抗结核药物肝毒性的研究进展课件

a1抗结核药物肝毒性的研究进展

——文献阅读报告a1抗结核药物肝毒性的研究进展

a2意义文献综述结论参考文献a2意义a3意义结核病是目前全球性的公共卫生问题。我国结核病临床治疗中使用的抗结核药物均能引起不同程度的不良反应，直接影响结核病的防治。深入研究抗结核药物诱导的肝毒性（ATDH）的作用机制、危险因素、临床判断、防治措施，对防治抗结核药物的肝毒性作用、促进其在临床的安全应用有重要意义。a3意义结核病是目前全球性的公共卫生问题。我国结核病临床治疗a4意义机制文献综述危险因素结论诊断参考文献防治a4意义机制a5一、抗结核药物肝毒性的机制抗结核药物引起肝损害的原因尚不完全明确，可能与代谢产物的直接损害、免疫介导反应影响肝细胞及胆管上皮细胞或肝血管有关。a5一、抗结核药物肝毒性的机制抗结核药物引起肝损害的原因尚不a6异烟肼（INH）肝毒性机制INH单乙酰肼（MAH）

+

双乙酰肼（无毒）

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次要代谢产物

NAT-2乙酰化肝脏90%的药物乙酰化清除MAH迅速转氨酶升高11%67%的药物乙酰化积累更多的MAH转氨酶升高26%a6异烟肼（INH）肝毒性机制INHa7利福平（RIF）肝毒性机制例1：用ＲＩＦ联合米诺环素治疗布鲁菌病患者的研究发现，约５％的患者转氨酶增加至少250ＩＵ／Ｌ。例2：ＲＩＦ可干扰ＩＮＨ代谢，ＩＮＨ与ＲＩＦ合用导致肝损害的发生率约２.55％，比单用或与其他药合用都高。a7利福平（RIF）肝毒性机制例1：用ＲＩＦ联合米诺环素治疗a8吡嗪酰胺（PZA）肝毒性机制ＰＺＡ比其他任何抗结核药物半衰期长，约１０ｈ，在原发肝损害的患者可达１５ｈ。在大鼠实验中，ＰＺＡ可改变烟乙酰脱氢酶水平，导致自由基的产生，还可诱发过敏反应、嗜酸粒细胞浸润、肝损伤或肉芽肿性肝炎。a8吡嗪酰胺（PZA）肝毒性机制ＰＺＡ比其他任何抗结核药物半a9氟喹诺酮类药物肝毒性机制氟喹诺酮作为一类新型抗结核药物正处于研究中，曲伐沙星、环丙沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、依诺沙星、左氧氟沙星、加替沙星在临床上显著的肝毒性均有报道。目前认为氟喹诺酮的肝毒性是一种过敏性反应，常表现为嗜酸粒细胞增多。a9氟喹诺酮类药物肝毒性机制氟喹诺酮作为一类新型抗结核药物正a10二、抗结核药物肝毒性的危险因素a10二、抗结核药物肝毒性的危险因素a11a11a12三、抗结核药物肝毒性的临床诊断美国公共卫生署（ＵＳＰＨＳ）研究发现约６０％的肝损伤发生在治疗的前３个月，８０％发生在前６个月，因此早期发现和干预可防止严重不良反应甚至死亡的发生。药源性肝损害目前仍无准确的诊断标准，就现有标准分析归纳如下：

（１）有明确用药史及与该药物相符的潜伏期，所用药物有相关的肝损害报道。（２）临床常见乏力、食欲不振、厌油腻、恶心、呕吐、腹胀和腹泻，其次为黄疸、肝区不适或疼痛等，显性黄疸、尿色变深、陶土色大便是病情恶化的表现，凝血异常、低蛋白血症、低血糖表示已危及生命。（３）肝功检测异常，主要包括ＡＬＴ、ＴＢＩＬ、直接胆红素、ＧＧＴ、ＡＬＰ等异常。需注意的是转氨酶升高受一些药物影响。（４）需排除病毒性肝病、自身免疫性肝病和酒精性肝病。（５）停药后症状显著改善、肝功能明显恢复。

