变更前后药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标产生影响。III类变更：较大变更，风险大对可能存在的风险难以预知或程度难以判定，需要通过系列的研究工作证明变更对产品的品质没有产生负面影响。

Eg：变更原料药的合成路线，由路线A变更为路线B--注册现象分类——根据变更中对药品安全性、有效性和质量可控性影响---对生产关键关节的影响

如合成工艺是否涉及最后一步中间体？---对质量和稳定性的影响

如不降低产品质量和稳定性的包材变更II类---制剂特性与质量控制风险管理的考虑

如是否属于无菌制剂、治疗指数低的口服制剂、缓释制剂等？

前提条件的设定——保证变更前后药品质量、有效性一致

---与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标一致如溶出度/释放度、原料药粒度、晶型---保持质量一致

如杂质的一致性，新杂质？如稳定性不应下降---制剂特性

如是否属于无菌制剂、治疗指数低的口服制剂、缓释制剂等？---关键环节

如合成工艺是否涉及最后一步中间体？如制剂工艺是否涉及关键环节？如注射剂工艺变更是否影响无菌保证水平？分类管理是补充申请研究和技术

评价的核心

根据变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响对变更进行分类管理——补充申请研究工作的核心对变更引起的风险大小进行评估，对风险分级考虑——技术评价工作中需要特别关注对一些未明确的变更？—技术分类，风险评估—重点关注、控制风险高的变更随认识深入和审评积累，后续的完善和修订

三.变更研究的总体思路思路之一:药品生产企业是变更研究和研究结果自我评估的主体

药品生产企业对产品的研发和生产、产品的性质等有着最全面和准确的了解;生产企业最为清楚变更的原因，变更的程度及对产品的影响;

对每一项变更均应从技术层面给予充分的评估和验证;

要求:药品生产企业在对变更前后样品质量、稳定性、生物学等方面进行全面研究验证的基础上，还需注意对研究结果进行全面的分析:评价变更对产品品质的影响，即----变更前后产品质量是否等同，临床治疗是否等效。

需特别注意加强对研究结果的自我评估。

思路之二:全面、综合评估变更对药品质量、安全性、有效性的影响

药品研制和生产各环节是紧密关联的，某一项变更不但可能对药品质量产生影响，甚至会对安全性和有效性带来全面的影响。有时，变更对产品的影响仅通过体外研究结果尚无法准确判定，需进一步深入研究、综合评估变更对药品质量、安全性、有效性的影响。

这也是变更研究工作的出发点

明确变更目的评估变更程度关注关联变更验证变更对药品质量、安全性、有效性的影响变更研究的关注点---

明确变更目的变更的原因拟变更的项目及内容变更的合理性、可行性

评估变更程度变更的项目和内容“风险分析”－－变更可能对药品品质产生的影响依据限定条件评估变更程度设计验证方案和试验关注关联变更产品某一项变更所引发的其它变更对各项变更分别进行分析和评估尤其是关注对于药品品质影响程度最大的变更－－“风险评估的最大化”

验证变更对药品质量、安全性、有效性的影响分析变更对产品质量、安全性、有效性可能产生的影响依据变更内容和程度设计验证方案发生关联变更时，需要注意验证研究的全面性验证并评估变更前后产品质量等同、临床治疗等效如变更对产品质量、安全性和有效性有明显影响，需要进行系统研究，证明所实施的变更不会对产品品质产生负面影响实例1：XXXX片剂变更目的：主药对水分比较敏感，解决生产及贮存过程中主药降解问题变更项目：生产工艺原工艺物料混合、制粒、干燥、整粒分别采用四种设备进行，现均在Forberg一步混合干燥器中进行，大幅缩短干燥时间，减少主药的降解关联变更：（1）变更药品处方，改变原处方中辅料的用量（2）变更注册标准，修订有关物质检查和含量测定方法，修订有关物质检查限度，增订水分检查等变更程度（1）工艺变化：生产设备改变和生产过程（如混合时间、干燥时间）的变化属于II类变更；干燥方式等的改变属于III类变更（2）处方变化：辅料量变化以原处方理论片重计算在4％以下，属于II类变更的范畴（3）标准变化：修订有关物质检查限度、增订水分检查等属于II类变更；修订有关物质检查和含量测定方法等属于III类变更验证研究（1）对变更后生产工艺的验证和评估，结果显示变更后工艺稳定，片剂质量符合要求（2）有关物质、含量测定方法的验证，结果显示修订后的方法更为合理（3）变更前后产品溶出曲线比较，结果显示溶出行为基本一致（4）新工艺产品的稳定性研究，结果显示产品稳定性未发生改变

结合其它验证研究工作分析：工艺变更有利于提高产品质量标准变更可以更好地控制产品质量变更前后产品体外溶出行为基本一致；稳定性等没有明显改变－－变更对产品品质没有产生负面影响

