成都风险管理培训完整讲义课件

及在日常生产中应用举例12提纲一、2010版GMP对质量风险管理的基本要求3

质量风险管理工具介绍

药品GMP认证化验室检查要点

程秀温

chengxiuwen@ 2011年12月11日

一、2010版GMP基本要求2010版GMP第二章第四节质量风险管理第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。新增条款三个问题：1、质量风险管理的定义：质量风险管理是质量方针、程序及规范在评估、控制、沟通和审核风险时的系统应用。2、应用的范围：质量风险管理涉及产品的整个生命周期；3、采用的方式：前瞻或回顾的方式。4二、质量风险管理的有关概念三、介绍质量风险管理的基本工具四、生产应用举例

一、2010版GMP基本要求药品生命周期中的风险管理研究临床前临床上市质量ICHQ9安全有效GLPGCPGMPGDP

生命周期中止生产和销售药品质量风险管理及案例分析研讨会

11及在日常生产中应用举例12提纲一、2010版GMP对质量风险1－应当对回顾分析的结果进行评估5

一、2010版GMP基本要求第十四条应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。新增条款1、质量风险管理评估基础：对质量风险的评估应该基于科学性和经验；2、质量风险管理评估目的：保证产品质量，保护使用者。3、质量风险管理的特点是很重要，但识别、分析和评价很困难且不精确，相对于获得精确的答案，全面的考量，选用足够知识和判断力的人员进行有效的管理主要风险更为重要。6

一、2010版GMP基本要求

第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式 及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。

新增条款 风险管理的应用有三个层次的应用：—第一层次：理念—第二层次：系统—第三层次：工具与方法 质量风险管理应用范围广，可以贯穿于质量和生产的各个 方面，包含多种方法和适应性。 质量风险管理方法的应用，针对不同的风险所用的方法和 文件可以有所不同。 投入与质量风险相适应。理念的变化“QbD”，质量源于设计控制工艺参数控制产品质量法规部门和业界建立更好的互信，进行多学科的评估和决策要求交流工艺数据以帮助理解

7管理着重于关键要素的控制，提倡质量的持续改进变化在质量体系框架内进行控制，实时放行变为可能法规的检查需要对工艺的深刻理解，允许在设计范围内的持续改进事后的行动，如抽样、检验、工艺验证系统的设计目的是控制变化尽量降低业务风险，不鼓励改进和创新注重法规的符合性，任何变化需事先批准质量系统法规“设计空间”概念，整合工艺知识和法规评估质量总体上质量决策游离于科学和风险评估，偏重于遵守注册方法质量决策和注册方法基于对工艺的深刻理解和风险管理，用设计保证备注Q9倡导的我们头脑中固化的国标：风险管理原则与实施指南GB/T24353－2009

一、2010版GMP基本要求新版GMP最重要的理念是基于风险评估－质量风险管理覆盖药品整个生命周期和各个管理环节－新版GMP中23次提到“风险”，37次提到“评估”，大部分评估属于风险评估。例如：－确认或验证的范围和程度应经过风险评估来确定－返工或回收前必须进行风险评估－定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性－对所有影响产品质量的变更进行评估和管理－任何偏差都应评估其对产品质量的潜在影响－评估纠正和预防措施的合理性、有效性和充分性－对所有生产用物料的供应商进行质量评估……主要物料的确定应综合考虑企业所生产的药品质量风险

8－……药品质量风险管理及案例分析研讨会

22－应当对回顾分析的结果进行评估5 一、2010版GMP基本要211

二、质量风险管理的有关概念

历程：－2002年美国FDA发布的《21世纪倡议》提出：一种基于风险 管理的方法，鼓励企业运用风险管理的方法，保证产品质量。－2005年11月，人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）发 布了Q9质量风险管理，并为企业提供了质量风险管理的原 则和部分管理工具。－2006年9月，FDA发布了《符合药品CGMP法规要求的质量体 系》－2008年2月，欧盟将质量风险管理引入到新修订的GMP指南 中，作为附件20发布。－2010版中国GMP也引入了质量风险管理的概念。

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二、质量风险管理的有关概念

GMP关注的变化工艺物料设施设计

利用质量风险管理 降低风险的环节生产/加工 分销/流通 患者 12

二、质量风险管理的有关概念

医药行业在风险管理方面已经落后于其它行业

－医疗器械:ISO14971 －食品:HACCPISO22000 制药行业已经开展了质量风险评估 例如：在使用新货源时先要进行资质确认、现场审计等，为了避免新 货源变更带来的风险。 在工艺变更时，要进行生产验证、产品杂质档案评估等，这是要将工 艺变更产生的质量风险降到最低。 在GMP厂房设计时，做到人流物流分开，采用密闭设备，采取避免交 叉污染的措施等，这是要将产品受污染的风险降到最低。 但是： －大多数企业风险管理的理念还未树立，执行力也欠佳。 －与现有质量系统不能完美整合，风险评估的理念、方法、依据、规 范、文件等还有很大的差距。

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二、质量风险管理的有关概念

ICHQ9：质量风险管理(QRM)

ICH（人用药品注册技术要求国际协调会）于2005年11月就发布了《质量风险评估》的规范。 风险评估应该将可能的风险与保护患者相关联 有充分的依据，凭数据说话 鉴别、控制风险决定：有科学依据包括的内容:－设计/工艺/物料/设施－生产－储运药品质量风险管理及案例分析研讨会

3311 二、质量风险管理的有关概念工艺设计 利用质量风险管3应急方案积极管理忽略过程控制S危害影响的严重程度严重后果严重 非常重大的GMP违规 可能对患者造成危害中等后果严重程度中等 严重GMP违规 可能对患者造成不良影响较小非严重后果 轻微GMP违规 对患者无不良影响D可测性检测控 制等级高通过控制很可能检测出危害或其影响。中通过控制可能检测出危害或其影响。低通过控制不太可能检测出危害或其影响。无无适当的检测控制手段

14P危害发生的概率高危害很可能发生中危害可能发生低危害不太可能发生极小危害发生的可能性极小概率预测性可控制科学多队团PROCESS害危INFORMA严重严重概事件审余风险）概率害原13严重性

二、质量风险管理的有关概念

什么是风险？：

“风险”是危害发生的可能性和该危害严重性的组合，质量风险管理是贯穿产品生命周期的药品质量风险的评估、控制、沟通和回顾的系统化过程（ICHQ9的基本概念）。－可能性：危害的可能性/频率－严重性：危害的后果的严重程度

高 中

低风险

二、质量风险管理的有关概念应用可能性、严重性、可测性(PSD)15二、质量风险管理的有关概念有什么风险?从哪儿来?对什么有影响?严重程度怎样?我们如何应对?严重程度严重轻微概率低

概率高发生的可能性根据风险管理方法和工具，制定出基于风险因素考虑的更为有效的决策--利用有限的资源，最大化的减小风险。风险管理：16二、质量风险管理的有关概念质量风险管理：质量系统