（６）药物激发实验（＋）。

（７）肝组织活检示肝小叶内细胞肿胀、气球样，肝细胞及毛细胆管胆汁淤积，肝小叶点灶状坏死，汇管区混合性炎性细胞浸润，可见嗜酸粒细胞浸润。然而，此诊断标准尚未被广泛采用。a12三、抗结核药物肝毒性的临床诊断美国公共卫生署（ＵＳＰＨa13四、抗结核药物肝毒性的防治预防临床上服用抗结核药物应加强肝功能检测，尤其是高危人群，在使用抗结核药物之前，肝功能及肝炎病毒检测应作为常规项目，以提高肝损害的早期发现率，便于早期干预。疾病控制中心认为凡服用ＩＮＨ、ＰＺＡ的患者应每２周进行一次评估。也有专家建议，年龄＞３５岁予ＩＮＨ或ＩＮＨ和ＲＩＦ同时治疗者，应每１-２个月或在１、３、６、９个月时进行检测；对严重肝病患者，应定期监测凝血酶原时间和ＩＮＲ来评估肝脏合成功能。a13四、抗结核药物肝毒性的防治预防a14治疗停药指征：

1）对无肝损害症状者，即使血清转氨酶升高也无需停止抗结核药物治疗，

2）而当出现以下三种情况时，则应立即停药：

a.转氨酶高于正常值５倍；

b.转氨酶超出正常范围同时伴有肝炎症状；

c.血清胆红素超出正常范围。3）如出现肝损害迹象（黄疸、全身乏力、恶心和呕吐），均应检查肝功能。必要时中断治疗，待功能恢复后再逐渐恢复抗结核药物治疗。4）对无条件行实验室检查、需靠临床症状诊断者，需在黄疸消退２周后恢复抗结核药物治疗。a14治疗a15恢复用药

1)早期研究发现，多数患者恢复抗结核药物治疗后无肝损害复发。2)ＳｈａｒｍａＳＫ等［2］研究１７５名肝损害患者发现，待肝功恢复正常后，再恢复服用ＩＮＨ、ＲＩＦ、ＰＺＡ，９０％的患者肝功能仍可保持正常。但也有报道称，恢复ＰＺＡ治疗组，２４％复发肝损害；而未恢复ＰＺＡ组无肝损害复发。3)因此应慎重选择恢复治疗的抗结核药物。对需抗结核药物维系生命的患者，应尽量使用无肝毒性的治疗方案，几乎无肝毒性的药物有链霉素、卡那霉素、卷曲霉素、紫霉素、乙胺丁醇及环丝氨酸。a15恢复用药a16保肝药的选择

1）为降低肝损害发生率，美国胸协会、英国胸协会联合结核病委员会、香港防痨协会等组织多次修改药物的选择标准，但至今仍未开发出任何有效药物用于预防肝损害。目前预防肝损害最常用的方法是加用保肝药。2）ＭｅｇｈｎａＲＡｄｈｖａｒｙｕ等［6］发现，在抗结核治疗初期同时服用保肝药，肝损害发生率明显降低（２７／１９２ｖｓ２／３１６，Ｐ＜０．０１），保肝药可降低肝损害发生率，缩短其持续时间和痰培养转阴时间，改善预后，提高依从性。目前国内常用保肝药有硫普罗宁、硫辛酸、螺旋藻、甘草酸二铵、甘草甜素、联苯双酯、齐墩果酸、无酯胶囊、黄芪、丹参等，但效果不明显。3）在抗结核药物导致的肝损害中Ｎ－乙酰半胱氨酸、水飞蓟素有很好的保肝效果。a16保肝药的选择a17其他药物治疗方案

