MMN和LSS-许国荣课件

多灶性运动神经病和Lewis-Summer综合征

病例分享和文献复习case1患者，男，61岁主诉：渐进性双手无力、萎缩16年，右足无力6年。现病史：16年前出现左手无力、肌肉萎缩，进行性加重，五指不能并拢，不能完成精细动作，无麻木、疼痛。case114年前右手出现相同症状，亦逐渐加重，就诊我院，脑脊液：WBC：3*10^6/L,PRO:0.56g/L,ECG:1.脊髓前角损害；2.四肢远端周围神经传导速度减慢，诊断为：多发性周围神经病：慢性GBS？，予营养神经，激素抗炎等治疗，出院后症状仍进行性加重。6年前右足无力，肌肉萎缩，伴麻木、发胀感，以小腿腓肠肌为甚，远端脚趾屈曲困难，无下肢疼痛。case1内科体检：生命征平稳，无皮疹，浅表淋巴结未见肿大。心肺未见明显异常。腹软，无压痛，肝脾未见明显异常。case1神经系统查体：颅神经正常。双上肢第一骨间肌、大小鱼际肌明显萎缩，右下肢腓肠肌萎缩。左上肢远端3级，右上肢远端4级，右下肢近端肌力4+级，足趾肌力1级，余肢体肌力5级。case1神经系统查体：双下肢及右下肢腱反射-，左下肢腱反射+，双侧病理征（-）。四肢呈套样痛觉减退，双侧深感觉正常。共济运动、脑膜刺激征阴性。case1实验室检查：血常规、临床生化检验、凝血功能正常。餐后2小时血糖、HbA1C正常。甲状腺功能、TRUST、HIV、免疫蛋白电泳、免疫指标、肿瘤指标正常。case1器械检查：双肺CT平扫未见异常。甲状腺彩超：双甲状腺多发结节。脊髓MR平扫：C3-4、4-5、5-6、6-7椎间盘突出，颈髓及神经根无明显受压；L1-2、2-3、4-5椎间盘突出，左侧L1-2水平神经根受压。case1病历特点：患者男性，61岁病情缓慢进展,病史长达16年不对称起病，上肢重于下肢，远端重于近端腱反射减低四肢轻度套样痛觉减退激素治疗效果不佳脑脊液轻度蛋白升高，＜1.0g/LECG：运动受累为主，有脱髓鞘和轴索损伤，但未见明显传导阻滞。感觉神经受累轻。case1定位诊断：本病人多发性单神经病运动为主髓鞘、轴索神经系统定性诊断M--metablism，代谢性