实例2.定量吸入气雾剂中将CFC→HFA

变更目的：新型抛射剂氢氟烷烃(HFA)不含氯，不破坏大气臭氧层，从环保角度,对全球气候变暖的影响明显低于氯氟烷烃(CFC)变更项目：

1)变更处方中抛射剂的用量

由于CFC和HFA在溶解性和蒸气压上的明显差异，在变更抛射剂时需要对气雾剂的处方进行必要的研究和筛选，优化抛射剂的用量;2)因抛射剂种类的变更,溶液型气雾剂，可能会使主药的分散状态发生变化，为保证药物能完全溶解，需要在处方中添加适当的助溶剂，如丙二醇等。此类变更属于II类变更，不仅需要对处方工艺、质量研究进行详细的研究，而且可能需要临床试验数据支持变更后产品的疗效;

3）

灌装工艺

因两种抛射剂在蒸气压上的差异，需在灌装工艺上做出适当的调整。需要对变更后的产品进行完整的实验研究说明工艺的变化是否在会对质量产生影响;4）

质量研究和质量标准

由于抛射剂蒸气压和溶解性能的差异，在产品的质量上最直接的表现就是每揿主药含量、雾滴粒度分布以及喷雾模式的差异，而这些差异对于吸入气雾剂的疗效可能产生明显的影响，所以抛射剂变更后需要对产品的质量进行全面的研究，并根据研究结果对质量标准进行适当的修正;

5）疗效的变化

由于HFA-气雾剂的蒸气压较CFC-气雾剂高，HFA-气雾剂喷射速度即使比CFC-气雾剂降低1/3，亦可产生更细的雾滴，雾化粒子的MMAD仅为1～3μm，减小了雾滴在口咽部的冲击与被截留量，使其在气道中的沉积范围更广，且更倾向于沉积在肺的周边部位，达到大中小气管,因而HFA-气雾剂输送到肺部的有效药物量比CFC-气雾剂高，有可能减小给药剂量。因此需对新制剂在体内的分布、代谢、安全和有效性进行重新评估;6)由此带来的稳定性和容器相容性等方面的研究和考察工作。

思路之三:关于研究用样品的考虑

已上市化学药品变更发生在产品获准上市后的生产阶段，研究验证应采用----

中试以上规模的样品。变更前后产品质量比较研究（如溶出度、释放度比较实验）----一般采用变更前3批生产规模样品和变更后1~3批样品进行。变更后样品稳定性试验----一般采用1~3批样品进行3~6个月加速实验和长期留样考察，并与变更前3批生产规模样品稳定性数据进行比较。

稳定性试验产品具体批次和考察时间需根据变更对产品品质的影响程度、产品的稳定性情况等因素综合确定，对于较大变更，或试验结果提示产品稳定性差的，建议选择较多的样品批次并延长考察时间。对于注射剂的变更，稳定性试验考察项目还需符合相关技术要求。

总体思路

结构不能改变

质量不能降低

稳定性不能降低

四.原料药制备工艺变更的几种情况地位原料药的制备工艺研究是药物研究和生产的重要组成部分，处于药物研发的基础，药品质量形成的重要环节。作用设计并打通工艺路线，制备目标化合物优化工艺路线，提高产品质量，降低生产成本实现从实验室研究向工业化生产转化，并在工业化生产条件下生产出质量符合要求的产品为制剂生产提供品质优良的原料原料药制备工艺在药品研发和生产中的地位关联关系原料药制备工艺质量研究结构确证安全有效性制剂处方工艺稳定性研究

工艺变更的必然性获取目标化合物是制备工艺研究的首要目标，实现工业化生产是研究的终点目的围绕质量和成本，不断优化工艺路线中试放大研究，保证工业化生产工艺的可行、可控和合理通过对工艺数据的积累和分析，建立产品质量的过程控制体系产品自身要求的提高和变迁外部环境要求的不断提高工艺变更的目的

保证产品质量:围绕质量，工艺不断优化调整扩大再生产:设备调整，工艺条件变化。商业利润：降低成本，提高收率，增加利润，提高产品竞争力。国家政策：环保和劳保专利保护：避免专利侵权，申报专利保护工艺路线…

（1）工艺路线的变更：由于采用新工艺路线、新技术，使得制备工艺发生变化,目的:----提高产品质量;----降低成本,扩大生产,增加利润;----环保和劳保的需要;----避免专利侵权的需要;

实例1.d生物素(维生素H)----提高产品质量原工艺—化学拆分合成法改进后的工艺—不对称催化实例2.黄连素

----提高产品质量

原合成线路较长，且产品纯度不好，不适宜工业化生产。后采用新的工艺路线,设计了从胡椒乙胺与邻甲氧基香兰醛出发合成盐酸黄连素的制备工艺，并工艺放大成功,产品纯度大大提高。实例3.紫杉醇

