多美素临床试验启动课件

多美素®+环磷酰胺+长春新碱+泼尼松（CCOP）±利妥昔单抗治疗弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）临床研究研究分期：上市后临床研究主要研究者：朱军2013-4-24多美素®+环磷酰胺+长春新碱+泼尼松（CCOP）±利妥昔单抗研究背景研究方案研究背景研究背景研究背景心脏毒性

累积的、不可逆的心脏毒性急性的心脏毒性与蒽环类化疗心脏毒性相关的危险因素伴随心血管疾病左胸或纵隔放疗老年患者

给药频率、单次给药剂量传统蒽环类药物的局限性心脏毒性传统蒽环类药物的局限性XBCA0114-07277-2多美素和普通阿霉素的对比半衰期更长（＞70小时）肿瘤暴露时间更长，可以克服肿瘤细胞的多药耐药基因(MDR)的表达通过渗透到新生血管中获得肿瘤靶向性多美素(聚乙二醇脂质体多柔比星)XBCA0114-07277-2多美素和普通阿霉素的对比半衰安全性改善心脏毒性风险较低脱发发生率较低中性粒细胞减少和贫血发生率低，生长因子支持需求降低无需中央静脉插管HusseinMA,etal.Cancer2002;95(10):2160-8;GordonAN,etal.JClinOncol2001;19(14):3312-22.;O’BrienMER,etal.AnnOncol2004;15(3):440-9.;AlbertsDS,etal.SeminOncol2004;53-90.;VailDM,etalSeminOncol

2004;16-35.安全性改善HusseinMA,etal.Cancer

国外相关研究结果-1患者：30例，60-75岁（中位：69岁）老年性DLBCL患者；治疗方案：R-CHOP，21天1疗程，6疗程，其中PL-doxorubicin剂量为30mg/m2

，ORR=76%Leukemia&Lymphoma,2006;47(10):2174-2180

国外相关研究结果-1患者：30例，60-75岁（中位：6多美素临床试验启动课件国外相关研究结果-2患者：33例，61-83岁（中位：74岁）老年性DLBCL患者；治疗方案：CCOP，21天为1疗程，×6cs，其中PL-doxorubicin剂量