ICHQ9质量风险管理

原则对患者强度评估沟通分析

识别评估降低接受

核接受（剩是什么标准

PHAFTA

性

率初步危害分析 故障树分析故障模式影响与危害性分析 故障模式影响分析 危害与可操作分析 危害分析及关键控制点理

法规 业界

质量管保护质量 生产 物料 变更控制 审计 培训G文件评估

检查应用TOOLS

风险危害FMECA FMEAHAZOP HACCP L

性

原因伤害

损因药品质量风险管理及案例分析研讨会

44应急方案积极管理忽略过程控制S危害影响的严重程度严后果严重45

二、质量风险管理的有关概念质量风险管理的目的：设计质量：《药品生产质量管理规范》所控制的目标就是基于质量风险的控制，通过对过程风险分析这一工具来“设计质量”，避免质量问题出现；战略决策：有效的质量风险管理可以对可能发生的失败有更好的计划和对策，便于对生产过程中有更多的了解，可以有效的识别关键生产参数，帮助管理者进行战略决策；避免危害发生：质量风险管理（QRM）是通过掌握足够的知识、事实、数据后，前瞻性地推断未来可能会发生的事件，通过风险控制，避免危害发生；

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二、质量风险管理的有关概念质量风险管理的核心思想：以患者为中心，鉴别、控制风险，确保用药安全。有充分依据，凭数据说话，合理支配资源，杜绝浪费。决策有科学依据。

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二、质量风险管理的有关概念保护使用者的利益：药品是一个特殊的商品，一个与人的生命息息相关的商品。所以，关于药品从开发、研究、生产、流通、使用等各个环节需要进行风险管理。

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二、质量风险管理的有关概念

质量风险管理的四项基本原则：

1、风险管理的评估以科学知识和生产经验为基 础，最终目的是在于保护患者的利益。（ICH）

2、质量风险管理程序的努力、过程的投入水平、 实施的力度、形式和文件程度应与风险的程度相 匹配。（ICH）

3、质量风险管理应是动态的、反复的、响应变更 的。（WHO）

4、持续改进以及强化能力应当嵌入质量风险管理 过程中。（WHO）

20药品质量风险管理及案例分析研讨会55 二、质量风险管理的有关概念 二、质量风险管理的有关概念5623

二、质量风险管理的有关概念

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二、质量风险管理的有关概念药品风险来源于：

－生物性：病毒、细菌的污染等 －化学性：物料生产、储存、转运过程中一些致敏物质、有害金属方面的污染，交叉污染等－物理性：主要包含杂质、性状等方面不合格－质量属性：主要指在含量、PH、释放度、装量、产品包装等方面因生产过程中的差错引起的不合格24

二、质量风险管理的有关概念

质量风险管理的应用范围（例如）

系统风险（设施与人） －例如操作风险、环境、设备、IT、设计要素 体系风险（组织） －质量体系、控制、测量、法规符合性 过程风险 －工艺操作与质量参数 产品风险（安全性与有效性） －例如：质量属性 其他方面的应用

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二、质量风险管理的有关概念药品风险还来源于：产品风险系统风险体系风险QRM过程风险设施与人：例如操作风险、环境、设备、IT、设计要素组织：质量体系、控制、测量、法规符合性安全性与有效性：质量属性工艺操作与质量参数药品质量风险管理及案例分析研讨会6623 二、质量风险管理的有关概念 －生物性：病毒、细菌的污6接受很重要－不让事情向错误的方向发展－增加安全性

很困难－可能发生但未必发生－人为因素控制很难

不精确－科学和经验的局限性相对于获得精确的答案，全面的权衡，选用足够知识和判断力的人员，然后有效管理主要风险是更为重要的!

二、质量风险管理的有关概念风险管理的难点：风险应该被:降低接受风险不能被:

改变忽略

二、质量风险管理的有关概念风险无处不在风险不能完全消除

控制轻视27GMP如何消除短板，克服薄弱环节…??理念？？工艺放大我们来考虑与药品安全、有效性的环节--FocusonQ8/Q9/Q10 GCP GLP安全有效稳定生产 工艺验证

理念：

质量源于设计 设计和改造必 须以工艺为中心。我们到底有什么不足处…??

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二、质量风险管理的有关概念虽然有难度，但我们还是要找出短板28

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二、质量风险管理的有关概念质量风险管理管理的过程确认：能够回答不能回答药品质量风险管理及案例分析研讨会

77接受很重要－不让事情向错误的方向发展相对于获得精确的答案，全7规划定义、范围31

二、质量风险管理的有关概念风险管理可分为:定期风险管理

•区域 •工艺 •产品 •活动 年度的风险管理计划与控制不定期风险管理

•变更控制 •偏差处理 •客户投诉 •新建设施、新购置设备 •程序设计 •--- 作为相关流程支持性依据

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二、质量风险管理的有关概念1）什么时候出错？2）出错的可能性有多大？3）结果是什么（严重性）可以使用定性或定量工具。1）风险是否在可接受的水平以上？2）怎么才能降低、控制或消除风险3）在利益、风险和资源间合适的平衡点是什么？4）作为鉴定风险控制结果而被引入的新的风险是否处于受控状态风险控制风险通报风险回顾决定决策制订人及其他人员之间交换或分享风险及其管理信息。风险管理的过程结果应结合新的知识与经验进行回顾

风险管理过程

对危害源的鉴定和对对接触风险评估这些危害源造成的风险的分 析和评估 制订降低和/或接受风险的32

团队组建分工与责任产品分析

CQAs

风险识别那些环节可 能出事接受风险无需控制

风险评价 量化处理 风险控制风险降低

风险评价 风险是否可 以接受剩余风险风险沟通风险审核

二、质量风险管理的有关概念质量风险管理的应用程序：

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二、质量风险管理的有关概念质量风险管理工作步骤：

风险管理计划启动 启动 目的与意义 风险评估药品质量风险管理及案例分析研讨会

88规划定义、范围31 二、质量风险管理的有关概念1）什么时8933不能容忍区域最低合理可行区域普遍可接受区域

高风险最低合理可行低风险立即给予注意并根据危险程度制定相应的控制措施广泛可被接受的风险等级。除非风险降低是不可行的或其成本与结果不经济、不相容维持现状，以确保风险保留在此低风险等级上

二、质量风险管理的有关概念将风险降低到合理、可行34

二、质量风险管理的有关概念质量风险管理益处：提高对潜在故障的计划和准备增进对过程的理解改进对关键工艺参数的辨识通过良好沟通改进与风险承担者的关系通过决策过程文件化增强质量保证通过修正过程去除或减少高风险过程步骤从而减小对病人的风险对所应监测的失败因素进行辨识优化并优先验证资源符合药政期望协助保持过程控制状态

二、质量风险管理的有关概念牢记风险管理的格言：

损失前的预防胜于损失 后的补偿！ 千万不要用风险管理的 名义，让糟糕的生产活动 合理化！

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三、质量风险管理工具质量风险管理工具：是否选用工具取决于所研究系统与风险复杂性没有一个工具是万能的必须根据目的选用相应工具药品质量风险管理及案例分析研讨会9933不能容忍区域普遍可接受区域 高风险低风险立即给予注意并910