----降低成本,扩大生产,增加利润紫杉醇：二萜类化合物最早由太平洋红豆杉Taxus

brevifolia的树皮中分离广泛用于治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等十几种癌症目前主要来源于红豆杉属植物理化性质英文名：Paclitaxel,Taxol®分子式：C47H51NO4水溶性：0.7mg／ml稳定性：pH4～8稳定；pH<4较稳定；pH>8易分解；在特定条件下紫杉醇可被氧化，但极难还原；紫杉醇研发过程年代进展1958开始大规模植物药研发筛选1967发现紫杉醇抗癌活性1968从红豆杉中分离出紫杉醇1971完成结构鉴定1979发表作用机制1983临床Ⅰ试验1985临床II期1991临床III期1992FDA批准上市本品为过去15年中开发的最好的抗癌药物20世纪90年代抗肿瘤药的三大成就之一汤姆森科技桂冠奖.市场需求抗癌一线用药

销售额年增长率5亿美元

理论需求量

2g/人,500万人/年

1000kg/年实际销量

350kg/年紫杉醇供需相差十分悬殊

图1：国际紫杉醇原料药需求走势图（单位：公斤）图2：国际紫杉醇销售额（亿美元）紫杉醇开发的关键问题上游产业—药源问题

下游制剂产业药效（活性、水溶性）安全性生物相容性药源问题红豆杉

国家一级保护野生植物，全球十大濒危物种之一生长缓慢分布有限Taxol含量低

树皮中Taxol含量:0.00001-0.069%3000棵树=10吨树皮=1kgTaxol=500病人

药源问题解决办法（一）人工栽培采用种子繁殖、扦插等无性繁殖方法快速、大面积人工繁育红豆杉幼苗寻找红豆衫的替代物

从红豆杉非树皮部位提取其他产紫杉醇的非红豆杉植物优点：生长周期缩短简便、直接缺点：1、紫杉醇含量低生长缓慢2、提取工艺复杂药源问题解决办法（二）化学合成全合成1994年获得成功现有六种途径半合成以10-DABⅢ和BaccatinⅢ作为半合成原料获得紫杉醇新方法用10-DAT

缺点：合成过程相对复杂（11步化学转化和7步分离）缺点：1、合成过程烦琐复杂，几十步2、费用高，化学试剂昂贵3、总收率太低（2%）优点：1、原料枝叶含量丰富、提取相对容易，充分利用再生资源2、产率高3、最具实用价值可以工业化生产4、获取紫杉醇构效关系信息，进行结构改造药源问题解决办法（三）生物方法组织和细胞培养微生物发酵生物合成

优点：1、摆脱自然因素，可长期稳定生长2、适应市场、方便调节3、成分简单，有利于分离纯化4、成本低、生长周期短5、为半合成提供原料6、有望工业化生产未来发展方向紫杉醇生产植物细胞培养，微生物发酵和生物合成是有潜力的生产方法Bristol-MyersSquibb公司获得2004总统绿色化学挑战奖-植物细胞发酵萃取制造抗癌药物Taxol实例4.透明质酸钠

----降低成本,扩大生产,增加利润

透明质酸钠,又称玻璃酸钠（hyaluronicacid,HA）,是一种线性大分子黏多糖，由D-葡糖醛酸和N-乙酰氨基葡糖的双糖单位反复交替连接构成。

HA广泛分布于动物和人体结缔组织细胞外基质中，在眼玻璃体、脐带、皮肤、软骨和滑液中含量较高。它在溶液中呈现无规则卷曲状态并具有独特的流体力学特性赋予其重要的物理特性，即高度粘弹性、可塑性、渗透性和良好的生物相容性。在临床中的应用1.在眼科方面的应用

1.1在眼用制剂中的应用

作为药物载体,可使药液在眼内的滞留时间明显延长，可减少用药次数，疗效显著提高。由于HA的保湿性和润滑性，明显缓解了眼部的干、痛、痒、涩等临床症状。

1.2在眼科手术中的应用

涂布于角膜内皮，形成保护膜，可保护角膜内皮免受手术过程中的器械损伤;减缓手术过程器械及晶体的运动速度，减少可能造成的组织损伤;粘附于较小的出血点可起到止血作用;为手术者提供了清晰的手术视野。1.2.1青光眼手术

1.2.2白内障手术

1.2.3眼外伤

1.2.4视网膜玻璃体手术

1.2.5角膜移植术

制备成本较高:

化妆品级HA每公斤约需5000美元;医疗用品级HA每公斤则高达200000美元。

新的生产工艺之一

微生物发酵法:

以兽疫链球菌（Streptoccuszooepidemicus）变异株为出发菌株,利用现有资源—玉米淀粉为原料，经糖化后制取粗葡萄糖液为发酵液，再从发酵液分离纯化得HA。

2.3吨左右的玉米淀粉，产量可以达到30kg，综合成本为1万元/公斤。目前我国有十几家生产企业采用微生物发酵法生产HA，主要有:山东福瑞达生物化工有限公司、浙江瑞邦制药厂、上海聚源生物科技有限公司、江苏无锡柯兰精细化学品厂、山东东营东辰集团公司、江苏吴江振兴生物制品厂、杭州嘉伟生物制品有限公司、重庆团结生化制品有限公司等等。

新的生产工艺之二

人工合成法:

使用生物高分子合成“透明质酸氧氮杂环戊烯衍生物”，然后添加水和降解酶（羊或牛的精巢透明质酸酶），制造出衍生物和酶的复合体，清除其中的酶，就合成了HA粗品，再进行沉淀、分离和精制。人工合成的HA与天然HA在质量上没有差别。新的生产工艺之三

基因重组法:

基因工程生产HA是一种非常先进的方法。将带有HA遗传信息的基因植入微生物体内，并使之发生作用。此方法生产HA还只是有少数厂家能够做到，也不很成熟。但此法将是未来生产HA的大趋势，成本会降低，质量会提高。并可在生产过程中对HA分子量进行控制，制造出特定分子量的产品，使产品更加细化，适合于各行业比较专业的应用。实例5.左氧氟沙星-

---降低成本,扩大生产,增加利润

系氧氟沙星的光学活性左旋异构体。

该品高效低毒，其抗菌活性约为氧氟沙星的两倍，组织分布和水溶性良好，临床上用于治疗敏感性细菌所致的人体各系统感染，如呼吸系统感染、泌尿生殖系统感染等。

原合成工艺:

路线步骤长,收率低

中科院上海有机化学研究所、上海三维制药有限公司对目前国内通用的左氧氟沙星合成工艺作了改进:采用微生物或酶作用下的拆分法一步确定光学异构体。-----利用酶对光学异构体具有选择性的酶解作用，使外消旋体中一个光学异构体优先酶解，另一个因难酶解而被保留，进而达到分离。

经SFDA新药审评委员会审评，认为该产品在技术上有独到之处，产品质量更高，同意按重大工艺改进批准生产。获得2002年上海科学技术进步二等奖。实例6.a-溴代异丁酸叔丁酯

----环保和劳保的需要

哈药集团制药总厂----

头孢他啶中间体a-溴代异丁酸叔丁酯的

新合成方法

将原来的“溴代-酰基化-酯化”工艺方法进行了改进，提出了“酰基化-酯化-溴代”的新工艺方法：

首先用基础原料异丁酸与二氯亚砜合成异丁酰氯，然后异丁酰氯和叔丁醇反应得到异丁酸叔丁酯，最后异丁酸叔丁酯与溴反应得到a-溴代异丁酸叔丁酯。用该新工艺合成的a-溴代异丁酸叔丁酯,优化了反应条件，减小了溴的用量，改善了操作环境，减少了三废污染，最终收率达到88.1％。

实例7.奥氮平的合成工艺-

---避免专利侵权的需要

美国伊莱利利公司于1991年4月申请该品中国专利路线ZL91103346.7,披露的奥氮平的合成工艺如图1;国内XX制药有限公司在SFDA申报的奥氮平的合成工艺如图2;2003年4月美国伊莱利利公司曾状告XX制药有限公司侵犯其专利权。图1.专利路线图2.非专利路线

国内XX制药有限公司采用的两步反应与伊莱利利公司的的一步反应相比，有明显的实质性差别:a.XX公司关于奥氮平的制备方法是在一个三环结构中的仲氮位置加入了一个保护基团（苄基），对此位置的氮进行保护，从而防止在该部位发生其他的化学反应，使副产物明显减少。这是个新的、不同于伊莱利利公司的专利中描述的方法;b.引入新的基团对仲氮部位进行保护，起始物也已不同;c.新产物与N-甲基哌嗪反应时，由于杂质的减少使得N-甲基哌嗪的投料变得准确，减少了浪费,避免影响其质量和药效，或有其他不良影响。(2)所用起始原料、试剂、有机溶剂的质量发生变化

在工业化生产时，由于供应商的变化，使得起始原料或试剂的质量发生变化，因此可能需要调整工艺条件。

小试与工艺放大的差异条件小试工艺放大设备玻璃仪器不锈钢或搪瓷反应罐溶剂一类溶剂或毒性较大的二类溶剂尽量用三类溶剂或毒性较低的二类溶剂搅拌与传质较易实现反应物的匀质应重点研究搅拌浆类型＆搅拌速度对反应的影响热量传导较易实现需提高供热/冷设备的功率＆效率，严格检测不同位置的反应温度原材料、试剂纯度级别较高工业级的原料新生成杂质原材料及反应条件的改变可能产生新的杂质，需对量大的杂质进行原因分析，并优化工艺有机溶剂残留量控制干燥效率高干燥方式可能不同，需重新考察中试产品晶型控制容器材质、结晶速度、结晶时间不同导致晶型有所改变三废处理量小，易处理量大突出问题:

采用特殊的专用中间体

-----外购的化工产品

a.将原批准工艺的前面步骤转到联营企业，由联营企业按原工艺制得粗品或最后一步中间体后，再由申报单位通过精制或一两步反应制得成品；b.购买其他公司按化工产品生产的中间体，再由申报单位按后续工艺完成原料药的制备；c.委托其他企业生产中间体，再由申报单位按后续工艺完成原料药的制备。