30mg/m2，ORR=64%Haematologica2002:87(8)国外相关研究结果-2患者：33例，61-83岁（中位：74岁多美素临床试验启动课件脂质体阿霉素联合CTX/VCR/PDN（CCOP方案）+利妥昔单抗：NCCN指南中，已经将其作为老年DLBCL患者或者有心脏病患者的一线治疗方案脂质体阿霉素联合CTX/VCR/PDN（CCOP方案）+利妥研究方案研究方案参与医院研究者北京大学第一医院任汉云教授北京大学人民医院江滨教授北京大学第三医院克晓燕教授医科院肿瘤医院石远凯教授北京友谊医院王昭教授北京朝阳医院陈文明教授北京朝阳医院京西院区黄仲夏教授北京积水潭医院白砚霞教授北京中日友好医院马一盖教授北京医院刘辉教授北京同仁医院王景文教授北京协和医院周道斌教授北京世纪坛医院吴学宾教授参加研究的各分中心参与医院研究者北京大学第一医院任汉云教授北京大学人民北京复兴医院王立茹教授北京307医院张伟京教授北京304医院吴晓雄教授空军总医院王恒湘教授北京军区总医院陈惠仁教授北京二炮总院孙万军教授河北医科大学第四医院高玉环教授山东省立医院王欣教授山东省齐鲁医院侯明教授青岛大学附属医院赵洪国教授吉林省肿瘤医院鲍慧铮教授山西省肿瘤医院苏丽萍教授湖北协和医院崔国惠教授安徽105医院郝文胜教授北京复兴医院王立茹教授北京307医院张伟京教研究目的无平行对照、开放、上市后临床研究多中心，计划入组300例评价多美素+COP±美罗华（CDOP±R）在中国DLBCL患者中的有效性和安全性主要目的：总有效率（ORR），无进展生存期（PFS）次要目的：评估CCOP方案的治疗毒性和总缓解率(ORR)研究目的无平行对照、开放、上市后临床研究入选标准-1初治DLBCL年龄在18岁以上，患有心律不齐、冠心病、心功能异常或者高血压病，但控制良好的患者，或者存在心脏侵及的患者LVEF≥50%入选标准-1初治DLBCL入选标准-2预期生存期＞3月血液、肝肾功能要求：N≥2.0×109/L；PLT≥100×109/L；Hb≥90g/L；血清胆红素≤1N；ALT/AST≤2N；肌酐≤1N签署知情同意书入选标准-2预期生存期＞3月排除标准-1纽约心脏协会（NYHA）评分认定II级以上心脏病患者（含II级）既往5年内出现过其它恶性肿瘤，但宫颈原位癌或非恶性黑色素瘤皮肤癌除外曾使用过多柔比星总累积剂量≥300mg/m2或表柔比星总累积剂量≥450mg/m2，或既往应用蒽环类药物引起心脏病变受试者对盐酸多柔比星脂质体及方案中其他药物过敏者排除标准-1纽约心脏协会（NYHA）评分认定II级以上心脏病排除标准-2妊娠期或哺乳期妇女以及在本试验过程中拒绝采取适当避孕措施的育龄患者。如果患者为男性，在研究期间以及接受最后一周期药物研究后3个月内拒绝使用充分的避孕方法或捐献精液接受其他任何化疗同时参加其他临床研究者排除标准-2妊娠期或哺乳期妇女以及在本试验过程中拒绝采取适当总体设计-1无平行对照、开放、上市后临床研究计划入组300例CDOP±利妥昔单抗，q3wks,共6-8cs每2个周期评效一次，有效者可继续使用安全性随访至最后一次研究用药后30天在全部治疗结束后4周或者1个月需进行一次随访，随后每3个月接受随访一次，为期1年。

总体设计-1无平行对照、开放、上市后临床研究总体设计-2多美素：25mg/m2，1hIVd1；剂量调整按照说明书环磷酰胺：750mg/m2，IVd1；长春新碱：1.4mg/m2（最大≤2mg），IVd1；泼尼松：100mg/d，POd1-d5；±利妥昔单抗：375mg/m2，IVd0；总体设计-2多美素：25mg/m2，1hIVd1；剂终止治疗标准患者撤回知情同意书患者有客观疾病进展或死亡若一个治疗周期的启动比预设时间延迟了4周以上研究者认为，从患者利益考虑，有必要终止治疗研究患者不遵从研究相关规定，研究者认为有必要终止治疗研究申办者要求终止研究。终止治疗标准患者撤回知情同意书禁忌合并治疗及用药不允许伴随放射治疗如果放疗仅限于有限区域（如疼痛区域），而不是可测量和评估区域，则允许进行减痛的姑息性放疗。此情况下，疗效评估应排除照射点；如果照射点出现疾病进展，则应判定为PD不允许任何其它研究性治疗或抗肿瘤治疗使用其他细胞毒药物，特别是骨髓毒性药物需谨慎禁忌合并治疗及用药不允许伴随放射治疗获益您不是一定从本项研究中受益，但可能受益。参加这项研究，经过治疗将有可能使您的病情获得缓解，可能帮助确立本病的最佳治疗模式，将会造福将来可能患有类似疾病的其他患者获益您不是一定从本项研究中受益，但可能受益。参加这项研究，经损害和补偿本研究提供部分研究药物（患者每使用两支盐酸多柔比星脂质体在继续试验的情况下，可免费使用1支），但不提供检查、检验费用，您也不会得到任何的直接报酬本研究可能出现无法预计的严重不良反应，从而导致健康受损。对于发生与研究相关的严重损害,申办方将依据相关法律规定承担相应的经济补偿损害和补偿本研究提供部分研究药物（患者每使用两支盐酸多柔比星项目阶段计划2013年5月-7月2013年6月-8月准备临床药品及物料2013年5月-7月中心筛选中心伦理审批分中心伦理备案/审批协议签署分中心启动受试者入组随访与临床监查中心关闭2015年7月—8月数据收集2015年9月—10月数据统计、完成统计报告2015年11月—12月完成总结报告