三、质量风险管理工具质量风险管理工具：非正式风险管理：—即一些经验化的方法，基于对各种现象、趋势和其他信息的总结对风险进行评估和管理。—如对投诉、质量缺陷、偏差和资源分配等提供支持信息风险管理的基本促进方法：ICHQ9的附录I风险管理和工具中的第一个环节就是这个环节，介绍一些简单的数据组织技术被常用于构架风险管理，并使决策制定简化清晰，以下就是这些工具的例子：

Flow-charts流程图

CheckSheets核对清单

ProcessMapping工艺过程图（罗兰·贝格流程绘制工具）

CauseandEffectDiagrams(alsocalledanIshikawadiagramorfishbonediagram)因果图（石川分析图/鱼骨分析图）

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三、质量风险管理工具为了流程图的符号ISO9004-4保持一致，现介绍ISO9004-4标准中规范的几种主要的描绘流程图的符号：端点符：或 表示一个过程的开始或结束。处理符：

表示一项或一组操作（如工序、工作步骤等等），也可以表示一个具体的动作。判断符：

表示判断（判定），也适用于检验、检查、评审、评价等等。该符号有四个顶点，只允许一个顶点作为进口（输入），但是可以有若干个可以选择的出口（输出），对同一事件而言只能有一个出口（输出）是有效的。

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三、质量风险管理工具1、流程图(FlowCharts)流程图是将一个过程（如生产工艺过程、检验过程、质量改进过程等）用图的形式表示出来的一种图示技术。通过对一个过程中各步骤之间的关系的研究及其实际情况的详细调查，一般能发现故障的潜在原因，知道那些环节需要进行质量改进。流程图可用于原辅料流向、产品销售及售后服务的全过程等。

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三、质量风险管理工具停顿符：表示工作的暂时中断（停留），指需要时间的工作停顿，在工艺流程中表示产品的待加工或仓储状态。流线符：

表示行程，指工作的流转，具有方向性。其中单线流线符表示按顺序展示活动与活动之间的流向，只是一种联结的符号并不占有时间。而双线流线符表示需要时间的活动与活动之间的流转，在工艺流程图中表示非加工的活动，例如产品的搬运。注释符：

表示对活动的注解说明的内容。省略符：或表示在图中可以省略的部分，或重复次数不确定的活动。

40药品质量风险管理及案例分析研讨会1010 三、质量风险管理工具 三、质量风险管理工具药10

三、质量风险管理工具流程图的程序如下：1、判断过程的开始和结束；2、观察从开始到结束的整个过程；3、确定过程中的步骤（活动、输入、判定、输出等）；4、绘制表示该过程的流程图草图；5、与该过程有关的人员共同讨论、分析审核流程图草图；6、根据审核结果改进流程图；7、与实际情况相比较，验证流程图的准确性，确定正式的流程图；8、注明正式流程图的形成日期，以备将来使用时参考（它可用作过程实际运作的记录，也可用来判别质量改进的程度、机会）。

4142三、质量风险管理工具例：用图表现一个过程在选择步骤断开开始活动活动活动No

判断

Yes结果43

厂领导小组审定 质量保证部门拟定 内部审核组长主持 内部审核组长主持 最高管理者代表安排内部审核员及QA部门确认效果否GMP管理中的应用实例：某公司内部质量审核流程图年度内审计划的确定 内审通知书 审核组审核前会议 现场审计 现场审计后碰头会 提出审计报告有关部门对不符合项目提 出纠正和预防措施 有关部门执行 确认

是

三、质量风险管理工具2、检查表（Checksheets）又称核查表、调查表以表核查方式列出系统内可能发生的所有危害。检查表中涵盖已有经验知识。通过访谈、文件审核、现场检验生产的一致性和非一致性定性分析。得到规避风险的意见。可用于高层详细分析、根本原因风析、设备问题、人员问题等。

44药品质量风险管理及案例分析研讨会资料存档

11

11 三、质量风险管理工具3、确定过程中的步骤（活动、输入、判定111245

三、质量风险管理工具

GMP管理中的应用实例：

失控工艺调查常见问题□是□否是否使用了不同测量精度的仪器或方法？□是□否是否不同的方法由不同人使用？□是□否是否环境影响了工艺？例如温度、湿度□是□否是否定期的因素影响了工艺？例如工具磨损□是□否是否在此时对工艺涉及到没有经过培训的人员？□是□否工艺输入是否有变更？□是□否是否人员疲劳影响工艺？呈现有效信息、清晰的格式46

三、质量风险管理工具3、因果图(Cause-and-EffectDiagram)，亦称鱼骨图、石川图产品质量是质量形成过程中许多因素共同作用的结果。一般它是用来从不良结果反推其可能产生的原因。通常一个质量问题不外由人、机、料、法、环五个因素引起，进行逐项研究找出影响因素。

三、质量风险管理工具GMP管理中的应用实例：A厂展开GMP培训多年了，但是一直以来效果就不好，公司浪费了大量的金钱和人力物力，但是没有任何的收效。为了分析和解决某公司不能有效的培训员工的问题，质量部门召集相关部门的管理经理召开了为期一天的因果分析。首先他们进行了“头脑风暴”活动，要求各个经理自由发挥把他们认为的造成这个现象的原因分别单独罗列在小的纸张上。自由讨论和分析了两个小时后，他们分别得出了以下的理由：

4748

三、质量风险管理工具车间主任的理由：

A1-人员素质太差，大多数员工都是初中毕业生 A2-车间任务生产任务太紧，没有时间安排有效的培训 A3-培训内容过于理论化和流于形式，教条，空洞，没有实际可操作性 A4-培训和生产没有直接关系，浪费时间和精力罢了 A5-培训不能给员工带来任何好处，大家没有积极性 A6-培训老师的水平很差，有时候也听不懂QC经理的理由：

B1-我们的人员太少了，没有时间做培训 B2-我们都已经熟悉自己的工作了，也没有必要培训了 B3-公司对我们出去培训没有奖金支持，不报销培训费 B4-我们培训的方法由于分析设备的限制，没有办法应用，时间长了都忘了 B5-培训对我们的日常工作没有什么意义 B6-实际上我也不知道我们需要哪些全面的培训药品质量风险管理及案例分析研讨会121245 三、质量风险管理工具呈现有效信息、清晰的格式41249

三、质量风险管理工具物流经理的理由：

C1-我们的部门职员年龄都太大了，平均年龄45岁了，学东西慢C2-我们的流程和SOP一直在变化，我们的学不过来啊C3-我们一年好像也没有什么其它的培训，公司好像不重视我们C4-培训对我们有意义吗？我们把帐搞好了就得了阿C5-最好由简单的培训方法，不需要我们回去再背书就好！QA经理的理由：D1-各个部门的领导都不配合我们的工作，没有落实培训计划和考核D2-我们也没有钱请外面的专家来公司进行培训D3-虽然我们出去培训的机会还是有的，但是外面的培训也是参差不齐，我们没有什么实际的收获 D4-国际上对于医药制造的质量管理法规太多了，我们不知道从何开始 D5-中国和法规市场的质量管理体系不一样，我们只能是“做文件”交差D6-我们的人手也太少了，收入也不高，设计培训内容和方法的积极性不高 D7-我们没有办法很好的评估其他部门培训的效果，我们不懂啊！50三、质量风险管理工具C3,C4,D7B2,B5A2,D5B1,B4C2,C5D1A4,A5,D1D4A3D2D8B3A1,C1B6,D6A6,D3人为因素资金因素方法因素考评因素条件限制因素培训效果不好51