外购中间体的合成路线（包括反应试剂、溶剂、温度、纯化方法等）和原工艺中该中间体的合成路线是否一致;直接关系到工艺变更前后中间体的质量（如杂质的种类/个数、杂质的含量、残留有机溶剂的种类等）是否一致，而这些因素都可能直接影响到终产品的质量;有时也将关系到质量研究中项目设置及方法学研究验证等工作的合理性。对上述问题缺乏充分的研究工作的支持，可能影响对产品的评价。

SFDA 从2006年下半年开始进行了专项部署-----全面开展药品生产工艺和处方的核定工作。

(7月6日~7日全国食品药品监督管理工作座谈会)

药品监管部门通过生产环节检查和专项调查发现:

不少企业存在不按照核定的工艺、处方生产的问题，以及本企业不进行完整工艺生产，擅自采购半成品；变更工艺、处方、标准不按规定申报；用工业原辅料代替药用原辅料生产药品等。

给药品质量带来安全隐患。

（3）工艺路线的条件发生变化

由于工业化生产的需要，反应容器的变化，引起搅拌条件、加热条件、反应时间等的变化，势必影响到反应条件的变更。

（4）其他变更：更换产地：由于更换生产地点，原料药的制备工艺需要进行再验证。放大生产：由于放大生产的需要，所用的生产设备、试剂的规格，会进行相应的改变,反应条件需要进行调整。如采用不同的反应釜，由于釜体传热面积的不同，一方面可以内置排管或蛇管的方式来调整传热面，另一方面也需要调整反应的条件，调整反应时间、温度、搅拌等来实现。实例:匹伐他汀钙制备工艺

09A-8→09A-9

此步系立体选择性反应,需超低温(-78℃)来控制产品的光学纯度。放大生产中,拟采用20L玻璃夹套反应釜作为反应器,采用超低温冷却循环泵,对反应釜夹套提供-78℃冷却循环液。需验证----该反应装置是否可满足生产放大的要求,是否会影响反应的时间和产品的质量。四.原料药工艺变更研究的主要思路主要思路

原料药生产工艺发生变更后，首先需全面分析工艺变更对药物结构、质量及稳定性等方面的影响。原料药生产工艺变更可能会引起杂质种类及含量的变化，也可能引起原料药物理性质的改变，进而对药品质量产生不良影响。

一般认为，变更越靠近合成路线的最终步骤，对原料药质量的影响可能也就越大。由于最后一步反应前的生产工艺变更一般不会影响原料药的物理性质，生产工艺变更对原料药质量的影响程度通常以变更是否在最后一步反应前来判断。

关注之一:化合物结构的变化

重点---

骨架结构是否一致构型是否变化混旋异构组合：异构体比例是否变化结晶水或结晶溶剂：是否发生了变化

例如:

遇到熔点不一致时，提示生产工艺是否相同?特别是重结晶工艺是否相同?产品是否含结晶水?是否有多晶型问题?例如:一个药物有两个手性中心，可能产生非对映异构体（S，R）和（R，S），对映异构体（S，S）、（R，R），其手性中心可以由起始原料引入，也可以由不对称合成引入的，因此，对于不同的工艺条件会产生不同的异构体，引起异构体的比例发生变化。

关注之二:产品质量不能降低

杂质谱

有关物质：原料（试剂）杂质、中间体、副产物、异构体、降解物…

残留溶剂

无机杂质：炽灼残渣、重金属、特定离子（酸根）…

物理性质

粒度晶型

含量

纯度组份共存物（1）杂质谱的变化情况a.有机杂质（起始原料、试剂引入的杂质，反应副产物、异构体、降解物…等）b.有机溶剂c.无机杂质(炽灼残渣、重金属、特定离子…)

a.有机杂质：重点考察---

是否产生新的杂质杂质水平发生变化情况杂质谱分析：种类、来源、结构、含量…

杂质对比－风险控制的有效举措新出现的杂质、超量杂质方法统一代表性批次和规模

杂质状况趋优化－安全性保证的前体、减少变更研究的复杂性杂质变化的必然性－工艺变更导致工艺杂质（原料（试剂）杂质、中间体、副产物、残留试剂和溶剂…）的必然变化

杂质分析方法分析工艺特点，推断可能的杂质变化，考察验证原分析方法对工艺变更后的适用性。必要时依据杂质的理化性质、化学结构、杂质的控制要求，修订或建立新的杂质分析方法。

工艺变更前后杂质状况等同变更后中间体中未检出0.1%以上的新杂质，或原料药中新杂质未高于《化学药物杂质研究的技术指导原则》规定的质控限度；已有杂质及杂质总量均在标准限度范围，如标准中无规定，应在原工艺生产的多批产品测定范围内；实例1:布洛芬工艺采用新工艺后----新杂质命名：

1-（4-异丁苯基）乙醇副产物毒物数据库中警惕结构实例2.原料药XXX为绕开专利,变更了制备工艺路线。杂质谱分析---可能会产生具遗传毒性警惕结构单元的副产物：需要作的研究工作:

－－鉴定新杂质结构－－采用适宜的分析方法,并进行方法学的验证;－－根据文献资料对该杂质的安全性数据进行分析评价－－确定该杂质的含量限度,并在质量标准中进行控制b.有机溶剂：根据变更后的工艺考虑有机溶剂的变化情况。如果有机溶剂种类增加，需要提供相应的研究资料。

c.无机杂质：分析无机杂质的变化情况;重点---重金属、炽灼残渣、特定离子等。

无机杂质多由生产过程中引入，一般包括以下几种途径：a、起始原料引入，特别是复杂的原料（有机物），可从该起始原料的合成路线、中间体检测报告得出信息；b、反应过程中的副产物或未反应完全的试剂，如：钠盐、硫酸盐、氯化物、硫化物等；c、生产过程所用的金属器皿、管道以及其他不耐酸、碱的金属工具，则可能引入砷盐，以及铅、铁、铜、锌等金属杂质。

杂质限度：变更前后杂质水平比较需采用统一的方法进行;一般考察连续3批以上样品，并与3批以上变更前产品结果进行比较。

当结果符合以下条件时，则可认为工艺变更前后杂质状况等同：

（1）变更后中间体中未检出0.10%以上的新杂质，或原料药中新杂质未高于《化学药物杂质研究的技术指导原则》规定的质控限度；（2）已有杂质及杂质总量均在标准限度范围，如标准中无规定，应在原工艺生产的多批产品测定范围内；（3）新使用的溶剂残留量符合《化学药物有机溶剂残留量研究的技术指导原则》的有关规定；（4）新的无机杂质符合《杂质研究的技术指导原则》的有关要求。

（2）物理性质(粒度、晶型等)的变化情况

原料药的精制工艺与原料药的物理性质密切相关

重点:

粒度、晶型(包含水合物、溶剂化物及无定形物)其他物理性质如:堆密度等

一般以最后一步反应中间体作为分界线。在此之前的变更对原料药的物理性质的影响较小

重点关注之一聚集状态---“晶型”的变化

晶型是药物的重要固态特征之一。药物的不同晶型，由于晶格能的不同，可具有不同的的化学和物理性质。如不同的熔点、密度、表观溶解度、溶出速率、光学和机械性质、蒸汽压等。

因工艺变更,带来晶型变化,应满足以下条件:1)新晶型原料药的制备工艺能够保证生产的每批样品晶型一致;2)新晶型原料药的稳定性能够保证在贮存期内质量符合要求;3)该药物的制剂若为非溶液型制剂,新晶型原料药的制剂应当与原研产品生物等效;4)新晶型原料药的制剂稳定性不低于原产品。对于各晶型都易溶于水的药物---研究重点:新晶型原料药的制备工艺是否稳定可控;原料药及制剂的稳定性是否符合要求;

对于难溶性的药物,若制剂为固体或半固体制剂—研究重点:晶型不同是否会对生物利用度产生影响;是否会对临床安全有效性产生影响;

重点关注之二

质量特征---“粒度”的变化

用于制备固体制剂或混悬剂的难溶性原料药,其粒度对生物利用度、溶出度和稳定性有较大的影响,应检查原料药的粒度和粒度分布,并规定其限度。变更后一般考察连续3批以上样品，并与3批以上变更前产品进行比较如结果显示晶型及粒度等符合标准要求,则可认为变更前后原料药物理性质等同（3)含量(纯度、组份、共存物)变化情况植物提取、生物合成、合成多肽…纯度－含量高低、工艺优劣组份－种类变化、比例范围共存物－工艺水平、产品质量

（4）质量标准的变化情况

考察项目是否需要增加;由于制备工艺发生了改变，有关物质的杂质限度、方法可能会变化，有机溶剂残留和无机杂质也会变化;需要根据这些变化，考虑质量标准的检查项目和方法是否需要增加或修订，限度是否需要变化;特别是对于有关物质，如果限度放生了变化，应有充分的依据。

如果研究结果显示变更前后原料药质量不完全一致，工艺变更对药品质量产生一定影响的。应视情况从安全性及有效性两个方面进行更加深入和全面的工作。五.原料药工艺变更研究的分类和申报资料要求SFDA对药品补充申请分类原则:分为三类：第一类----微小变更，对产品质量不产生影响;第二类----中度变更，须通过相应的研究验证工作证明对产品的质量没有产生影响;第三类----较大变更，须通过系列的研究验证工作证明对产品的质量没有产生负面影响。

变更的分类－Ⅰ类变更(1)变更试剂、起始原料的来源(2)提高试剂、起始原料、中间体的质量标准(1)变更试剂、起始原料的来源:

变更原料药合成工艺中所用试剂、起始原料的来源，而不变更其质量，一般不会影响原料药的质量，不需要进行研究验证工作。

实例1:

维生素E中间体----

所用起始原料原来由国外进口，为节约成本，改为由国内厂家生产。经对两者的质量进行全面的比较研究，结果表明，国产的质量与国外的一致。因此，采用国产的起始原料，不会引起原料药的质量降低，可免作进一步的验证工作。