2013年5月开始入组2015年5月完成所有病例入组项目阶段计划2013年5月-7月2013年6月-8月2013

谢谢！谢谢！纽约心脏协会（NYHA）分级I级:患者患有心脏病，但活动量不受限制，平时一般活动不引起疲乏、心悸、呼吸困难或心绞痛II级心脏病患者的体力活动受到轻度的限制，休息时无自觉症状，但一般体力活动下可出现疲乏、心悸、呼吸困难或心绞痛III级心脏病患者体力活动明显受限，小于平时一般活动即引起上述的症状IV级心脏病患者不能从事任何体力活动。休息状态下出现心衰的症状，体力活动后加重纽约心脏协会（NYHA）分级I级:患者患有心脏病，但活动量不多美素®+环磷酰胺+长春新碱+泼尼松（CCOP）±利妥昔单抗治疗弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）临床研究研究分期：上市后临床研究主要研究者：朱军2013-4-24多美素®+环磷酰胺+长春新碱+泼尼松（CCOP）±利妥昔单抗研究背景研究方案研究背景研究背景研究背景心脏毒性

累积的、不可逆的心脏毒性急性的心脏毒性与蒽环类化疗心脏毒性相关的危险因素伴随心血管疾病左胸或纵隔放疗老年患者

给药频率、单次给药剂量传统蒽环类药物的局限性心脏毒性传统蒽环类药物的局限性XBCA0114-07277-2多美素和普通阿霉素的对比半衰期更长（＞70小时）肿瘤暴露时间更长，可以克服肿瘤细胞的多药耐药基因(MDR)的表达通过渗透到新生血管中获得肿瘤靶向性多美素(聚乙二醇脂质体多柔比星)XBCA0114-07277-2多美素和普通阿霉素的对比半衰安全性改善心脏毒性风险较低脱发发生率较低中性粒细胞减少和贫血发生率低，生长因子支持需求降低无需中央静脉插管HusseinMA,etal.Cancer2002;95(10):2160-8;GordonAN,etal.JClinOncol2001;19(14):3312-22.;O’BrienMER,etal.AnnOncol2004;15(3):440-9.;AlbertsDS,etal.SeminOncol2004;53-90.;VailDM,etalSeminOncol

2004;16-35.安全性改善HusseinMA,etal.Cancer

国外相关研究结果-1患者：30例，60-75岁（中位：69岁）老年性DLBCL患者；治疗方案：R-CHOP，21天1疗程，6疗程，其中PL-doxorubicin剂量为30mg/m2

，ORR=76%Leukemia&Lymphoma,2006;47(10):2174-2180

国外相关研究结果-1患者：30例，60-75岁（中位：6多美素临床试验启动课件国外相关研究结果-2患者：33例，61-83岁（中位：74岁）老年性DLBCL患者；治疗方案：CCOP，21天为1疗程，×6cs，其中PL-doxorubicin剂量