I--inflammation，炎症

D--degeneration，变性

N--neoplasm，肿瘤

I--infection，感染

G--gland，内分泌

H--hereditary，遗传

T--toxication，中毒/trauma，外伤

S--Vascular，血管病

定性诊断—病程+范围定性诊断—病程+范围定性诊断—病程+范围多发性单神经病急性、亚急性慢性糖尿病血管炎炎症性Lyme冷球蛋白血症类肉瘤样病自身免疫性SS缺血性神经病血管炎副肿瘤性糖尿病瘤性或副肿瘤性MMNLSS炎症性麻风HIV治疗IVIg：0.4g/kg.d连续用5天。用药第3天起，患者肌无力逐渐好转。出院时左上肢远端4级，右上肢远端4+级，右下肢远端3+级。case2患者，男，22岁主诉：进行性双手尺侧麻木、力弱1年余。现病史：1余年前出现右手尺侧麻木，范围在第4、5指，同时感力弱，表现为远端指间关节伸直困难。case2内科体检：生命征平稳，无皮疹，浅表淋巴结未见肿大。心肺未见明显异常。腹软，无压痛，肝脾未见明显异常。case2既往史：否认“糖尿病”，无药物、食物过敏史。个人史：吸烟5年，每天15支，无长期嗜酒、接触特殊物质病史。家族史：无特殊。case2神经系统查体：双手尺侧针刺痛觉减退，余肢体深浅感觉对称存在。共济运动正常。脑膜刺激征阴性。case2实验室检查：血、尿、粪常规、临床生化检验正常。餐后2小时血糖、HbA1C正常，OGTT正常。甲状腺功能、免疫蛋白电泳、免疫指标、肿瘤指标、叶酸、维生素、HCY正常。case2实验室检查：脑脊液：WBC：4×106/L，PRO:0.35g/L。血抗GM1抗体IgM阴性。case2病历特点：青年男性慢性病程，进行性发展非对称起病的双侧尺神经症状和体征感觉、运动均受累无家族史无糖尿病无特殊物质接触史一般检查（包括腰穿未见明显异常）。case2肌电图：运动神经：1.双侧尺神经各段MCV正常，腕、肘下、肘上CMAP正常，腋、Erb’S点波幅明显下降，进一步inching法显示：右尺神经在肘上3cm处波幅陡然下降伴波形离散，左尺神经在肘上9cm处波幅陡然下降伴波形离散；2.双正中神经、桡神经正常。感觉神经：右侧尺神经SCV正常，SNAP波幅下降，左尺神经、双正中神经、桡神经正常。F波：尺神经异常，双正中神经、桡神经正常。电生理提示两条神经非卡压处存在CBcase2诊断：Lewis-Summer综合征治疗：大剂量丙种球蛋白IVIG，3天后症状明显好转，住院9天出院时，仅遗留右手尺侧轻微力弱出院。case2随访经过：1年半后出现左足无力，但上下楼及平路不受影响，自觉症状缓慢加重，再次入院。查体：左足趾背屈4+级，双上肢腱反射+，右膝腱反射+++，左膝腱反射+，双跟腱反射+，右手尺侧针刺觉减退。case2随访经过：腰穿脑脊液：细胞学及蛋白均正常。电生理：左胫神经CMAP下降47%，右尺神经肘上、腋、Erb’S点CMAP下降41-57%。HNPP:PMP22检测正常。腓肠神经活检：轻度混合型周围神经病变。case2治疗：激素500mg/d冲击5天后减量至维持，随访1年余未再复发。疾病谱LSSCIDPMMNCIDPLSSMMNCIDP:慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病LSS:Lewis-Summer综合征MMN:多灶性运动神经病多灶性运动神经病4流行病学1235发病机制临床表现诊断及鉴别诊断治疗流行病学少见疾病,发病率0.6-2/100000男性多见,男:女约2.7:1青年起病,平均发病年龄40岁(20-70岁)发病机制自身免疫性疾病抗GM1抗体介导的神经损害Vlam,L.etal.Nat.Rev.Neurol.2012;8:48–58.发病机制补体依赖的体液免疫反应NYuki.etal.JNeurolNeurosurgPsychiatry2011;82:87-91.发病机制传导阻滞及轴索变性的可能分子机制MeuthSvenG，Christoph

Kleinschnitz.EurNeurol2010;63:193–204.发病机制抗GM1抗体IgM在运动神经纤维髓鞘上分布较感觉神经丰富，因此运动神经更容易受损害。其它未知的抗原。发病机制TNF-α拮抗剂诱发MMNTNF-α不能穿过血脑屏障，但它可激活外周自身应答性髓鞘特异性T细胞，该细胞进入中枢神经系统可促发或加重脱髓鞘。2010文献报道，类风湿性关节炎、克隆病等患者应用TNF-α拮抗剂（利妥昔单抗）后出现MMN。BarberCE,etal.JRheumatol.2010;37(8):1778-80.临床表现复发-缓解型阶梯进展型慢性进展型0%20%40%60%80%100%4%14%82%病程分型临床表现不对称上肢重于下肢远端重于近端运动重于感觉临床表现常见首发症状垂腕握力差足下垂其它表现肌萎缩肌束颤动痛性痉挛50%局灶腱反射减低83%颅神经一般不受累感觉症状轻微