(2)提高试剂、起始原料、中间体的质量标准这种变更主要包括---

a.增加试剂、起始原料、中间体新的质控项目;b.提高原有质控项目的限度要求;

c.改用专属性、灵敏度更高的分析方法等。

如:所用起始原料或试剂的原质量标准没有制定有关物质的检查，现增加该项的检查。起始原料或试剂的原质量标准有关物质采用TLC的方法，现采用灵敏度和专属性更高的HPLC法。实例:巴洛沙星检查项目控制方法及限量熔点179－181℃；含量>99%（HPLC法）有关物质

杂质Ⅰ<0.1%杂质Ⅱ<0.1%杂质Ⅲ<0.1%

甲苯残留量

<0.089%二氯甲烷残留量<0.06%对于这类变更，实际上提高了对试剂、起始原料、中间体的质控要求，研究工作重点应是对增加的方法或变更方法进行方法学研究验证，以考察方法是否可行。变更情况前提条件研究验证工作

变更试剂、起始原料来源11,2,6

提高试剂、起始原料、中间体的质量标准21,3,4,5,6前提条件1不降低试剂、起始原料的质量。2如涉及限度的变更，则应在原质量标准规定的限度以内进行。研究验证工作1说明变更的原因。2列出新来源的具体单位及分析报告。3列出新、旧质量标准。4对新分析方法进行方法学研究验证。5提供试剂、起始原料、中间体标准变更前后的检验报告及图谱。6对变更后3批原料药进行检验。如:补充申请:

1)原料药的制备所用起始原料由A厂变更为B厂;2)有关物质检查由TLC法变为HPLC，标准其他方面没有变化。需要进行的验证工作：

a.明确变更的目的b.提供起始原料的来源单位（B厂）、分析报告C.提供A、B厂的质量标准d.对有关物质的方法进行研究：HPLC的方法是否可行，进行方法学验证;并与原来的TLC法进行比较，以证明HPLC法在专属性、灵敏度优于TLC法e.对该起始原料变更前后的质量进行比较f.提供变更后3批原料药的检验报告

通过以上研究工作可以判断改变更是否可行。变更的分类－Ⅱ类变更变更起始原料、溶剂、试剂及中间体的质量标准

这种变更包括----

a.减少起始原料、溶剂、试剂及中间体的质控项目;b.或放宽限度;c.或采用新分析方法替代现有方法，但新方法在专属性、灵敏度等方面并未得到改进和提高;

前提条件：变更后原料药的质量不得降低

如:这种变更可能是删除一项不再需要或多余的检查----a.因改变起始原料供货商，某一杂质已不存在的情况下，申请删除该杂质的检查；

实例:某原料药改变了制备工艺，由甲苯→苯申请删除质量标准中苯检查项。

b.某溶剂日常质控已采用色谱方法对含量进行检查，申请删除沸点检查等。

这种变更主要是在原料药获准生产后，经过长期生产经验和数据积累的基础上，或在生产工艺和过程质控日渐成熟的基础上提出的。

此类变更的前提条件是：----不涉及最后一步反应中间体;

----变更后原料药的质量不得降低;

例如:拟将起始原料含量限度由98-102%修改为90-102%，需对使用接近含量下限（90%）的起始原料制备的中间体或原料药进行考察，证明变更前后质量的等同性。如果发现变更前后原料药的质量不等同，这种变更已超出II类变更的范畴，需要按照III类变更的要求进行更全面的研究。

如无充分的理由，

一般不鼓励进行此种变更

变更情况前提条件研究验证工作

变更起始原料、溶剂、试剂及中间体的质量标准1,21,2,3前提条件1不涉及最后一步反应中间体。2不应导致原料药质量的降低。研究验证工作1说明变更的原因及合理性。2制订新的质量标准并进行检验，记录相关图谱。3对变更前后该步反应产物（或原料药）质量进行对比研究。4对连续生产的3批原料药进行检验。变更的分类－Ⅲ类变更

此类变更比较复杂，一般认为可能对原料药或药品质量产生较显著的影响。包括:a.变更反应条件;b.变更某一步或几步反应，甚至整个合成路线等;c.将原合成路线中的某中间体作为起始原料;

总体上----

此类变更不应引起原料药质量的降低如果研究结果显示，变更后原料药质量降低，如杂质增加等，需提供充分的依据，证明此种变化不会影响产品的安全性。另外，还要对变更前后原料药的稳定性进行全面的对比研究。