1)提高抗结核药物的杀菌效果可减少治疗时间，提高患者依从性和疗效。2)有研究表明新喹诺酮类药物如莫西沙星、左氧氟沙星、加替沙星的早期杀菌力在２-７ｄ时强于ＩＮＨ，肝毒性较低。氟喹诺酮类药物（除曲伐沙星外）可致转氨酶可逆性升高２％-３％，而严重肝细胞损害和胆汁淤积发生率不足１％。3)专家建议：①伴肝硬化的患者，可予ＲＩＦ、ＩＮＨ联合左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星或环丝氨酸治疗１２-１８个月；②对于合并脑病及肝病的患者，可予乙胺丁醇联合氟喹诺酮、环丝氨酸、卷曲霉素或氨基糖苷类治疗１８-２４个月。但这些方案仍未在临床实施，有待于进一步研究。a17其他药物治疗方案a18意义文献综述结论参考文献a18意义a19结论目前ATDH的发病机制尚不十分明确，但药物导致的直接或间接肝损伤、毒性反应、过敏反应等使其可能的机制。其危险因素可能为高龄、女性、慢乙酰化状态、营养不良、HIV感染、肝疾病、酗酒、联合用药（利福平+吡嗪酰胺）等。通过分析其可能的发病机制，筛查上述危险因素，预测ATDH的发生风险，及早进行诊断和有效治疗。从基因遗传学、药物遗传学、蛋白质组学等方面对ATDH的发生机制及危险因素进行更深入的研究，研发更安全、有效的治疗药物，提高结核患者治疗的安全性及治愈率。a19结论目前ATDH的发病机制尚不十分明确，但药物导致的直a20意义文献综述结论参考文献a20意义a21参考文献［1］曾玲玲，周桂琴．药物性肝损害诊断标准及其临床应［Ｊ］．药物不良反应杂志，２０１１，６（１）：１７－２０．［2］ＳｈａｒｍａＳＫ，ＳｉｎｇｌａＲ，ＳａｒｄａＰ，ｅｔａｌ．Ｓａｆｅｔｙｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｒｅｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎｒｅｇｉｍｅｎｓｏｆａｎｔｉｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓｄｒｕｇｓａｆｔｅｒｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆａｎｔｉｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓｔｒｅａｔｍｅｎｔ－ｉｎｄｕｃｅｄｈｅｐａｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ［Ｊ］．ＣｌｉｎＩｎｆｅｃｔＤｉｓ，２０１０，５０（６）：８３３－８３９．［3］ＦｏｕｎｔａｉｎＦＦ，ＴｏｌｌｅｙＥ，ＣｈｒｉｓｍａｎＣＲ，ｅｔａｌ．Ｉｓｏｎｉａｚｉｄｈｅｐａｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｌａｔｅｎｔｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎ：ａ７－ｙｅａｒｅｖａｌｕａｔｉｏｎｆｒｏｍａｐｕｂｌｉｃｈｅａｌｔｈｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓｃｌｉｎｉｃ［Ｊ］．Ｃｈｅｓｔ，２００５，１２８（１）：１１６－１２３．［4］安慧茹，吴雪琼，王仲元，等-N-乙酰基转移酶2基因型与结核病患者发生药物性肝损害的关系[J].中国预防医学杂志，2011,45(1)：36-40.［5］王青，司君利，周蓉蓉，等.药物性肝病[M].北京：军事医学科学出版社，2010，222［6］ＭｅｇｈｎａＲＡｄｈｖａｒｙｕ，ＮａｒｓｉｍｈａＭＲｅｄｄｙ，ＢｈａｓｋｅｒＣＶａｋｈａｒｉａ，ｅｔａｌ．Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆｈｅｐａｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙｄｕｅｔｏａｎｔｉｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓｔｒｅａｔｍｅｎｔ：ａｎｏｖｅｌｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅａｐｐｒｏａｃｈ［Ｊ］．ＷｏｒｌｄＪＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２００８，１４（３０）：４７５３－４７６２a21参考文献［1］曾玲玲，周桂琴．药物性肝损害诊断标准及其a22抗结核药物肝毒性的研究进展

——文献阅读报告a1抗结核药物肝毒性的研究进展

a23意义文献综述结论参考文献a2意义a24意义结核病是目前全球性的公共卫生问题。我国结核病临床治疗中使用的抗结核药物均能引起不同程度的不良反应，直接影响结核病的防治。深入研究抗结核药物诱导的肝毒性（ATDH）的作用机制、危险因素、临床判断、防治措施，对防治抗结核药物的肝毒性作用、促进其在临床的安全应用有重要意义。a3意义结核病是目前全球性的公共卫生问题。我国结核病临床治疗a25意义机制文献综述危险因素结论诊断参考文献防治a4意义机制a26一、抗结核药物肝毒性的机制抗结核药物引起肝损害的原因尚不完全明确，可能与代谢产物的直接损害、免疫介导反应影响肝细胞及胆管上皮细胞或肝血管有关。a5一、抗结核药物肝毒性的机制抗结核药物引起肝损害的原因尚不a27异烟肼（INH）肝毒性机制INH单乙酰肼（MAH）