20%：疼痛、麻木、套样感觉障碍、震动觉异常临床表现不典型表现急性起病颅神经受累：舌下神经、球麻痹呼吸肌受累单神经病变肌电图动作电位不能沿神经通过某一特定部位进行传导。非MMN特有，可见于MMN、CIDP、LSS、GBS、血管炎性神经病、卡压性神经病等；也可见于局麻、缺氧、中毒。传导阻滞（conductionblock，CB）Lewis.CurrentOpinioninNeurology2007,20:525–530.肌电图传导阻滞运动神经非卡压部位多灶性CB是MMN的特点。臂丛、神经近端、节段短的病变CB不易检出。TDS、三重刺激、inching可提高检出率。肌电图CMAP下降，NCV正常-----轴索变性。感觉神经正常或者仅有SNAP下降。F波检出率下降。神经节苷酯抗体抗G罕见抗GM2抗体、GD1a抗体IgM阳性脑脊液30%的患者脑脊液蛋白升高，一般＜1g/L。神经MRI臂丛神经MRI右侧臂丛神经肿胀，右正中神经、桡神经存在CBAndoniEchaniz-Laguna.etal.JNeurolNeurosurgPsychiatry2011;82:728.超声检查超声检查可发现神经肿胀（临床和亚临床）。R.Beekman，etal.NEUROLOGY2005;65:305–307.TiborKova′cs，etal.NeuromuscularDisorders2012；22：627–631.神经活检腓肠神经活检不推荐常规检查，当伴有感觉异常时，可帮助排除LSS、CIDP、血管炎性周围神经病。MMN：正常或者轻微的轴索变性和或脱髓鞘改变。诊断标准临床标准核心标准：1.缓慢进展或阶梯样进展的局限性不对称性肢体无力，即至少有两条神经运动支配区的受累，且持续＞１个月，如果症状和体征只见于一条神经支配区，只能诊断可能的ＭＭＮ；2.无客观的感觉障碍，除了下肢可见轻微的震动觉异常。临床支持标准：3.主要累及上肢；4.受累肢体腱反射减低或丧失；5.颅神经不受累；6.受累肢体可出现痛性痉挛和肌束颤动；7.免疫调节治疗对肌力和功能障碍有改善作用。排除标准：8.上运动神经元体征；9.球麻痹；10.感觉障碍比下肢轻微震动觉异常严重；11.最初几周有弥漫性对称性无力。EFNS/PNSMMNGUIDELINE.JournalofthePeripheralNervousSystem2010；15:295–301.诊断标准肌电图标准１.确诊的运动传导阻滞：无论神经（正中神经、尺神经和腓神经）节段的长度如何，复合肌肉动作电位（ＣＭＡＰ）负峰面积近端与远端相比减少≥５０％。对有运动传导阻滞的节段的远端部分刺激时，ＣＭＡＰ负峰波幅必须＞正常低限的２０％且＞１ｍＶ，且ＣＭＡＰ负峰时限近端与远端相比增加必须≤３０％。

2.很可能的运动传导阻滞：上肢跨越长节段（如腕到肘或肘到腋）的ＣＭＡＰ负峰时限近端与远端相比增加≤３０％时，ＣＭＡＰ负峰面积减少≥３０％；或上肢跨越长节段（如腕到肘或肘到腋）的ＣＭＡＰ负峰时限近端与远端相比增加＞３０％时，ＣＭＡＰ负峰面积减少≥５０％。