30mg/m2，ORR=64%Haematologica2002:87(8)国外相关研究结果-2患者：33例，61-83岁（中位：74岁多美素临床试验启动课件脂质体阿霉素联合CTX/VCR/PDN（CCOP方案）+利妥昔单抗：NCCN指南中，已经将其作为老年DLBCL患者或者有心脏病患者的一线治疗方案脂质体阿霉素联合CTX/VCR/PDN（CCOP方案）+利妥研究方案研究方案参与医院研究者北京大学第一医院任汉云教授北京大学人民医院江滨教授北京大学第三医院克晓燕教授医科院肿瘤医院石远凯教授北京友谊医院王昭教授北京朝阳医院陈文明教授北京朝阳医院京西院区黄仲夏教授北京积水潭医院白砚霞教授北京中日友好医院马一盖教授北京医院刘辉教授北京同仁医院王景文教授北京协和医院周道斌教授北京世纪坛医院吴学宾教授参加研究的各分中心参与医院研究者北京大学第一医院任汉云教授北京大学人民北京复兴医院王立茹教授北京307医院张伟京教授北京304医院吴晓雄教授空军总医院王恒湘教授北京军区总医院陈惠仁教授北京二炮总院孙万军教授河北医科大学第四医院高玉环教授山东省立医院王欣教授山东省齐鲁医院侯明教授青岛大学附属医院赵洪国教授吉林省肿瘤医院鲍慧铮教授山西省肿瘤医院苏丽萍教授湖北协和医院崔国惠教授安徽105医院郝文胜教授北京复兴医院王立茹教授北京307医院张伟京教研究目的无平行对照、开放、上市后临床研究多中心，计划入组300例评价多美素+COP±美罗华（CDOP±R）在中国DLBCL患者中的有效性和安全性主要目的：总有效率（ORR），无进展生存期（PFS）次要目的：评估CCOP方案的治疗毒性和总缓解率(ORR)研究目的无平行对照、开放、上市后临床研究入选标准-1初治DLBCL年龄在18岁以上，患有心律不齐、冠心病、心功能异常或者高血压病，但控制良好的患者，或者存在心脏侵及的患者LVEF≥50%入选标准-1初治DLBCL入选标准-2预期生存期＞3月血液、肝肾功能要求：N≥2.0×109/L；PLT≥100×109/L；Hb≥90g/L；血清胆红素≤1N；ALT/AST≤2N；肌酐≤1N签署知情同意书入选标准-2预期生存期＞3月排除标准-1纽约心脏协会（NYHA）评分认定II级以上心脏病患者（含II级）既往5年内出现过其它恶性肿瘤，但宫颈原位癌或非恶性黑色素瘤皮肤癌除外曾使用过多柔比星总累积剂量≥300mg/m2或表柔比星总累积剂量≥450mg/m2，或既往应用蒽环类药物引起心脏病变受试者对盐酸多柔比星脂质体及方案中其他药物过敏者排除标准-1纽约心脏协会（NYHA）评分认定II级以上心脏病排除标准-2妊娠期或哺乳期妇女以及在本试验过程中拒绝采取适当避孕措施的育龄患者。如果患者为男性，在研究期间以及接受最后一周期药物研究后3个月内拒绝使用充分的避孕方法或捐献精液接受其他任何化疗同时参加其他临床研究者排除标准-2妊娠期或哺乳期妇女以及在本试验过程中拒绝采取适当总体设计-1无平行对照、开放、上市后临床研究计划入组300例CDOP±利妥昔单抗，q3wks,共6-8cs每2个周期评效一次，有效者可继续使用安全性随访至最后一次研究用药后30天在全部治疗结束后4周或者1个月需进行一次随访，随后每3个月接受随访一次，为期1年。

总体设计-1无平行对照、开放、上市后临床研究总体设计-2多美素：25mg/m2，1hIVd1；剂量调整按照说明书环磷酰胺：750mg/m2，IVd1；长春新碱：1.4mg/m2（最大≤2mg），IVd1；泼尼松：100mg/d，POd1-d5；±利妥昔单抗：375mg/m2，IVd0；总体设计-2多美素：25mg/m2，1hIVd1；剂终止治疗标准患者撤回知情同意书患者有客观疾病进展或死亡若一个治疗周期的启动比预设时间延迟了4周以上研究者认为，从患者利益考虑，有必要终止治疗研究患者不遵从研究相关规定，研究者认为有必要终止治疗研究申办者要求终止研究。终止治疗标准患者撤回知情同意书禁忌合并治疗及用药不允许伴随放射治疗如果放疗仅限于有限区域（如疼痛区域），而不是可测量和评估区域，则允许进行减痛的姑息性放疗。此情况下，疗效评估应排除照射点；如果照射点出现疾病进展，则应判定为PD不允许任何其它研究性治疗或抗肿瘤治