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双乙酰肼（无毒）

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次要代谢产物

NAT-2乙酰化肝脏90%的药物乙酰化清除MAH迅速转氨酶升高11%67%的药物乙酰化积累更多的MAH转氨酶升高26%a6异烟肼（INH）肝毒性机制INHa28利福平（RIF）肝毒性机制例1：用ＲＩＦ联合米诺环素治疗布鲁菌病患者的研究发现，约５％的患者转氨酶增加至少250ＩＵ／Ｌ。例2：ＲＩＦ可干扰ＩＮＨ代谢，ＩＮＨ与ＲＩＦ合用导致肝损害的发生率约２.55％，比单用或与其他药合用都高。a7利福平（RIF）肝毒性机制例1：用ＲＩＦ联合米诺环素治疗a29吡嗪酰胺（PZA）肝毒性机制ＰＺＡ比其他任何抗结核药物半衰期长，约１０ｈ，在原发肝损害的患者可达１５ｈ。在大鼠实验中，ＰＺＡ可改变烟乙酰脱氢酶水平，导致自由基的产生，还可诱发过敏反应、嗜酸粒细胞浸润、肝损伤或肉芽肿性肝炎。a8吡嗪酰胺（PZA）肝毒性机制ＰＺＡ比其他任何抗结核药物半a30氟喹诺酮类药物肝毒性机制氟喹诺酮作为一类新型抗结核药物正处于研究中，曲伐沙星、环丙沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、依诺沙星、左氧氟沙星、加替沙星在临床上显著的肝毒性均有报道。目前认为氟喹诺酮的肝毒性是一种过敏性反应，常表现为嗜酸粒细胞增多。a9氟喹诺酮类药物肝毒性机制氟喹诺酮作为一类新型抗结核药物正a31二、抗结核药物肝毒性的危险因素a10二、抗结核药物肝毒性的危险因素a32a11a33三、抗结核药物肝毒性的临床诊断美国公共卫生署（ＵＳＰＨＳ）研究发现约６０％的肝损伤发生在治疗的前３个月，８０％发生在前６个月，因此早期发现和干预可防止严重不良反应甚至死亡的发生。药源性肝损害目前仍无准确的诊断标准，就现有标准分析归纳如下：

（１）有明确用药史及与该药物相符的潜伏期，所用药物有相关的肝损害报道。（２）临床常见乏力、食欲不振、厌油腻、恶心、呕吐、腹胀和腹泻，其次为黄疸、肝区不适或疼痛等，显性黄疸、尿色变深、陶土色大便是病情恶化的表现，凝血异常、低蛋白血症、低血糖表示已危及生命。（３）肝功检测异常，主要包括ＡＬＴ、ＴＢＩＬ、直接胆红素、ＧＧＴ、ＡＬＰ等异常。需注意的是转氨酶升高受一些药物影响。（４）需排除病毒性肝病、自身免疫性肝病和酒精性肝病。（５）停药后症状显著改善、肝功能明显恢复。

（６）药物激发实验（＋）。

（７）肝组织活检示肝小叶内细胞肿胀、气球样，肝细胞及毛细胆管胆汁淤积，肝小叶点灶状坏死，汇管区混合性炎性细胞浸润，可见嗜酸粒细胞浸润。然而，此诊断标准尚未被广泛采用。a12三、抗结核药物肝毒性的临床诊断美国公共卫生署（ＵＳＰＨa34四、抗结核药物肝毒性的防治预防临床上服用抗结核药物应加强肝功能检测，尤其是高危人群，在使用抗结核药物之前，肝功能及肝炎病毒检测应作为常规项目，以提高肝损害的早期发现率，便于早期干预。疾病控制中心认为凡服用ＩＮＨ、ＰＺＡ的患者应每２周进行一次评估。也有专家建议，年龄＞３５岁予ＩＮＨ或ＩＮＨ和ＲＩＦ同时治疗者，应每１-２个月或在１、３、６、９个月时进行检测；对严重肝病患者，应定期监测凝血酶原时间和ＩＮＲ来评估肝脏合成功能。a13四、抗结核药物肝毒性的防治预防a35治疗停药指征：