3.有传导阻滞的上肢神经节段的感觉传导检查正常。EFNS/PNSMMNGUIDELINE.JournalofthePeripheralNervousSystem2010；15:295–301.诊断标准支持标准1.抗GM1抗体IgM型阳性；2.脑脊液蛋白升高（＜1g/L）；3.MRI检查臂丛神经T2高信号伴弥漫性神经肿胀；4.IVIg有效。EFNS/PNSMMNGUIDELINE.JournalofthePeripheralNervousSystem2010；15:295–301.诊断标准诊断分类EFNS/PNSMMNGUIDELINE.JournalofthePeripheralNervousSystem2010；15:295–301.确诊的ＭＭＮ符合临床标准中的核心标准以及排除标准，且一条神经符合电生理标准１和３。很可能的ＭＭＮ符合临床标准中的核心标准以及排除标准，且两条神经符合电生理标准２和３；符合临床标准中的核心标准以及排除标准，且一条神经符合电生理标准２和３，且至少符合ＭＭＮ支持标准中的两项。可能的ＭＭＮ符合临床标准中的核心标准及排除标准，且感觉神经传导检查正常，且符合ＭＭＮ支持标准的第４项；符合临床标准中核心标准１（但只有一条神经有临床体征），并符合核心标准２以及排除标准，且一条神经符合电生理标准３以及１或２。鉴别诊断多灶性运动神经病LEWISSUMNER综合征运动神经元病病程慢性进展慢性进展或复发-缓解较快或慢性进展肌无力分布不对称周围神经分布不对称周围神经分布不对称脊髓前角分布感觉一般不受累或症状轻微明显无腱反射正常或减低，少数增强减低增强（ALS）减低（PSMA）上运动神经元症状无无有（ALS）颅神经不受累50%可受累后组颅神经核鉴别诊断多灶性运动神经病LEWISSUMNER综合征运动神经元病肌电图多灶性运动神经CB多灶性运动及感觉神经CB脊髓前角抗GM1抗体IgM30-80%(+)(-)10%(+)腓肠神经活检大致正常脱髓鞘正常臂丛神经MRI（+）（+）（—）脑脊液蛋白30%升高（＜1g/L）升高（＞1g/L）正常IVIg有效有效无效激素无效1/3-1/2有效无效治疗免疫球蛋白：一线治疗方案（levelA）78%-94%有效；20%有长期的缓解（＞1年），70%需要维持治疗。存在量效关系。时间衰减。FilipEftimov，etal.ExpertOpin.Biol.Ther.2011;11(3):329-342.E.A.Cats,W.-L.vanderPol,S.Piepers,etal.Neurology2010;75;818-825.治疗免疫球蛋白：一线治疗方案（levelA）IVIg用法：2g/kg，2-5天；以后2g/kg，每1-2个月或者1g/kg，每2-4周。起病年龄大或病程长、肌肉萎缩明显者效果差；每月一疗程，连续3疗程无效，即为治疗无效。SCIg可作为IVIg维持治疗的替代方案。FilipEftimov，etal.ExpertOpin.Biol.Ther.2011;11(3):329-342.E.A.Cats,W.-L.vanderPol,S.Piepers,etal.Neurology2010;75;818-825.治疗环磷酰胺：二线治疗方案少数非随机研究表明68%有效。适用于丙球无效或有禁忌症者。用法：3g/m2+口服2mg/kg.d；或者每个月0.5g/m2，3个月后无效，改为每个月0.75g/m2，3个月无效停用；有效连续应用至1年。FilipEftimov，etal.ExpertOpin.Biol.Ther.2011;11(3):329-342.治疗其它二线治疗方案美罗华（rituximab，CD20单抗）甲氨蝶呤β干扰素1a环孢素A硫唑嘌呤FilipEftimov，etal.ExpertOpin.Biol.Ther.2011;11(3):329-342.治疗证实无效的治疗方案霉酚酸酯可能无效的治疗方案类固醇激素血浆置换治疗流程肌无力症状明显或有功能残疾多灶性运动神经病肌无力症状轻微IVIg，2g/kg，2-5天初始治疗重新诊断或第二疗程IVIg无明显改善或恶化有效有效IVIg维持治疗最小有效剂量和间隔无明显改善或恶化无效IVIg维持治疗添加二线治疗方案重新诊断

随访观察，暂不治疗恶化无恶化不治疗观察2-4WFilipEftimov，etal.ExpertOpin.Biol.Ther.2011;11(3):329-342.观察6m确诊