D8-培训需要资金和时间，厂里的预算太少，部门的时间太少

三、质量风险管理工具用因果分析图整理汇总如下图，我们可以清楚地发现我们第一感觉的可能原因“资金的原因”.实际上并不是“培训效果不好”的关键原因，而是“考核的原因”是这个工厂培训效果不佳的原因。必须结合合适的有针对性地整改来改善这个问题。52配料包衣压片包装混合 整粒过筛过筛Air

空气

沸螣床干 燥器终混Scale例

三、质量风险管理工具4、过程图（ProcessChart）药品质量风险管理及案例分析研讨会

131349 三、质量风险管理工具C2-我们的流程和SOP一直在变13测试值04.4.104.4.304.4.504.4.704.4.904.4.1104.4.1304.4.1504.4.1704.4.1904.4.2104.4.2304.4.2504.4.271453

三、质量风险管理工具5、控制图(ControlCharts)这是最早应用的工具之一，最初是哈特帮助工人测量他们的工作过程，在这个图中你可以找到系统偏差和特殊偏差。系统偏差：是正态分布特殊偏差：则随其原因变动使用这个图要利用管理统计的一些原则或结果。如连续7个点在同一侧属于不正常，连续7点在两侧但趋势一致也属于不正常，出现有规律的周期震荡属于不正常等等。总之要找出改进原因，直到所有偏差都是随机出现，毫无规律可循，也就是不需要调整了。54

三、质量风险管理工具GMP管理中的应用实例：某公司分析人员在不同天尿素标准品的测试结果分析。

7.3604.4.26 7.3

7.3604.4.25 7.5

7.2904.4.24 7.44

7.4204.4.23 7.34

7.5104.4.22 7.45

7.3304.4.21 7.3

7.4904.4.20 7.21

7.3604.4.19 7.3

7.1804.4.18 7.56

7.2904.4.17 7.23

7.4104.4.16 7.38

7.4204.4.15 7.31尿素日期尿素04.4.1204.4.1104.4.1004.4.904.4.804.4.704.4.604.4.504.4.404.4.304.4.204.4.1日期批号：BL040101均值A：7.3475标准差S：0.10493855三、质量风险管理工具尿素测试控制图7.87.67.47.2 76.86.6Series1Series2Series3Series4Series5Series6

日期图中Series1是实际测试值，Series2是平均值，Series3是失控限下限（使用的是A-3S），Series4是警告限下限（使用的是A-2S），Series5是警告限上限（使用的是A+2S），Series6是失控限上限（使用的是A+3S）[注意，如果测试符合正态分布的规律，A±2S涵盖了总体95%范围；A±3S涵盖了总体99.73%的范围。]56三、质量风险管理工具如果发现测试值连续偏离平均值（一般来说7次以上，无论是往上还是往下的趋势），说明检测发生了明显的变化，需要调查其原因，防止数据继续偏离超过警告限甚至是失控限。对于异常的数据测试点，也可以进行调查。如果所有的测试结果都在合适的范围内无规律的波动，说明其控制良好，不需要采取任何的措施。这类的控制图谱已经被很多厂家广泛的应用于产品年度质量风险管理中，对于监控产品质量的趋势有实际的意义。药品质量风险管理及案例分析研讨会14测试值0.304.4.504.4.704.14原因代号项目发生次数累计次数各项%累计%1阀门垫圈破损10010049.50%49.50%2接种操作污染7017034.65%84.15%3无菌过滤器破损101804.95%89.10%4培养基灭菌不彻 底91894.46%93.56%5加料灭菌不彻底71963.47%97.02%6其它62022.97%100.00%其它培养基灭菌不彻底无菌过滤器破损加料灭菌不彻底阀门垫圈破损接种操作污染59

三、质量风险管理工具6、帕累托图(ParetoChart)该工具是基于意大利的经济学家帕累托在研究社会经济学时发现的帕累托原理，即任何国家的社会财富都不是按人均分配的，总有少数人占有绝大部分的社会财富，这些人将成为社会的主宰，具有决定权。该图是确定关键少数的工具。朱兰博士将这个工具移植到质量管理中来，用于确定关键质量问题和主要原因的工具。朱兰博士认为，任何质量问题的影响因素都是多元的，但在诸多原因中总有少数原因对质量问题起到了决定性的作用，称为“关键的少数”。解决质量问题时，如果可以掌握这些关键的少数的原因，就会以最少的投入取得最佳的改进效果，多快好省的解决质量问题。

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三、质量风险管理工具GMP管理中的应用实例：A厂在600次发酵中染菌发生后原因分析汇总表:60

三、质量风险管理工具应用程序如下：确定排列项目，注意要将含有最小项目的若干类别合并为“其他”项，以简化分析过程。选择度量单位，可以使频率、件数或是成本，但是必须一致，否则没有可比性。确定取样周期和确定样本量作排列图，这里有三种做法，帕累托法，朱兰法和ISO9000的标准画法，其中ISO9000的方法是现在的通用方法。方法是：首先应做一个大的矩形，高略大于底。矩形的底为排列项目，按照排列项目的数量均等分。左边为频数（或其他单位）纵坐标，左上顶点必须是总频数。右边为累积百分数纵坐标，右上顶点为100%，与总频数保持同一水平线。然后以排列项目为底，以该项目的频数为高做出一系列的长方形，并画出累计百分数曲线即可。排列图的分析，按累计百分数80%，做出水平线，其下所覆盖的百分点代表的项目为关键的少数。

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三、质量风险管理工具以下为ISO9000中的标准画法。84.15%89.10%93.56%97.02%100.00%100% 80%

60% 49.50% 40% 20% 0%

80%以下的点只有一个，那就是“阀门垫圈破损”，这个显然就是该厂染菌事故发生的“关键的少数”原因，必须想办法解决这个问题，就可以大幅度改善染菌发生的问题了。（注意这些图表都可以使用Excel自动产生）药品质量风险管理及案例分析研讨会

1515原因代号项目发生次数累计次数各项%累计%1阀门垫圈破损1001516

三、质量风险管理工具常用的风险管理工具：故障模式与影响分析（FMEA）故障模式、影响及关键点分析（（FMECA）过失树分析（FTA）危害分析和关键控制点（HACCP）危害操作分析（HAZOP）初步危害源分析（PHA）风险分级和筛选辅助的数理统计工具

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三、质量风险管理工具FMEA有三种类型：分别是系统FMEA、设计FMEA和过程FMEA，本质方法没有区别，主要是针对的对象不同：系统FMEA（SFMEA）：用于系统或子系统在初期或设计阶段的分析，其重点在于因设计原因引起的与系统职能相关的潜在失效模式。设计FMEA（DFMEA）：新产品设计时，设计方案初步确定，产品功能确定后开始进行。过程FMEA（PFMEA）：过程可行性分析阶段或之前进行PFMEA，新工艺或工艺更改时进行PFMEA。

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三、质量风险管理工具7、故障模式与影响分析（FMEA）故障模式与影响分析（FMEA）与故障模式、影响及关键点分析（FMECA）的关系。FMECA包括：故障模式与影响分析（FMEA）和危害性分析（CA）。故障模式与影响分析（FMEA）是产品可靠性分析的一种重要定性方法。在产品设计中，通过对产品各组成单元潜在的各种故障模式及其对产品功能的影响进行分析提出可能改进的预防措施，以提高产品可靠性一种设计方法。危害性分析（CA）是把FMEA中确定的每一种故障模式按其影响的严重程度类别及发生概率的综合影响加以分析，以便全面的评价各种可能出现的故障模式的影响。CA是FMEA的继续，CA可以是定性分析也可以是定量分析。

62

三、质量风险管理工具FMEA可以在设备和设施（例如水系统）中应用，也可以用于分析一个制造过程（例如灭菌操作）及其对产品或工艺的影响。它可以确认系统中的那些脆弱环节和操作。FMECA的分析结果可以被用于将来设计、进一步分析或是资源配置的基础。

64药品质量风险管理及案例分析研讨会1616 三、质量风险管理工具 三、质量风险管理工具药品质量风险161765三、质量风险管理工具成功实施FMEA项目的最重要因素之一是时间性。其含义是指“事件发生前”的措施，而不是“事实出现后”的演练。为实现最大价值，FMEA必须在产品或过程失效模式被纳入到产品或过程之前进行。事先花时间很好地完成FMEA分析，能够最容易、低成本地对产品或过程进行更改，从而最大程度地降低后期更改的危机。三、质量风险管理工具FMEA的分析程序：1．确定产品需要涉及的技术、能够出现的问题，包括下述各个方面：1.1需要设计的新系统、产品和工艺;对现有设计和工艺的改进;在新的应用中或新的环境下，对以前的设计和工艺的保留使用；1.2形成FMEA团队。理想的FMEA团队应包括设计、生产、组装、质量控制、可靠性、服务、采购、测试以及供货方等所有有关方面的代表。2.记录FMEA的序号、日期和更改内容，保持FMEA始终是一个根据实际情况变化的实时现场记录，需要强调的是，FMEA文件必须包括创建和更新的日期。3.创建工艺流程图。工艺流程图应按照事件的顺序和技术流程的要求而制定，实施FMEA需要工艺流程图，一般情况下工艺流程图不要轻易变动。

66

三、质量风险管理工具4.列出所有可能的故障模式、效果和原因、以及对于每一项操作的工艺控制手段：4.1对于工艺流程中的每一项工艺，应确定可能发生的故障模式。如就发酵工艺而言，涉及的问题可能包括，培养基的灭菌控制、接种操作模式、无菌空气的过滤、通气效果、补料操作、发酵终点的判断等。4.2对于每一种故障模式，应列出一种或多种可能的失败影响，例如，无菌接种操作可能要影响到发酵罐是否染菌，因此在可能的影响方面应该注明。4.3对于每一种故障模式，应列出一种或多种可能的失败原因。例如，影响无菌接种操作的可能因素包括接种方式、接种环境的控制以及接种量的控制等。

67

三、质量风险管理工具4.4现有的工艺控制手段是基于目前使用的检测故障模式的方法，来避免一些根本的原因。例如，现有的无菌接种操作工艺控制手段可能是对发酵初期菌种生长状态记录的良好控制过程。5.对事件发生的频率、严重程度和检测等级进行排序。6．推荐出负责的方案以及完成日期，这些推荐方案的最终目的是降低一个或多个等级。7．在所有的拯救措施确和实施后，允许有一个稳定时期，然后还应该对修订的事件发生的频率、严重程度和检测等级进行重新考虑和排序。

68药品质量风险管理及案例分析研讨会171765三、质量风险管理工具成功实施FMEA项目的最重要因素17定性分级风险因子

严重性（Severity）

发生率（Ocurrence）可检测性Detecion高不利事件的影响很严重经常发生几乎无法检测到制品的失效中不利事件的影响为中偶尔会发生经由管理手段可以检测到过程失控低不利事件的影响为低很少发生过程失效很明确测量范围

1-10RPN

严重性x发生的可能性x

可检测性0-1000697071

三、质量风险管理工具 三、质量风险管理工具半定量风险优先数量等级评估（RPN）计算风险优先数RPN(riskprioritynumber)：RPN是事件发生的频率、严重程度和可检测等级三者乘积，用来衡量可能的缺陷，以便采取可能的预防措施.RPN=Severity(严重度)xOccurrence(发生频率)xDetection(可检测等级)72RPN范围

三、质量风险管理工具

定性风险优先等级评估（RPR）

三、质量风险管理工具风险优先数量（RPN）等级范围用数值范围表示高，中，低等级的风险例如：药品质量风险管理及案例分析研讨会

1818定性分级风险因子 严重性 发生率可检测性高不利事件的影响经常18等级发生的可能性检测出来的 确定性等级发生的可能性11in1,000,000(Cpk>1.67)100%1缺陷很明显，定期校验的100%的自动检查和检查设备的预防性维护，几乎确定。21in20,000(Cpk=1.33)99%2所有产品100%自动检查。31in5,000(Cpk∽1)95%3用工艺能力大于1.33的一个有效的统计过程控制（SPC）程序。41in2,000(Cpk<1)90%等发生的可能性检测出来的等发生的可能性11in1,00019序号工艺步骤/操作单元危害E VS原因/程序失败OCC现行的控制DETRPR风险认可建议采取的行动采取措施后的等级SOECVCDETRPR1.

1.危害性

危害性2.

2.可检测性3.

3.4.可检测性774.风险优先等级

三、质量风险管理工具风险评估模型（例）78

西林瓶冻干后扎盖的风险评估西林瓶轧盖举例：

目的:

由于监管部门将要更改EUGMP修订版附件1（2008） 规范 新规范要求在A级环境中进行西林瓶轧盖，并于2010年3

月强制执行。 对在非A级环境中对冻干后的西林瓶进行轧盖的操作的 潜在风险进行评估。79西林瓶冻干后扎盖的风险评估

工艺描述：

冻干机经过验证并建立了泄漏率，在冻干之前和结束时充入无菌过滤空气，此时还有轻微的真空，之后进行最终压盖的阶段。 手工把装有半塞的西林瓶的托盘卸下转移到非A级的压盖进瓶区。 在进料口没有探测胶塞升起的设备 压盖机可能存在损坏瓶子的风险，如果胶塞硅胶过大在压盖的过程中会出现胶塞挤出和重新装置的情况，应在这里建立适当的控制系统从而避免该情况的发生。 完全用塞子塞住的瓶子，加盖并脱盖来证明容器密封的完整性是令人满意的。

对于容器密封完整性（有铝盖或没有铝盖）中的西林瓶和胶塞的尺寸标准范围是经过验证的并在接收时确认。 培养基灌装，包括在胶塞和压盖步骤之间允许的持续时间。西林瓶加塞和压盖后要100%进行目检。80西林瓶冻干后扎盖的风险评估冻干胶塞清洗（硅化）， 灭菌 西林瓶清洗， 灭菌胶塞，西林瓶和铝盖 的接收 来料质量单元 铝盖存放和处理

(非A级)

打开冻干机托盘转运轧盖100%目检 结束按工艺步骤进行风险评估

工艺流程图：

无菌灌装&胶塞压 半塞(A级)西林瓶装载到托盘中

(A级)药品质量风险管理及案例分析研讨会

2020序工艺步骤/危害ES原因/O现行的DR风险建议采取采取措20西林瓶冻干后扎盖的风险评估Ref工艺步骤/操作单元危害SEV

O原因/程序

C失败

C现行的控制DETRPR风险认可建议采取的措施采取措施后的等级SEVOCCDETRPR1打开冻干柜直到打开冻干柜没有任何明确的原因显示无菌操作失败N/A2从冻干柜中移走托盘，转移托盘至 轧盖机缺少无菌操作的保 证H胶塞挤出 M 或遗失过程中胶塞位置的确认的控 制程序HH不认可在轧盖的进料口加一个100%胶塞检测 装置(这个将增减发现的可能性因此降低 了风险)HMLM2a在A级保护下转运(这个改变将会减少发生的可能性因此从而减低风险)HLMM2b结合措施#2和 #2aH

83LLL风险类别等级/定义低中高严重性N/AN/A对患者健康有直接或间接的影响，具有生命危险性发生率该原因很难发生，稀有事件该原因有可能会发生，而且可能导致无菌状态的破坏该原因极可能发生，并且会导致无菌状态的破坏，常见的已知事件可检测性现有监控方法极有可能检测到产品或原因，防止其被放行该原因若发生时，可能被现有的监控方法检测现有监控方法极有无法检测，当有缺陷的产品可能被放行 82西林瓶冻干后扎盖的风险评估R工艺步骤/操危害S O现行的DR21西林瓶冻干后扎盖的风险评估Ref#SEV原因/程序失败OCC

D现行的控制ETRPR风险认可建议采取的措施采取措施后的等级SEVOCCDETRPR3aH在轧盖时胶 塞被挤走. (典型的在轧盖步骤时胶塞半压不到位，太高了所造成.)M

设备&灌装密封线设置程序H(原因识 别)H不认可(被挤出的胶塞可能重新装置在轧盖过程中&因此使用现行的控制程序可能将不 会被发现)升级轧盖机的控制，改进轧盖的控制程序控制抓紧力度 和轧盖压力除去原因HLHM3b

对真空进行检测(这是增加原因发现的可能性 减少危害发生的风险)HMLM85西林瓶冻干后轧盖的风险评估参考编号#工艺步骤操作单元危害SEV危害性原因/程序失败OOC发生的可能行现行的控制DET可发现性RPR风险认可建议采取的措施采取措施后的等级SEVOCCDETRPR3c

轧盖操作在A级环境中进行操作(这将会减少危害发生的可能性因此这个是降低 风险)HLHM3d

结合采取的措施#3,3a&3b(这个将减少发生的可能性增加可发现的能力因 此这是进一步降低风险)HLLL8622

三、质量风险管理工具8、危害分析和关键控制点（HACCP）：HACCP是一个系统的、前瞻性的和预防性的用于确保产品质量、可靠性和安全性的方法。HACCP(危害分析和关键控制点)方法一直以来用于食品安全管理体系。目的是防范已知危害并降低其在食品产业链特定阶段发生的风险。越来越多的应用于其它产业，如汽车制造业、航空业及化工产业。HACCP(危害分析和关键控制点)最突出的优点，由生产对最终产品的检验转化为控制生产环节中关键的加工环节上，预防潜在的危害（即预防不合格产品）。

87

三、质量风险管理工具HACCP体系的特点:1、HACCP体系建立在企业良好的GMP管理系统的基础上，不是一个孤立的体系。2、HACCP体系是预防性的药品安全控制体系，要对所有潜在的生物的、物理的、化学的危害进行分析，确定预防措施，防止危害发生。3、HACCP体系强调关键控制点的控制，在对所有潜在的危害进行分析的基础上确定哪些是显著危害，找出关键控制点。4、HACCP体系的具体内容因不同药品加工过程而异，每个HACCP计划都反映了某种药品加工方法的专一特性。5、HACCP是一个基于科学分析而建立的体系，需要强有力的技术支持。6、HACCP体系不是零风险体系，而是能减少或者降低药品安全风险。7、HACCP体系需要一个实践——认识——再实践——再认识的过程，企业在制定HACCP体系计划后，不是一成不变的，要不断对其有效性进行验证，在实践中加以完善和提高。88药品质量风险管理及案例分析研讨会22西林瓶冻干后扎盖的风险评估ReS原因/程序失O DER风险认22关键控 制点危害关键限值监控纠正措施记录验证什么方法频率谁9091

三、质量风险管理工具关键控制点(CCP):

－某一步骤。可对此进行控制，对防范和消除药品质量 危害或将其降至可接受水平至关重要。关键限度:

－区分可接受性和不可接受性的一项指标。偏差:

－未满足关键限度要求。危害:

－药品生产、控制及配送过程中发生的任何可能造成不 良健康影响的情况。危害分析:

－收集、评估危害信息的过程，应在HACCP(危害分析和 关键控制点)计划中进行规定。

89

三、质量风险管理工具1.2.3.4.5.6.7.8.9.10.11.12.WHO食品法典委员会的HACCP体系及其应用准则：组建HACCP(危害分析和关键控制点)团队描述产品、工艺明确使用目的建立流程图现场确认流程图与每个步骤相关的所有可能危害的列表（原则1）确定关键控制点（CCP）关键控制点（原则2）确立每个关键控制点的关键限度（原则3）对每个CCP（关键控制点）建立监控体系（原则4）建立纠正措施（原则5）建立确认程序（原则6）建立文件及记录保存体系（原则7）前5步为建立HACCP的主要任务，而后的7步是七项原则的应用。92

三、质量风险管理工具HACCP步骤图：

三、质量风险管理工具HACCP计划表：药品质量风险管理及案例分析研讨会

2323关键控危害关键限值监控纠正措施记录验证什么方法频率谁90923CCP危害控制参数目标水平关键限度监控系 统纠正措 施存档记 录脱毒脱毒不完全温度36°C35°-37°C仪器???BPR脱毒脱毒不完全时间（周期）42天41-43天仪器???BPR脱毒脱毒不完全甲醛浓度0.6%0.6%±0.05%仪器???BPR脱毒脱毒不完全混合(RPM)75RPM70–80RPM仪器???BPR