此类变更一般需进行全面的研究和验证工作：

1)说明变更的原因，说明变更后详细工艺路线、操作条件、关键步骤及关键中间体质控方法等情况。并对生产工艺变更前后具体变化列表进行总结。

2)对变更所涉及的生产工艺进行详细的工艺研究和验证。

3)对有关物质、含量测定等方法的适用性进行研究，重新进行方法学验证，根据验证结果考虑对方法进行修订完善。

4)对变更前后该步反应产物（或原料药）结构进行确证。

5)对变更前后该步反应产物（或原料药）质量进行对比研究。尤其是杂质状况。

如工艺的变更涉及最后一步反应中间体，则还应根据剂型的情况对变更前后原料药的晶型、粒度等与制剂性能有关的物理性质进行比较研究。

6)对连续生产的三批原料药进行检验。如标准其他项目同时变更，需按本指导原则相关章节进行研究，提供充分的依据。7)对变更工艺后1~3批原料药进行3~6个月的加速及长期留样实验，并与变更前原料药稳定性情况进行比较。研究中需注意以下问题：

1)在工艺变更的同时，可能会影响相应反应产物的结构，故应对该步反应产物（或原料药）的结构进行必要的确证。由于已有原工艺的中间体（或原料药）作对比，故只需根据化合物的结构特点，选择针对性强的分析方法进行确证，如红外图谱、氢谱等。

2)工艺变更可能产生新的中间体、反应副产物等，而原有的有关物质检查方法及含测方法都是基于原工艺确定的，所以原有方法是否仍适用新的制备工艺，尚需进行必要的方法学验证。

3)如果该原料药的物理性质可能会影响制剂的效能和成型，则应对变更前后原料药的物理性质，如晶型、粒度和堆密度等进行对比研究，以证明两者的等同。

如果工艺的变更不涉及最后一步反应中间体，除非原料药的纯度有较大的变化，该变更一般不会影响原料药的物理性质，也不会影响原料药的稳定性。如果工艺的变更涉及最后一步反应中间体，则所得原料药的物理性质及稳定性都可能发生改变，此时应对变更前后原料药的稳定性进行对比研究。

研究工作的多寡取决于原料药的稳定特性及质量变化的大小。如对比研究证明变化趋势一致，则可援用原有效期。否则，应根据新工艺原料药的稳定性结果重新确定有效期。

实例1.环丙沙星合成工艺

近年来工艺路线有较大改进，由2－氯－4－氨基－5－氟苯甲酸乙酯为起始原料:工艺路线发生了较大的变更：起始原料改变工艺路线变化

属于三类变更

-----研究工作？

（1）明确变更的目的，变更后详细工艺路线（包括操作条件、关键步骤及关键中间体质控方法等情况）

对生产工艺变更前后具体变化进行总结（列表）（2）对变更所涉及的生产工艺进行详细的工艺研究和验证

理论依据、实验依据和文献依据-依据充分（3）对有关物质检测方法的适用性进行研究,并进行方法学验证

（4）原料药的结构研究

（5）变更前后原料药的质量进行对比研究

（6）对3批原料药进行检验

（7）对变更工艺后1~3批原料药进行3~6个月的加速及长期留样实验，并与变更前原料药稳定性情况进行比较实例2：桂利嗪（Cinnarizine）

变更内容：合成路线未变，变更了工艺条件，包括反应温度、反应时间、反应试剂/溶剂、加料顺序等。特别关注：CP2005版检查项BP2007版检查项碱度氯化物干燥失重炽灼残渣重金属碱度溶液的澄清度与颜色有关物质干燥失重灰分重金属

研究工作:1)由于工艺条件发生改变,可能引起原料药杂质情况的变化;本品合成工艺的起始原料用到苯、哌嗪,有机溶剂增加使用了汽油等,其中苯为一类溶剂,汽油为混合溶剂,需进行残留检查;由于工艺变更涉及到最后精制步骤,桂利嗪又为难溶性口服固体制剂原料药,需进行晶型、粒度等物理性质的研究。2)需结合具体的生产工艺,建立杂质检测方法,关注起始原料苯、哌嗪等残留检查;对两种工艺条件下生产样品进行全面的质量对比研究。3)参照最新版国际通用药典,修订完善质量标准,根据质量研究结果,增加有关物质和残留溶剂检查等。4)对变更前后连续生产的三批桂利嗪进行检验。5)根据修订完善后的质量标准,对两种工艺条件下生产样品进行全面的稳定性对比研究。实例3.米非司酮生产工艺

米非司酮原生产工艺-----采用萘满酮为起始原料,

3－缩酮为其中间体,经多步反应得到成品米非司酮。合成路线见下图:现直接采用外购中间体3－缩酮为起始原料,完成以下的反应步骤。-----研究工作？

关注：

外购中间体的合成路线（包括反应试剂、溶剂、温度、纯化方法等）和原工艺中该中间体的合成路线是否一致。

直接关系到工艺变更前后中间体的质量（如杂质的种类/个数、杂质的含量、残留有机溶剂的种类等）是否一致，而这些因素都可能直接影响到终产品的质量，也会关系到质量研究中项目设置及方法学研究验证等工作的合理性。

第一.如果外购中间体的合成路线与原工艺路线一致:a)首先予以明确，外购中间体合成路线与原工艺路线的一致性；b)说明该中间体的生产单位;c)对变更后连续生产的3批样品进行检验;

第二.如果外购中间体合成路线与原中间体工艺路线不一致，需要进行全面的研究验证工作: