《口服抗栓药物相关脑出血的临床分析（论文）14000字》

口服抗栓药物相关脑出血的临床分析目录TOC\o"1-3"\h\u33091绪论 绪论1.1研究背景脑出血（intractablehematoma，ICH）是常见的神经系统疾病之一，具有发病率高，致死致残性强的特点。有研究数据表明，虽然卒中的年龄标准化死亡率从1990-2016有着大幅下降将，但是年龄标准化卒中发病率的下降幅度并不是很明显，这表明卒中对于社会带来的负担依然很大[1]。纵观国内变化，2019年6月Lancet杂志依据2017年GBD数据分析了1990-2017年中国各省份的死亡率、发病率和危险因素变化，结果显示卒中仍然是我国居民死亡和DALYs的首要原因，同时也是寿命损失年（yearsoflifelost，YLLs）的五大主要原因之一[2]。全球每年发生200万例脑出血，与缺血性卒中相比，脑出血的致残率及死亡率更高[3]。基底节部是ICH最为好发的部位，此部位血肿灶容易导致下行性传导束的中断，从而引起一些行为学的改变[4]。常见表现为突发肢体麻木和无力、言语不清或失语、意识障碍等。对中枢神经系统疾病的治疗由于存在血-脑屏障（bloodbrainbarrier）阻隔，常导致药物难以到达病变部位而影响治疗效果。中枢神经系统损伤、肿瘤、及退行性神经疾病，目前仍未有理想的治疗手段，并成为疾病治疗研究中的热点和难点。随着人口的老龄化，患有冠心病、心房颤动、心脏瓣膜病和中风的患者数量正在增加，并且使用抗血栓药物的使用正变得越来越普遍。目前，使用抗血栓药物主要包括抗血小板和抗凝药物，其中阿司匹林和华法林是最常见的，对心脑血管疾病的预防和治疗有明显作用。Hart等对随机对照试验的荟萃分析，结果显示，华法林治疗使非瓣膜性心房颤动患者的脑中风，相对风险降低64％，脑中风绝对风险每年下降2.7％。中风的一级和二级预防的受益是相同的。然而，随着抗血栓药物使用的增多，脑出血（ICH）的发病率和死亡率也有所增加，研究表明，美国抗凝相关脑出血（ICH）的发病率。从1988年到1999年增加了5倍。80岁老年人的发病率增加了10倍以上，这主要是因为自20世纪90年代以来，华法林已被广泛用于心房颤动患者。Serebryy等对338,191名病患进行的荟萃分析表明，低剂量和中剂量阿司匹林的出血性卒中风险是0.3％，高剂量组是1.1％。Khan等研究发现，虽然单独使用阿司匹林，并未增加脑出血（ICH）患者的院内死亡率，但双重抗血小板治疗后，患者的院内死亡率显著增加。因此，了解抗栓药物相关脑出血（ICH）的临床特征与发病机制非常重要。有证据显示，抗栓药物不是脑出血（ICH）的原因，只会放大导致脑出血（ICH）的潜在病因，尤其是高血压或脑淀粉样血管病（CAA）患者。换句话说，如果脑血管没有问题，抗栓药物自身不会导致脑出血（ICH）。脑淀粉样血管病（CAA）通常被认为与脑出血（ICH）有关，而深穿孔血管疾病（一般是高血压性血管疾病）与深部脑出血（ICH）有关。该研究表明，脑淀粉样血管病（CAA）也许是抗栓药物相关脑出血（ICH）的预测因子，但最近的研究质疑了这一假设。ItabashiR等研究发现，抗栓药物与脑叶、丘脑等的出血有关。Dequatre-Ponchelle等觉得，抗栓药物对出血位置没有影响。目前，与抗栓药物相关的脑出血（ICH）好发位置的研究，仍存在很大差异。1.2研究意义及目的脑血管疾病在我国为第一死因[5]。其中脑卒中的发病率正在以每年8.7%的速度上升，发病人群呈年轻化趋势。而急性缺血性脑卒（CerebralIschemicStroke，CIS）中约占全部脑卒中的60%-80%[2-3]。抗血小板治疗是急性脑卒中患者行血管内治疗后的基础治疗策略。但是由于个体间凝血功能及抗血小板反应性存在差异，若患者因高凝状态而具有较低的抗血小板反应性可导致缺血事件发生[6-7]。因此，对患者进行凝血功能检测对个体化抗血小板治疗具有一定的价值。目前，常规凝血试验是临床上检测患者凝血功能的常用方法之一，但有文献显示采用常规凝血试验无法确认凝血系统的活动阶段和术后血栓形成的趋势[8]。血栓弹力图（TEG）是多国治疗指南推荐的指导成分用血、合理使用血液制品的检测项目，是凝血领域管理的新标准[9]。目前关于凝血功能、血栓弹力图检测及其在急性缺血性脑卒中的临床意义研究较少。因此，本研究就CIS输血治疗患者凝血功能、血栓弹力图检测及其临床意义做了深入研究。本文主要探究口服抗栓药物相关脑出血的临床影响因素，分析使用抗栓药物相关脑出血（ICH）的临床和影像学特征，探讨使用抗栓药物对脑出血（ICH）风险的影响与出血位置等情况。采用627名脑出血（ICH）患者，利用临床和影像学资料，根据是否在疾病发作前,使用抗血栓药物分为三组：使用抗血小板药物相关脑出血（ICH），使用抗凝血药物相关脑出血（ICH），不使用抗血栓药物脑出血（ICH）。利用元线性回归模型，研究使用抗血栓药物对脑出血的影响；利用多变量逻辑回归模型，分析出血位置与风险因素，与使用抗栓药物、使用抗凝药相关脑出血（ICH）的关系。本研究运用回顾性方法，比较使用抗栓药物相关脑出血（ICH）和没有使用抗栓药物脑出血（ICH）的临床与影像学特征，重点关注使用抗血栓药物，是否对脑出血（ICH）出血位置和出血量有影响，以提供预防脑出血（ICH）精确治疗的参考。1.3国内外研究现状1.3.1国外研究现状总的来说，脑出血仍是创伤患者死亡和致残的主要原因。Coronad等[10]报道，从1997年到2007年，美国每年约有170万脑出血患者。其中，约4%的患者和12%的老年患者在脑出血前接受了ACAP治疗，这是44岁以下中青年患者死亡率下降的重要原因，而75岁以上老年患者的死亡率明显上升，导致诊断和治疗具有重大的风险。即使对主要ACAP治疗的患者进行的几项早期研究并未发现ACAP的使用与死亡率之间存在任何显著相关性[11-12]，但大多数研究认为ACAP是ICH患者的一个重要危险因素[13]。nishijima等人进行的前瞻性观察研究[14]发现982例老年轻度钝性脑损伤患者中，伤前服用华法林或氯吡格雷后，在格拉斯哥昏迷评分（GBS）13-15分，急诊室首次头颅CT出现脑出血60例，此类患者脑出血的发生率为6.1研究还表明，患者脑出血的发生率，在服用氯吡格雷之前损伤（12%）高于伤前服用华法林的患者（5.1%），抗凝治疗增加了头部死亡的风险。Frank等[15]认为年龄和华法林抗凝治疗是钝性TBI患者死亡的独立预测因素。年龄超过70年代，过度抗凝与较高的死亡率相关。华法林抗凝治疗使TBI患者的死亡率提高了6倍。脑出血的治疗效果也可能与脑损伤程度有关。Tollefsen等[17]认为伤前应用华法林治疗会导致神经功能恶化，这是损伤前中重度脑外伤患者预后差和死亡的独立危险因素。对于GCS为15分的轻度头部损伤，uccella等人[18]认为长期抗凝治疗的患者发生脑出血的风险与未接受抗凝治疗的患者相比并不高。相反，接受抗潜伏疗法的患者似乎比一般人群更容易发生脑出血，并且当他们接受第二代抗糖尿病药物时，这种风险趋势将更加明显。接受ACAP治疗合并颅脑损伤的患者发生脑出血的风险为0.6%-6%。Swap等[21]回顾性分析了443例首次行ACAP治疗的颅脑外伤患者的CT结果。氯吡格雷组迟发性脑出血的发生率为2.3%，华法林组为2.7%。Menditto等[22]在一项前瞻性24小时观察研究中，87例接受华法林治疗且初始头颅CT为阴性的轻度颅脑损伤患者显示，5例患者在CT复查后24小时内出现新的出血灶，迟发滴答的频率为6%。Chenoweth等人[23]的前瞻性多国队列调查，认为首次接受ACAP治疗的343例老年钝性颅脑损伤患者中，只有1例在CT复查后14天内延误。据认为，这类患者不需要常规入院观察和翻修头部。计算机断层扫描。随着新型口服抗凝剂（noac）/直接口服抗凝剂（doac）逐渐应用于临床实践，开始引起脑出血或迟发性脑出血患者的关注[24]。一般情况中，国际标准化比值（INR）值越高，出血的风险越大，出血量越大。Fang[25]等发现，华法林相关脑出血（ICH）的风险和出血量，与华法林治疗的强度非常相关。国际标准化比值（INR）增加到2.0-3.0，可能会增加脑出血（ICH）的风险，增至3.5-4.5，将显著增加脑出血（ICH）的风险，如果增加到4.5以上，脑出血（ICH）的风险每增加0.5就将增加一倍。抗栓治疗在心脑血管疾病的预防和治疗中占有重要的地位。血小板活化与凝血系统激活在血栓形成过程中具有重要作用，这两个基本机制在体内紧密联系，因为凝血系统激活后产生的凝血酶，是一个强有力的血小板活化因子，血小板活化后又将促进凝血过程。针对凝血酶和血小板两个环节，抗栓治疗分为抗凝治疗和抗血小板治疗。抗凝治疗主要用于房颤卒中(房颤时血栓多发生在左心耳，为静脉样血栓)、静脉血栓栓塞症(venousthromboembolism,VTE)[包括深静脉血栓形成(deepvenousthrombosis,DVT)和肺栓塞(pulmonaryembolism,PE)〕、心脏机械瓣膜置换术后、高凝状态等静脉性血栓栓塞疾病;抗血小板治疗主要用于急性冠状动脉综合征(acutecoronarysyndrome,ACS)、缺血性卒中、经皮冠状动脉介入治疗(percutaneouscoronaryintervention,PCI)术后、颅内和颈动脉支架术后、周围血管病等动脉性血栓栓塞疾病;有时静脉性血栓栓塞疾病也辅以抗凝治疗。口服抗血栓药物主要分为两大类：抗栓药主要集中在阿司匹林、氯吡格雷和替卡格雷。除华法林外，还有新的口服抗凝剂，如：利伐沙班、达比加群和芳罗沙坦。华法林作为一种经典的抗凝剂，具有很好的治疗效果，但由于出血风险高、需要监测INR以及剂量调节困难等原因，一直受到质疑。是一种具有显著抑制作用的活性凝血因子产品[25]。CraigI.Coleman等人[26]考虑到达比加群和阿加沙班与华法林在中风和脑出血的风险方面没有显著差异，而利伐沙班可以降低中风和脑出血的发生率；这就是为什么药剂师建议，医生可以选择新的口服抗凝剂利伐沙班代替传统的华法林。即使一些观察性研究表明抗潜药可能会增加脑出血的死亡率，导致预后恶化，增加早期血肿的发生和发展，AlessandroPezzin等人[27]还认为氯吡格雷和阿司匹林联合使用或单独使用不会增加患者出血风险，但会降低栓塞的可能性，而华法林会使出血量加倍这就是为什么阿司匹林+氯吡格雷是合井地区脑出血患者的安全选择。当脑出血的风险得到很好的控制时，患者应尽快使用抗血栓药物，以防止效果的发生。因此建议药剂师、医师在脑出血完全吸收的前提下考虑抗凝和抗侧方抗栓治疗；抗凝剂推荐新口服抗凝药物利伐沙班，抗血小板推荐阿司匹林和氯吡格雷。1.3.2国内研究现状随着社会的发展，人口老龄化问题日益严重，心脑血管疾病的发病率也逐年上升。许多患者需要长期服用抗凝剂或抗血栓药物，而出血倾向是抗凝剂或抗血栓治疗最重要的并发症之一[28]。脑缺血事件的发生率和动脉狭窄需要支架植入的患者数量，这些患者需要常规抗凝剂或抗血栓药物。不含华法林；华法林通常用于临床抗凝剂，而氯吡格雷、阿司匹林和双金属氨基酚是最常用的抗凝剂。使用此类药物可有效降低缺血性事件的发生率[29]，但长期使用后，血液仍处于低凝状态。随着时间的延长，患者出血的风险增加。据报道，长期服用[30]阿司匹林后脑出血的风险增加了7-10倍。而通过对树群病例的观察发现，这类患者多为老年人，多有心脑血管疾病、糖尿病等基础疾病，出血量高于正常高血压脑出血量，短期反射风险高，死亡率高。因此，对于此类患者，降低死亡率、改善预后、改善脑出血的情况和发展是关键，可以直接决定患者何时开始抗栓治疗、抗栓治疗强度以及使用抗栓药物的风险。抗血栓药物的使用主要是基于脑扫描，患者第一次注射后，脑出血的吸收比发病时开始多，但仍有出血灶，未用抗血栓药物进行预防性治疗。患者第二次住院后，主CT显示脑出血明显好转，心肌梗死患者再次出现，根据脑扫描结果和抗栓药物使用后患者接受抗栓药物治疗的情况，患者继续对头部进行监测，CT显示没有新的出血灶，说明抗栓药物并没有增加出血次数预防新发心肌梗死和脑梗死；心脏病。因此，指导患者继续服用抗血栓药物[31]，临床上抗血小板药物种类繁多。掌握各种抗潜药的作用机理，有利于临床合理选择，同时也期望更好的抗潜药对大脑皮质有更好的临床效果。心脏病发作。氯吡格雷和其他抗侧索药物作为预防中风的基本药物；对中风有明确的治疗作用，并被列在预防中风的相关指南中[32]。ICH后杭血小板类药物使用指南目前国内外尚未有统一标准。2015版美国心脏病协会/美国卒中协会发布的指南[33]，指出，可在ICH后重新开始阿司匹林单药治疗的最佳时机不确定，可于数天后恢复使用;非脑叶ICH可考虑抗凝治疗，所有ICH均可考虑抗血小板单药治疗，尤其是有应用这些药物的强烈指征时。2014版欧洲自发性ICH管理指南[34]则指出无随机对照证据对ICH后恢复抗血栓治疗方式、时机和对象做出推荐。而我国2014版缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南，指出在急性脑出血、蛛网膜下腔出血或硬膜下血肿后，如需恢复或启动抗栓治疗，建议在发病1周后开始。活动性ICH禁止使用抗血小板药物。非急性期，可以根据病人情况选择抗血小板药物。许多ICH幸存者有血栓形成高危因素，但并未使用抗栓药物[35]。有研究显示，缺血性脑卒中发病风险越高，在半年内使用抗栓治疗的病人较1年以上使用病人会取得更好的临床获益，ICH后再发出血的风险与恢复抗栓治疗的时间无相关性[36]。另有研究显示有缺血性卒中风险的病人使用抗血小板进行二级预防的比例较低，且ICH后6个月使用抗血小板药物相对比较安全，不增加出血风险且能降低缺血性卒中的发生风险[37]。有研究纳人1996-2010年440例首次出现自发性ICH病人，随访5年;127例在随访期间出现心房颤动、冠心病、缺血性中风或短暂性脑缺血发作心血管病而需服用阿司匹林，但只有56例获处方阿司匹林，其颅内出血的每年复发率，与未有服用阿司匹林的病人相当，急性心脏病和缺血性中风5年病发率较未有服用者低50%[38]。随着脑卒中二级预防的普及，抗血小板药物的使用人群较之前明显增加，这也可能增加阿司匹林相关ICH的风险。服用阿司匹林人群中，每10000人中ICH增加12例,;但却减少15%-34%的死亡、脑梗死、心肌梗死的风险[39]。有研究显示颈动脉内膜斑块切除术病人予以低剂量和高剂量阿司匹林治疗，结果表明650mg和1300mg组比81mg和325mg组显著性增高ICH的风险[40]。然而，也有荟萃分析显示阿司匹林与ICH之间并没有剂量相关关系’13,但不能不引起重视，为避免发生再出血，提前预防是关键。对于高血压性ICH，控制血压是关键;对于脑叶出血，特别是脑淀粉样变性，应避免抗血小板的使用。近年来，随着随着磁敏感加权成像的普及，脑微出血的发现率大大增加。对于多发微出血特别是微出血个数)5个，发生ICH及ICH后死亡的风险增大，继续抗栓治疗获益可能降低，容易再发出血，应谨慎用抗栓药物。张如梦总结了脑出血抗血栓药物的研究成果。一些脑出血患者需要抗血栓治疗，而脑出血通常有抗血栓药物禁忌症，是否或何时应重新开始抗血栓治疗尚不确定。对于缺血性脑卒中高危的脑出血，临床上未采用抗血栓药物进行二级预防，主要原因是缺乏相关指南。李朝晖[41]指出，长期使用抗血栓药物后颅内出血的患者，血肿扩大、严重止血和术后恶心的风险较高。及时、正确纠正抗血栓药物引起的凝血功能障碍是治疗的中心环节。不同的抗血栓药物引起凝血功能的不同变化，相应的凝血功能障碍纠正策略也有不同的治疗方法。长期使用抗血栓药物治疗颅内出血患者的凝血功能是一个矛盾而复杂的问题。患者的预测依赖于对凝血状态的全面而准确的评估。病例必须单独处理，并动态监测凝血功能。在相关药品停产、常规治疗的前提下，应权衡利弊，慎重选择适当、快速、有效的干预措施，纠正凝血功能异常。2资料与方法2.1研究对象选取本院2017年1月至2019年6月收治的120例自发性脑出血患者作为研究对象。120例患者中，男性85例，女性35例；年龄41～72岁，平均（55.37±9.61）岁。2.2方法2.2.1研究人群纳入与排除标准纳入标准为：年龄>18岁；发病后24小时内紧急住院；头部CT/MRI显示自发性脑出血（ICH）患者。所有患者均自愿参与本次研究；临床资料完整；具有较好的依从性。排除标准：单纯性脑室内出血；颅内血管变形；头部外伤和手术史；颅内肿瘤；脑梗死后出血性转化；合并意识障碍者；合并心、肝、肾等功能异常者；凝血功能差者。2.2.2资料收集使用标准化数据收集来收集，契合标准的患者的临床数据，包括人口统计学特征（年龄与性别），血管危险因素（高血压、糖尿病等），过往缺血性或出血性中风等与治疗史，使用抗栓药物名字（阿司匹林、氯吡格雷、华法林），使用抗栓药物时间，患者格拉斯哥昏迷评分（GCS）（见表1），国际标准化比值（INR），出血位置，出血量等，研究终点是患者的出院或者是死亡。表1格拉斯哥昏迷评分（GCS）表运动反应计分言语反应计分睁眼反应计分按吩咐动作6回答正确5自动睁眼4刺痛定位5回答错误4呼唤睁眼3刺痛躲避4胡言乱语3刺痛睁眼2刺痛屈曲3只能发音2无睁眼1刺痛伸直2无发音1无反应12.2.3出血量的计算使用ABC/2方法计算出血量。参照以下步骤估算脑出血量：确定出血区域的最大CT层面，为层面1。计算层面1的最大直径A；垂直于A的最大直径B；计算厚度10mm的层数，如果该层的出血量超出层面1的3/4，将其记录为1，在21/4和3/4之间的记录为0.5，小于1/4，此层面不计算，所有层面累积在一起，计为C。2.2.4分组将本研究的627例脑出血（ICH）患者分为三组：使用抗血小板药物相关脑出血（ICH）、使用抗凝血剂相关脑出血（ICH）、没有使用抗栓药物脑出血（ICH），按照出血位置分为深部脑出血（ICH）与脑叶脑出血（ICH）两个子组。其中，使用抗血小板药物相关脑出血（ICH），在疾病发作前使用抗血小板药物，使用药物>3个月的自发性脑出血（ICH）病患，有80例；使用抗凝药相关脑出血（ICH），在发病前使用抗凝药物，服药时间>3个月的自发性脑出血（ICH）病患，有38例；未使用抗血栓性脑出血（ICH）患者，有509例。2.2.5统计学分析SPSS19.0用于统计处理，测量数据表示为平均标准偏差或中位数（四分位距）（IQR）。使用卡方检验、T检验等比较基本特征之间的差异。然后使用简单的线性回归分析，来确定抗血小板药与抗凝血剂对脑出血的影响。考虑到患者的年龄与血管危险因素等，可能对脑出血量有影响，采用多元线性回归分析纠正，再次确定抗栓药物对脑出血量的影响。抗栓药物可能对不同出血位置的出血量，有不同的影响。因此，我们基于出血位置进行分层分析，并使用多元线性回归分析，来检测抗栓药物关于出血量的影响，同时纠正年龄与高血压、糖尿病等血管危险因素；由于脑淀粉样血管病（CAA）与高血压性血管病，也许涉及了小脑出血的发病机制，我们排除小脑出血后，对其单独分析，以减少其潜在的混杂效应。另外，为了确定脑出血量是否随着国际标准化比值（INR）的增加而增加，我们将国际标准化比值（INR）分组，四个子组：国际标准化比值（INR）<1.2,1.2<INR<2.0,2.0<INR<3.0，国际标准化比值（INR）>3.0，考虑到抗凝药物可能影响出血位置，我们进行了分层分析（深部脑出血、脑叶脑出血）。最终，我们运用二分类逻辑回归分析，来检查抗栓药物对出血位置影响，矫正年龄与血管危险因素。所有P值均为双侧检验，P<0.05被认为具有统计学意义。3.结果3.1入选脑出血（ICH）患者基本临床资料本研究共采用627例脑出血（ICH）患者，其中男性432例，占68.9%，女性195例，占31.1％；年龄24-91岁。出血位置：脑叶脑出血（ICH）187例。住院前使用抗栓118例，用阿司匹林治疗60例，氯吡格雷治疗6例，阿司匹林+氯吡格雷治疗14例，华法林38例。住院前无患者使用其他抗血小板或抗凝药物。住院前使用抗栓治疗的适应证：原发性和继发性心房颤动36例，缺血性心脏病38例，22例心脏瓣膜，脑梗死30例，下肢血管病2例。使用抗栓药物相关脑出血（ICH）的总发生率为18.8％，其中使用抗血小板相关脑出血（ICH）的发生率为12.8％，使用抗凝剂相关脑出血（ICH）的发生率为6.7％。3.2使用抗栓药物相关脑出血（ICH）与未使用临床特征比较与未使用抗血栓药物的患者相比，使用抗血小板药物相关脑出血（ICH）年龄较大，血管危险因素中糖尿病发病率较高，高脂血症发生率较低。从病史上看，缺血性中风和房颤、缺血性心脏病与外周血管疾病比较普遍。大多数患者住院前使用抗高血压药、降糖药与他汀类药物。他们住院时的拉斯哥昏迷评分（GCS）评分较低，住院死亡率较高，其他没有显著差异。与没有使用抗血栓药物治疗的患者相比，使用抗凝剂相关脑出血（ICH）患者性别、年龄和拉斯哥昏迷评分（GCS）评分无显著差异，血管危险因素中高脂血症的发生率较低，心房颤动更为常见，大多数患者在住院前使用他汀类药物；然而，使用华法林的患者在脑出血（ICH）期间出血较多，且住院死亡率较高。值得注意的是，在脑出血位置上，高血压患者更容易发生深部脑出血（ICH）。见表2，表3。表2使用抗血小板药物相关脑出血与未使用抗栓药物临床特征比较使用抗血小板药物相关脑出血（ICH）(n=80)未使用抗栓药脑出血（ICH）(n=509)x2/t值P值人口统计学资料年龄(岁)68.3212.3657.3211.3-5.698<0.001男性56(70.0)350(68.8)0.0490.824血管危险因素高血压74(92.5)448(88.0)1.3790.240糖尿病24(30.0)86(16.9)7.8160.005高脂血症10(12.5)125(24.6)5.6900.017吸烟4(5.0)23(4.5)0.0370.776饮酒0(0)16(3.1)1.5320.216病史缺血性卒中24(30.0)31(6.1)46.68<0.001出血性卒中8(10.0)32(63)1.5060.220房颤14(17.5)6(1.2)51.28<0.001缺血性心脏病36(45.0)13(2.6)163.3<0.001外周血管病变2(2.5)0(0)6.4490.018住院前治疗降血压药72(90.0)323(63.5)22.05<0.001降糖药18(22.5)71(13.9)3.9410.047他汀类药物54(67.5)0(0)378.3<0.001出血位置17.53<0.001深部脑出血（ICH）40(50.0)372(73.1)脑叶脑出血（ICH）40(50.0)137(26.9)出血量(ml26.5(15.0,50.0)20.0(12.0,36.0)-2.8290.005住院时拉斯哥昏迷评分（GCS）11.0(7.25,14.0)13.0(10.0,15.0)-2.9290.003院内死亡24(30.0)60(11.8)18.73<0.001表3使用抗凝药物相关脑出血与未使用抗栓药物临床特征比较使用抗凝药物相关脑出血（ICH）(n=38)未使用抗栓药脑出血（ICH）(n=509)x2/t值P值人口统计学资料年龄(岁)60.212.659.413.5-0.3320.740男性20(68.4)350(68.8)0.0020.965血管危险因素高血压30(78.9)448(88.0）1.8790.170糖尿病6(15.8)86(16.9)0.0310.860高脂血症2(5.3)125(24.6)7.3840.007吸烟2(5.3)23(4.5)0.0450.690饮酒2(5.3)16(3.1)0.0550.814病史缺血性卒中6(15.8)31(6.1)3.8490.050出血性卒中4(10.5)32(63)0.4590.498房颤22(57.9)6(1.2)222.7<0.001缺血性心脏病2(5.3)13(2.6)0.2220.637外周血管病变0(0)0(0)--住院前治疗降血压药30(78.9)323(63.5)3.7070.054降糖药6(15.8)71(13.9)0.0990.753他汀类药物2(5.3)0(0)14.380.005出血位置0.0060.936深部脑出血（ICH）28(73.7372(73.1)脑叶脑出血（ICH）10(263)137(26.9)出血量(ml43.0(20.0,74.0)20.0(12.0,36)-4.326<0.001住院时拉斯哥昏迷评分（GCS）12.0(7.0,14.0)13.0(10.0,15)-1.7060.088院内死亡14(36.8)60(11.8)18.97<0.0013.3使用抗栓药物对脑出血量的影响在简单的线性回归分析中，使用抗血小板相关脑出血（ICH）和使用抗凝相关脑出血（ICH）患者，与无抗栓药物脑出血（ICH）比较，脑出血量大一些，不同位置出血量不同。在多元线性回归分析中，调整年龄和血管危险因素后，使用抗血小板药物和抗凝血剂对脑出血的影响仍然显著（P<0.001）。所以，我们对出血位置实行分层，并再次实施多元线性回归分析，结果显示：（1）在脑叶脑出血（ICH）（n=187）中，使用抗血小板药物影响脑出血量（44.65m1vs26.43m1，P=0.001），使用抗凝药物对脑出血的影响也具有统计学意义（45.40m1vs26.43m1，P=0.024）；（2）在深部脑出血（ICH）（n=44）中，使用抗凝药物对脑出血量的影响更大（50.93mlvs24.88ml，P<0.001），使用抗血小板药物对脑出血量无统计学意义（31.50mlvs24.88m1，P=0.092），参见表4。排除小脑出血病患这个子组组后，重新分析数据，发现使用抗血小板药物，仍影响脑叶脑出血（ICH）（n=121）脑出血量（58.31mlvs35.92ml，P=0.002），然而，使用抗凝药物对脑出血量的影响无统计学意义（45.40mlvs35.92ml，P=0.171）。见表5。表4使用抗栓药物对脑出血量的影响(多元线性回归分析)全部脑出血（ICH）脑叶脑出血（ICH）深部脑出血（ICH）βSDP值βSDP值βSDP值年龄0.140.070.0340.240.140.0830.070.080.378抗血小板10.982.67<0.00116.164.860.0015.523.270.092抗凝23.553.62<0.00119.905.080.02424.693.81<0.001高血压4.472.740.104-0.559.730.9158.683.310.009糖尿病-4.342.250.054-11.505.020.023-1.082.410.655吸烟-2.954.730.533-4.799.550.617-1.535.340.775饮酒1.775.960.767-3.6116.320.8251.696.140.783高脂血症-4.522.110.33-6.425.450.240-3.9962.160.065出血位置2.421.940.213表5排除小脑出血后使用抗栓药物对脑出血量的影响(多元线性回归分析)全部脑出血（ICH）脑叶脑出血（ICH）深部脑出血（ICH）βSDP值βSDP值βSDP值年龄0.170.070.0170.320.170.060.070.080.378抗血小板11.202.88<o.ool20.216.250.0025.523.270.092抗凝21.213.58<o.ool12.719.210.17124.693.81<0.001高血压6.292.880.0291.456.130.8148.683.310.009糖尿病-4.142.34o.o7s-12.786.550.054-1.082.410.655吸烟-3.384.920.493-7.4111.740.529-1.535.340.775饮酒2.556.050.673-4.6219.970.8171.696.140.783高脂血症-3.642.210.10-1.997.970.809-3.9962.160.065出血位置12.232.26<0.0013.4使用抗栓药物对脑出血位置的影响为了阐明使用抗栓药物对脑出血位置的影响，我们使用二分类逻辑回归分析，纠正年龄和高血压、糖尿病等血管危险因素，并发现：（1）使用抗血小板药物，和年龄增加，使脑出血（ICH）更容易发生在脑叶部分，使用抗凝药物，没有对脑出血（ICH）出血位置有显著影响；（2）高血压患者更容易发生深部脑出血（ICH），而糖尿病、高脂血症等使用抗栓药物相关脑出血（ICH）出血位置，没有独立影响。见表6。表6年龄、血管危险因素和抗栓药物在预测出血位置的逻辑回归模型脑叶脑出血（ICH）vs深部脑出血（ICH）自变量OR95%CIP值抗血小板药2.341.408-3.8960.001抗凝药0.800.370-1.7460.581年龄，每年1.031.013-1.042<0.001高血压0.340.199-0.584<0.001糖尿病0.790.490-1.2770.338吸烟1.350.512-3.5390.547饮酒0.3960.094-1.6710.207高脂血症0.650.406-1.0470.0774.讨论研究表明，使用抗血栓药物相关脑出血（ICH）的总发生率是18.8％，其中使用抗血小板药物相关脑出血（ICH）的发生率是12.8％，使用抗凝血剂相关脑出血（ICH）的发生率是6.7％。本研究使用抗血小板相关脑出血（ICH）的发生率有些高，也许是由于患者的平均年龄较高，过去的病史有些复杂，这使得颅内微血管病变严重，使用抗血小板药物更容易发生脑出血（ICH）。与未接受抗栓药物治疗的患者相比，使用抗凝药物相关脑出血（ICH）患者性别、年龄和拉斯哥昏迷评分（GCS）评分等无显著差别，血管危险因素中高脂血症的发生率较低，心房颤动更常见。大多数患者住院前使用他汀类药物。然而，两组的院内死亡率存在显著差异，使用华法林的患者在脑出血（ICH）期间出血较多，死亡率较高。使用抗血栓药物对脑出血（ICH）出血位置的影响，当前没有确切定论。本研究发现使用抗血小板药物的患者脑出血（ICH）更容易在脑叶位置发生，深部脑出血（ICH）通常被认为与深穿孔动脉疾病有关，而脑叶脑出血（ICH）与脑淀粉样血管病（CAA）有关，抗栓药物对出血位置的影响，可能是因为潜在血管病变的灵敏性差别决定。使用抗血小板药物的患者脑出血（ICH）易于在发生在脑叶，其脑微出血与脑淀粉样血管病（CAA）相关，脑淀粉样血管病（CAA）以小血管壁的β-淀粉样沉积物作为特征，并且优先影响大脑皮层浅表。本研究还发现，使用抗凝药物对脑出血（ICH）出血位置，没有显著影响。Rosand等在435例脑出血（ICH）患者中进行的研究发现，与不使用华法林的脑出血（ICH）患者比较，华法林相关的脑出血（ICH）患者的脑叶与深部出血比例大概一致。Hart等早期对脑出血（ICH）患者出血位置的回顾性研究表明，抗凝与非抗凝患者的脑出血比例近乎一致。本研究还发现，使用抗血栓药物相关脑出血（ICH）更可能发生在深部脑中，而糖尿病、吸烟、饮酒和高脂肪，与使用抗血栓药物相关脑出血（ICH）出血位置没有独立影响。组织学相关研究说明，深部相关区域的慢性高血压引起的脂质透明变性，引起的血管壁增厚，是动脉粥样硬化的病理学标志，为本研究的结果提供生物学支持。使用抗血栓药物对脑出血量的影响，因出血的位置而异。本研究发现，接受使用抗血栓药物相关脑出血（ICH）患者，脑出血量明显高于未使用抗血栓药物的患者。在深部脑出血（ICH），使用抗凝药物的脑出血量有显著影响，而使用抗血小板药物对脑出血没有显著影响。有证据表明，脑淀粉样血管病（CAA）与高血压会导致小脑出血。在本研究中，排除小脑出血患者这个子组后，对数据实行再次分析，发现在脑叶脑出血（ICH），使用抗血小板药物还是影响脑出血量，使用凝血药物关于脑出血量的影响没有统计学意义。使用抗凝药物对脑叶脑出血量的影响差异，也许是由于后颅窝体积小，在抗栓药物的同样影响下，后颅窝中的少量出血，会导致颅内压的显著变化，导致相对少量的后颅窝出血。一般情况中，国际标准化比值（INR）值越高，出血的风险越大，出血量越大。Fang等发现，华法林相关脑出血（ICH）的风险和出血量，与华法林治疗的强度非常相关。国际标准化比值（INR）增加到2.0-3.0，可能会增加脑出血（ICH）的风险，增至3.5-4.5，将显著增加脑出血（ICH）的风险，如果增加到4.5以上，脑出血（ICH）的风险每增加0.5就将增加一倍。为了找到潜在的剂量反应关系，并确定脑出血量是否随着国际标准化比值（INR）的增加而增加，本研究根据国际标准化比值（INR）大小，对使用抗栓药物相关脑出血（ICH）病患进行分组，分层地分析出血位置。结果显示，脑叶脑出血（ICH）病患与深部脑出血（ICH）病患比较，国际标准化比值（INR）值较低，差异有统计学意义；然而，在脑叶脑出血（ICH）里，国际标准化比值（INR）的大小与脑出血的趋势无关；在深部脑出血（ICH），脑出血随着国际标准化比值（INR）值的增加而增加，且趋势具有统计学意义。上述结果说明，抗栓药物的不同敏感性取决于潜在的血管病变。深部脑出血（ICH）主要是由于深部穿孔血管疾病，并且在抗凝血剂的情况下，可能致使更严重的脑出血（ICH）。到目前为止，尚无研究基于出血位置的抗栓药物的作用。本研究发现，使用抗凝剂相关患者深部脑出血（ICH）出血较多，但脑叶脑出血（ICH）患者不一样，说明抗凝药物在出血时比脑淀粉样血管病（CAA）更敏感。抗血小板药物的作用反之，脑叶脑出血（ICH）出血量增加，说明抗血小板药物可能对脑淀粉样血管病（CAA）更敏感。5.小结本研究回顾性分析了2012年5月至2017年5月，苏州大学第一附属医院急诊科627例，自发性脑出血患者的临床和影像学资料。根据抗栓药物是否在发病前使用，分成三组：使用抗血小板药物相关脑出血（ICH），使用抗凝剂相关脑出血（ICH）和未使用抗栓药物脑出血（ICH）。根据出血位置分成脑叶与深部两个子组。用多元线性回归模型研究使用抗栓药物对脑出血的影响，用多变量逻辑回归模型分析出血位置与风险因素一些关系。结果发现：（1）627例脑出血（ICH）患者中，118例住院前接受抗血栓治疗，其中使用阿司匹林60例，氯吡格雷6例，阿司匹林和氯吡格雷14例，38例华法林。（2）与未使用抗血栓药物脑出血（ICH）患者比较，使用抗血小板药物相关脑出血（ICH）患者年龄较大，血管危险因素中糖尿病发病率较高，高脂血症发生率较低，且缺血性中风、心房颤动、缺血性心脏病等病很常见，大多数患者住院前使用抗高血压药、降糖药和他汀类药物，住院时拉斯哥昏迷评分（GCS）评分较低，住院死亡率较高。(3)与未使用抗栓药物脑出血（ICH）相比，使用抗栓药物相关脑出血（ICH）患者的脑出血量较大。在脑叶脑出血（ICH）中，使用抗血小板和抗凝药物对脑出血量都有影响；而在深部脑出血（ICH）中，使用抗凝药物对脑出血量的影响较大，而使用抗血小板药物对脑出血量却无明显影响。在脑叶脑出血（ICH）中，国际标准化比值（INR）的大小与脑出血量的变化趋势无关；而在深部脑出血（ICH）中，脑出血量随国际标准化比值（INR）值增大而增多。抗血小板药物的使用以及年龄的增长，使得脑出血（ICH）更容易发生在脑叶位置，而使用抗凝药物的使用则对脑出血位置无明显影响；有高血压的患者更容易发生深部脑出血（ICH），而糖尿病、吸烟、饮酒、高脂血症等对出血位置无独立的影响。（3）与不使用抗血栓药物脑出血（ICH）比较，使用抗血栓药物相关脑出血（ICH）患者，脑出血明显增加。脑叶脑出血（ICH），使用抗血小板和抗凝药物对脑出血有作用；深部脑出血（ICH），使用抗凝药物对脑出血的影响更大，而使用抗血小板药物，对脑出血没有显著影响。高血压患者更容易发生深部脑出血（ICH），但糖尿病、高脂血症等对出血位置没有独立影响。6.结论（1）与未使用抗血栓药物脑出血（ICH）患者比较，使用抗血小板药物相关脑出血（ICH）年龄大一些，血管危险因素中糖尿病发病率较高，高脂血症发生率较低。中风、心房颤动、缺血性心脏病等很常见。大多数患者住院前使用抗高血压药、降糖药和他汀类药物，住院时拉斯哥昏迷评分（GCS）评分较低，住院死亡率较高。与不接受抗血栓药物脑出血（ICH）患者比较，使用抗凝药物脑出血（ICH）患者，在脑出血（ICH）患者的性别、年龄和拉斯哥昏迷评分（GCS）评分无显著差异。血管危险因素中高脂血症的发生率较低，心房颤动更为常见，大多数患者在住院前使用他汀类药物；然而，使用华法林的患者在脑出血（ICH）期间，出血较多且住院死亡率较高。（2）使用抗血小板药物患者脑出血（ICH）更容易发生在脑叶位置，使用抗凝药物对脑出血（ICH）出血位置，无显著影响。（3）使用抗血栓药物对脑出血量的影响，因出血位置而异。使用抗血小板药物，对脑出血的影响发生在脑叶脑出血（ICH），使用抗凝药物对脑出血的影响，发生在深部脑出血（ICH）。（4）深部脑出血（ICH）患者的平均国际标准化比值（INR）值高于脑叶脑出血（ICH）患者。在脑叶脑出血（ICH）中，国际标准化比值（INR）的大小与脑出血的趋势无关；在深部脑出血（ICH）中，随着国际标准化比值（INR）值的增加，脑出血量增加。（5）不应将使用抗血栓药物，视为单独脑出血（ICH）的原因，还要考虑潜在的血管病变。使用抗血栓药物对不同出血位置脑，相应的血管病变灵敏度不同。参考文献JohnstoneRM,AdamM,HammondJR,etal.Vesicleformationduringreticulocytematuration.Associationofplasmamembraneactivitieswithreleasedvesicles(exosomes).

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