9593示例白喉类毒素生产流程图工作种子批孵放CCP培养基上复苏

CCP在PDM上传代

CCP

发酵40小时

CCP

收获及细胞分离

CCP

除菌过滤

甲醛脱毒 冷孵放 甲醛脱毒CCP检测可能引发风险的偏差94示例白喉类毒素生产流程图示例HACCP点:白喉类毒素脱毒

三、质量风险管理工具9、过失树分析（FTA）

FTA是一种系统化的方法，可以是定性的和定量药品质量风险管理及案例分析研讨会

的，其目的是有效的找出产品基本缺点、发生缺 点的原因以及定量的计算出这些影响的轻重程 度，算出系统失效概率和各个底事件的重要度次 序，以鉴别设计上的薄弱环节，直到寻找出直接 原因，为改进设计提供依据。 评估对象： 产品、操作不符合规定。 不合格原因调查。

96

2424CCP危害控制参数目标关键限度监控系纠正措存档记脱毒脱毒不完24979899

三、质量风险管理工具FTA实施步驟：熟习系统，收集資料，调查事故确定分析目的和故障判据选择顶事件调查原因建立故障树分析故障树（定性）计算顶事件发生的概率计算可靠性数值（定量），计算比较复杂本课件略找出产品最重要及最容易发生问题的关键点提出改進建議FTA通常采由上而下的分析手法

三、质量风险管理工具

表7.2-1故障树所用符号表门符号事件符号使用符号使用符号序号12序号12

意义有足够数据的基本事件不发展事件(未探明事件)3名称与门或门禁门

输入输出关系当全部输入发生则输出发生任何一个输入存在则输出发生在条件存在时输入产生输出3名称圆形菱形矩形用门表示的事件4优先与门按左至右的次序输入发生则发生输出4椭圆用于禁门的条件5异或门输入中的一个发生而另外不发生则输出发生5房形开关事件(发生或不发生)6m/nm/n表决门N中有m个输入则输出发生6三角形转移出去转入100

三、质量风险管理工具改进过失的可行策略：重新設計选择新元件确认設計和采购的基本要件研究维护的步骤明定产品检验步驟严格标准，保证品质详述特殊安全指令

三、质量风险管理工具例：生产配方工艺包装稳定性太紧供应环节结块老化

瓶盖打开困难

或盖 瓶和或或不匹配改变扭并定期校验药品质量风险管理及案例分析研讨会

2525979899 三、质量风险管理工具门符号事件符号使2526

三、质量风险管理工具10、确定系统和其子系统并进行风险等级评定

101

三、质量风险管理工具确定高风险和会对风险造成影响的系统运用PSD(可能性，危害性，可发现性）概念确定在检查中须关注的高风险方面确定将会对高风险过程产生影响的所有系统确定需要被检查的关键系统确定关键系统内的高风险步骤根据以上这些方面来准备检查清单计划（附件）

103

三、质量风险管理工具系统的定义:一组功能相关的元素相互影响，互相关联，相互依赖所形成的一个复杂整体。

功能 102

三、质量风险管理工具

基于质量风险管理（QRM）的监督检查

104药品质量风险管理及案例分析研讨会2626 三、质量风险管理工具 三、质量风险管理工具药品质量风26室消毒洁净室消毒洁净HVHVACAC装FIEMPH趋势分析QC培训HWFIValidfectantH无菌分105

三、质量风险管理工具例：无菌分装的一些相关系统和风险分级

验证

H H

无菌分装

H H

L

EMPX106

三、质量风险管理工具确定无菌分装的系统和子系统

系统子系统趋势分析

培训

Disin ation

QC

HWH

验证

H HHH

LX107－消毒剂的相容性－轮换使用消毒剂－消毒剂配制的SOPs－消毒剂高压灭菌－消毒剂使用频率－消毒剂的记录－消毒程序的培训－消毒剂供应商的评估－监测－环境监测

三、质量风险管理工具子系统分析及风险等级评定（洁净室消毒为例）－消毒剂的验证和挑战试验108首要检查目标 √ √

子系统消毒剂的验证和挑战试验消毒剂的相容性轮换使用消毒剂消毒剂配制的SOPs消毒剂高压灭菌消毒剂使用频率消毒剂的记录消毒程序的培训消毒剂供应商的评估风险等级高、中、 低(H,M,L) H M H M L M M M M监测－环境监测H√

三、质量风险管理工具子系统分析和风险等级评定示例药品质量风险管理及案例分析研讨会

2727室消毒洁净室消毒洁净HVHVACAC装FIEMPH趋势分析27子系统风险等级高、中、低(H,M,L)首要检查目标校验及有效期H√验证（确认）及有效期H√使用前的确认和用标准砝码确认砝码—合格H√天平使用记录M操作人员怎样使用天平的培训记录M确认天平的称量范围和称重重量M天平使用，称重和维护保养的SOPH√

111消毒剂验证&挑战性试验 元素风险分级(高H,中

M,低L)首要检查目标确定可能污染洁净室的菌群M两种消毒剂的挑战性试验（轮换）H√SOPs/BPR体现了真实的操作过程MSOPs/BPR体现了验证的程序MEMP和趋势分析H√消毒剂残留的年度评估L109110

三、质量风险管理工具

元素分析和风险等级评定示例

三、质量风险管理工具子系统分析和风险等级评定示例：风险PS-DHVAC分装工艺WFIQCQA

三、质量风险管理工具

称量子系统

例如：－校验及有效期－验证（确认）及有效期－使用前的确认－用标准砝码确认砝码—合格－天平使用记录－操作人员怎样使用天平的培训记录－确认天平的称量范围和称重重量－天平使用操作和维护保养的SOP

三、质量风险管理工具

制定检查清单 分析过程小结

系统子系统元素高中低高中低高中低高中低高无菌分装系统药品质量风险管理及案例分析研讨会

中 低

112

2828子系统风险等级高、中、首要检查目标校验及有效期H√验证（确认28应用领域风险管理目标推荐工具文件和记录管理用于识别文件和记录的重要性，并建立保存政策，以便符合所有的使用要求，以及业务持续性计划优先级内审用于确定具体区域或体系的内审频率。对高风险会比低风险区域要求更多的内审。同时可运用QRM对内审发现项进行分级，并进行趋势分析，以确定体系中的问题以及可采取更有力的纠正措施。这种趋势分析可作为内审计划中重点审计区域的来源。帕累托图、控制图、相关分级/风险指数变更管理用于变更分级以及变更影响的分析评估。应主要考虑对患者对法律或法规影响的关键性评估优先矩阵、关键性分析、决策树管理审评一个有效的管理审评系统应强调趋势回顾中的关键问题。对潜在风险的评估应确保适当的纠正预防措施可以优先执行并回顾。管理评审的目的是识别并优先这些重要的关键风险，并取得管理委员会的关注，应对此类主题进行回顾，包括：任何可以影响病人安全，产品有效性或产品市场供应的风险评估的结果，以及投诉健康安全评估的结果，管理行动计划、控制图物料和产品的释放基于风险管理实施物料的免检或产品的参数释放。必须确定物料/产品的关键属性。过程必须受控。关键质量元素必须识别和验证。关键性分析、控制图、失效模式和影响分析、趋势图、过程能力分析 113应用领域风险管理目标推荐工具人员组织、培训及资质进行关键性评估，确定培训计划。一旦关键步骤已确定，应比非关键步骤集中更广泛的培训和管理资源失效模式和影响分析、关键性分析、趋势图产品召回通过健康危害评估识别出潜在风险以及预测召回类型。健康危害评估法规事务过程在开始任何提议的变更，交流及客户的反馈应进行适当的影响评估。变更评估应考虑可能影响安全性、有效性、均一性的潜在风险。失效模式和影响分析、相关分级/风险指数验证管理通过过程工艺分析，确定哪些步骤和具体操作是决定产品的关键质量属性。验证过程中应注意这些“关键的”步骤或操作。且通过进一步分析识别关键参数。此外，新的或变更的产品/工艺验证评估可以启动变更控制需求，以确保考虑、评估、降低和记录风险。关键性分析、失效模式和影响分析、工艺流程图工艺设备的清洗通过清洗流程的风险分析确定哪些产品以及哪些设备是难以清洗的，应更关注难清洗的设备或产品。一旦证明清洗过程有效，则可以实施免检。关键性分析、失效模式和影响分析、工艺流程图清洁验证通过清洗流程的风险分析识别出难清洗的设备以及难清洗的特殊产品。验证时要重点关注高风险区域。清洁验证的范围会选择最难清洗产品，以及基于风险的限度安全性因素。关键性分析、失效模式和影响分析、工艺流程图 114应用领域风险管理目标推荐工具产品制造通过过程工艺分析，确定哪个过程的步骤和具体的操作是决定产品关键质量属性。这些步骤或操作都将是“关键的”。然后应对这些关键步骤，包括所有元素以及人机界面进行风险分析并识别出高风险区域以降低风险。关键性分析、失效模式和影响分析、趋势图工艺验证通过工艺关键分析，识别验证过程中需注意的高风险区域。这些高风险区域应该是和产品安全性、有效性的关键质量属性相关联的。过程失效模式和影响分析、过程流程图、过程关键性分析工艺设备校验基于关键性分析建立适当的校准频次。控制关键参数的工艺设备应比非关键设备校准频次更高。校准频次还应该考虑器件的关键性及性能。关键性分析、决策树、趋势图及控制图计算机系统验证用来确定验证的范围，比如：关键性能参数的确定，需要与设计的选择，编码的审查，测试的深度及测试方法，以及电子记录及签名的可靠性。决策树、过程失效模式和影响分析生产和仓储环境控制确保适当的环境控制可以保护操作者及产品。这应考虑到钞票的最终使用（如口服、局部、无菌等等），微生物限度、物料毒性。制造环境应进行评估并确定封闭与开放的程度，然后通过适当的环境条件以及防护服来保护产品及操作者。例如：使用隔离或屏障进行必须洁净区域的控制，而非采取使整个区域洁净的方法。过程关键性分析、过程失效模式和影响分析 115过程失效模式和影116分风险管理工具在各领域的应用风险管理工具在各领域的应用

推荐工具关键性分析、决策树、相关分级/风险因子、可靠性分析危害性分析、决策树、失效模式和影响分析过程失效模式和影响分析过程失效模式和影响分析、过程关键性分析帕累托图、决策矩阵、相关分级/风险因子 响析、过程关键性分析

风险管理目标基于关键性分析及每个设施、设备和公用系统相关的关键性分析进行QRM的应用。基于关键性及性能确定适当的维护频率。有助于基于使用的关键性确定试机及确认的范围与程度。在销售网络中通过风险分析，识别并注意高风险区域，降低风险。尤其对于冷链产品的管理。通过风险分析识别出要求特殊储存条件或其他类似风险降低的物料。另外，新的或变更的产品过程的风险分析应纳入变更控制系统，以确保考虑、评估、降低和风险记录。应用于确定供应商等级，以及评估供应商质量分数，基于风险分析评估进行质量审计周期的矩阵确定，对于提供产品服务的关键供应商会进行更高频率的审计。另外，可应用于定义审计发现项的严重程度。对发现项的趋势分析可决定是否存在体系问题和应采取的更有利的纠正预防措施。通过风险分析识别出高风险领域，且通过风险降低或采取其他控制措施防止失效。

应用领域设施、设备和公用系统的维护设施、设备和公用系统的确认产品销售物料控制供应商管理物料包装和标签控制风险管理工具在各领域的应用风险管理工具在各领域的应用药品质量风险管理及案例分析研讨会

2929应用领域风险管理目标推荐工具文件和记录用于识别文件和记录的重2930

推荐工具过程失效模式和影响分析、过程关键性分析过程失效模式和影响分析、过程关键性分析回归分析、假设检验、趋势图决策树、趋势图、控制图、风险评估、失效模式和影响分析失效模式和影响分析过程失效模式和影响分析、关键性分析

风险管理目标基于质量风险管理，对印字包材内容的起草、审核以及审批，和供应链中涉及的所有步骤进行流程化管理。须特别注意对主文件，来料控制以及变更控制的审核与批准。通过风险分析识别出高风险领域，风险降低和避免混淆。基于质量风险管理，稳定性计划中取样频率常依据矩阵简化取样方案，括号法以及统计方法进行方案设计。当稳定性观察发现产品不能满足预设的标准时，则须进行健康危害评估以确定对病人潜在的风险。这类型的风险应该立即上报给相关管理层。基于仪器的关键性及性能，确定适当的校准频率。仪器确认过程中QRM有助于检验过程中基于使用的关键性来确定确认的范围和程度。通过风险分析识别高风险区域，并降低风险。基于使用物料的关键性，关键物料的标准通常应比非关键性物料更详细。

应用领域印字包材管理物料包装和标签下发稳定性管理仪器的确认与校验样品控制标准管理风险管理工具在各领域的应用风险控制可集中在以下问题：风险是否在可接受水平以上？怎样才能降低、控制或消除风险？在利益、风险和资源间合适的平衡点是什么？作为鉴定风险结果而被引入的新的风险是否处于受控状态？三、质量风险管理工具117119

四、生产中应用举例1、风险管理程序步骤1：风险管理计划启动风险启动 –风险管理的背景 –风险管理的目的和范围风险的规划 –适当的计划 –时间表 –相关准备

118

四、生产中应用举例团队组建 –团队人员要有足够具有经验、知识、技能的专业人员 –团队人员：开发、工程、验证、产品安全、微生物、 技术服务、制造、QA、操作人员产品分析 –识别产品的关键质量属性（例：无菌保证和内毒素限 度）， –管理/降低制造过程对产品质量照成不利影响而可能危 害患者的风险

•产品的CQAs能够对患者（接种者）的安全产生影响或对患 者（接种者）产生伤害，包括特性，纯度，安全和剂型；

•其他危害（尘埃粒子污染，异物残留，效价太强或太弱，标签 有错）对工艺操作是普遍存在的。

120药品质量风险管理及案例分析研讨会3030 推荐工具 风险管理目标 应用领域风险管理工具在各领域的30123