1）对无肝损害症状者，即使血清转氨酶升高也无需停止抗结核药物治疗，

2）而当出现以下三种情况时，则应立即停药：

a.转氨酶高于正常值５倍；

b.转氨酶超出正常范围同时伴有肝炎症状；

c.血清胆红素超出正常范围。3）如出现肝损害迹象（黄疸、全身乏力、恶心和呕吐），均应检查肝功能。必要时中断治疗，待功能恢复后再逐渐恢复抗结核药物治疗。4）对无条件行实验室检查、需靠临床症状诊断者，需在黄疸消退２周后恢复抗结核药物治疗。a14治疗a36恢复用药

1)早期研究发现，多数患者恢复抗结核药物治疗后无肝损害复发。2)ＳｈａｒｍａＳＫ等［2］研究１７５名肝损害患者发现，待肝功恢复正常后，再恢复服用ＩＮＨ、ＲＩＦ、ＰＺＡ，９０％的患者肝功能仍可保持正常。但也有报道称，恢复ＰＺＡ治疗组，２４％复发肝损害；而未恢复ＰＺＡ组无肝损害复发。3)因此应慎重选择恢复治疗的抗结核药物。对需抗结核药物维系生命的患者，应尽量使用无肝毒性的治疗方案，几乎无肝毒性的药物有链霉素、卡那霉素、卷曲霉素、紫霉素、乙胺丁醇及环丝氨酸。a15恢复用药a37保肝药的选择

1）为降低肝损害发生率，美国胸协会、英国胸协会联合结核病委员会、香港防痨协会等组织多次修改药物的选择标准，但至今仍未开发出任何有效药物用于预防肝损害。目前预防肝损害最常用的方法是加用保肝药。2）ＭｅｇｈｎａＲＡｄｈｖａｒｙｕ等［6］发现，在抗结核治疗初期同时服用保肝药，肝损害发生率明显降低（２７／１９２ｖｓ２／３１６，Ｐ＜０．０１），保肝药可降低肝损害发生率，缩短其持续时间和痰培养转阴时间，改善预后，提高依从性。目前国内常用保肝药有硫普罗宁、硫辛酸、螺旋藻、甘草酸二铵、甘草甜素、联苯双酯、齐墩果酸、无酯胶囊、黄芪、丹参等，但效果不明显。3）在抗结核药物导致的肝损害中Ｎ－乙酰半胱氨酸、水飞蓟素有很好的保肝效果。a16保肝药的选择a38其他药物治疗方案

1)提高抗结核药物的杀菌效果可减少治疗时间，提高患者依从性和疗效。2)有研究表明新喹诺酮类药物如莫西沙星、左氧氟沙星、加替沙星的早期杀菌力在２-７ｄ时强于ＩＮＨ，肝毒性较低。氟喹诺酮类药物（除曲伐沙星外）可致转氨酶可逆性升高２％-３％，而严重肝细胞损害和胆汁淤积发生率不足１％。3)专家建议：①伴肝硬化的患者，可予ＲＩＦ、ＩＮＨ联合左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星或环丝氨酸治疗１２-１８个月；②对于合并脑病及肝病的患者，可予乙胺丁醇联合氟喹诺酮、环丝氨酸、卷曲霉素或氨基糖苷类治疗１８-２４个月。但这些方案仍未在临床实施，有待于进一步研究。a17其他药物治疗方案a39意义文献综述结论参考文献a18意义a40结论目前ATDH的发病机制尚不十分明确，但药物导致的直接或间接肝损伤、毒性反应、过敏反应等使其可能的机制。其危险因素可能为高龄、女性、慢乙酰化状态、营养不良、HIV感染、肝疾病、酗酒、联合用药（利福平+吡嗪酰胺）等。通过分析其可能的发病机制，筛查上述危险因素，预测ATDH的发生风险，及早进行诊断和有效治疗。从基因遗传学、药物遗传学、蛋白质组学等方面对ATDH的发生机制及危险因素进行更深入的研究，研发更安全、有效的治疗药物，提高结核患者治疗的安全性及治愈率。a19结论目前ATDH的发病机制尚