硫酸沙丁胺醇salbutamolsulfate盐酸麻黄碱课件

第二节

苯乙胺类药物第二节

苯乙胺类药物1结构

(Structure)

拟肾上腺素类药物，分子结构中具有苯乙胺基本结构肾上腺素(adrenaline)盐酸克伦特罗(clenbuterolhydrochloride)硫酸沙丁胺醇(salbutamolsulfate)盐酸麻黄碱(ephedrinehydrochloride)

R1

R2

R3HX结构(Structure)拟肾上腺素类药物，分子结构中具2第二节苯乙胺类药物为儿茶酚胺类药物,结构特点1.具邻苯二酚或酚——易被氧化2.侧链烃胺——具碱性3.手性碳——有光学活性*第二节苯乙胺类药物为儿茶酚胺类药物,结构特点*3代表性药物肾上腺素盐酸去氧肾上腺素重酒石酸去甲肾上腺素盐酸异丙肾上腺素盐酸苯乙双胍盐酸麻黄碱代表性药物肾上腺素盐酸去氧肾上腺素重酒石酸去甲肾上腺素盐酸异4化学性质

(feature)弱碱性：烃胺基侧链，仲胺氮－弱碱性，游离碱难溶于水，易溶于有机溶剂；其盐可溶于水酚羟基特性：邻苯二酚（或苯酚）结构，与金属离子络合呈色；在空气中或遇光、热易氧化，色泽变深；在碱性溶液中更易变色。光学活性：手性碳原子，具有旋光性。苯环取代基特性：如盐酸克伦特罗芳伯氨基；紫外、红外吸收特性进行定性、定量分析。化学性质(feature)弱碱性：5鉴别试验(identification)与三氯化铁反应、与甲醛－硫酸反应药物三氯化铁甲醛－硫酸肾上腺素Adrenaline0.1mol/L盐酸液中显翠绿色，加氨试液显紫色，紫红色红色重酒石酸去甲肾上腺素Noradrenalinebitartrate翠绿色，加碳酸氢钠试液显蓝色，红色淡红色盐酸去氧肾上腺素Phenylephrinehydrochloride紫色玫瑰红，橙红，深棕红盐酸异丙肾上腺素Isoprenalinehydrochloride深绿色，滴加新制5%碳酸氢钠液，显蓝紫色，红色棕色，暗紫色盐酸多巴胺Dopaminehydrochloride墨绿色，滴加1%氨溶液，显紫红色鉴别试验(identification)与三氯化铁反应、与6鉴别试验(identification)氧化反应

（酚羟基，易被碘、过氧化氢、铁氰化钾氧化呈现不同颜色）肾上腺素碘或过氧化氢中性或酸性肾上腺素红放置棕红色多聚体盐酸异丙肾上腺素偏酸性条件碘异丙肾上腺素红硫代硫酸钠重酒石酸去甲肾上腺素酒石酸氢钾饱和液pH3.56碘试液放置5min硫代硫酸钠溶液为无色或仅显微红色或淡紫色肾上腺素或盐酸异丙肾上腺素明显的红棕色或紫色淡红色溶液同上鉴别试验(identification)氧化反应肾上腺素碘7鉴别试验(identification)紫外特征吸收药物溶剂浓度(mg/ml)λnm(nm)吸收度(A)重酒石酸间羟胺水0.10272盐酸异丙肾上腺素水0.052800.50盐酸多巴胺0.5%硫酸0.03280盐酸芬氟拉明0.1mol/L盐酸0.25263,270盐酸苯乙双胍水0.012340.60盐酸克伦特罗0.1mol/L盐酸0.03243,296硫酸沙丁胺醇水0.08274盐酸伪麻黄碱水0.50251,257,263红外特征吸收：上述药物还可采用红外吸收光谱进行鉴别。鉴别试验(identification)紫外特征吸收药物溶8鉴别试验(identification)与亚硝基铁氰化钠反应(Rimini试验)

重酒石酸间羟胺水溶解亚硝基铁氰化钠试液丙酮数滴，碳酸氢钠少量△红紫色脂肪伯氨基的专属反应丙酮不含有甲醛重酒石酸间羟胺的脂肪伯氨基鉴别试验(identification)与亚硝基铁氰化钠反9鉴别试验(identification)双缩脲反应——盐酸麻黄碱侧链具有氨基醇结构,可显双缩脲反应：鉴别试验(identification)双缩脲反应——盐酸10特殊杂质检查(Detectionofspecificimpurities)酮体检查生产工艺：酮体氢化还原制得，若氢化不完全则引入酮体杂质。药物检查的杂质溶剂样品浓度(mg/ml)测定波长(nm)

A肾上腺素肾上腺酮HCl(9→2000)2.0310不得过0.05盐酸去氧肾上腺素酮体水2.0310不得大于0.20重酒石酸去甲肾上腺素去甲肾上腺酮水2.0310不得大于0.05盐酸异丙肾上腺素酮体水2.0310不得大于0.15盐酸甲氧明酮胺水1.5347不得大于0.06紫外分光光度法检查酮体的条件及要求特殊杂质检查(Detectionofspecific11特殊杂质检查(Detectionofspecificimpurities)TLC法检查有关物质例：盐酸去氧肾上腺素、硫酸沙丁胺醇检查方法：避光操作。取本品，加甲醇制成每1ml含20mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取上述溶液适量，加甲醇稀释成每1ml中含0.10mg的溶液，作为对照溶液。吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以异丙醇－氯仿－浓氨溶液(80:5:15)为展开剂，展开后，晾干，喷以重氮苯磺酸试液使显色。供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液的主斑点比较，不得更深。特殊杂质检查(Detectionofspecific12特殊杂质检查(Detectionofspecificimpurities)盐酸苯乙双胍中有关双胍的检查（Chp2000版）

有关双胍取本品1.00g，置10ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，照纸色谱法（附录ⅤA）试验，精密吸取上述溶液0.2ml，分别点于两张色谱滤纸条(7.5cm×50cm)上，并以甲醇作空白点于另一色谱滤纸条，样点直径均为0.5～1cm；照下行法，将上述色谱滤纸条同置展开室内，以醋酸乙酯－乙醇－水(6:3:1)为展开剂，展开至前沿距下端约7cm处，取出，晾干，用显色剂（取10％铁氰化钾溶液1ml，加10％亚硝基铁氰化钠溶液与10％氢氧化钠溶液各1ml，摇匀，放置15min，加水10ml与丙酮12ml，混匀）喷其中一张点样纸条（有关双胍显红色带，Rf值约为0.1），参照此色谱带，在另一张点样及空白纸条上，剪取其相应部分并向外延伸1cm，并分剪成碎条，精密吸取甲醇各20ml分别进行萃取后，照分光光度法（附录ⅣA），在232nm的波长处测定吸收度，不得过0.48。

特殊杂质检查(Detectionofspecific13含量测定(Assay)原料：非水溶液滴定法、溴量法制剂：比色法提取容量法紫外分光光度法高效液相色谱法含量测定(Assay)原料：非水溶液滴定法、溴量法比色法14含量测定

(Assay)1、非水溶液滴定法－弱碱性

冰醋酸为溶剂 醋酸汞消除氢卤酸的干扰 结晶紫为指示剂（盐酸甲氧明的指示剂为萘酚苯甲醇，也可电位法指示终点） 若碱性较弱则加醋酐使突跃明显例：重酒石酸去甲肾上腺素－－直接滴定盐酸克伦特罗－－加醋酸汞消除氢卤酸干扰；由于碱性较弱，电位法指示终点硫酸沙丁胺醇－－加入醋酐以增大突跃，结晶紫为指示剂注：加入醋酐注意防止氨基被乙酰化，所以在冰醋酸溶解样品后应放冷后再加醋酐。含量测定(Assay)1、非水溶液滴定法－弱碱性例：重酒石15含量测定

(Assay)2、溴量法

基本原理：溴代反应溴化反应含量测定(Assay)2、溴量法溴代反应溴化反应16含量测定

(Assay)3、比色法（芳伯氨基重氮化-偶合反应显色，酚羟基配位显色)

测定原理：注意：由于偶合剂（N-(1-萘基)-乙二胺）与亚硝酸也能显色干扰测定，所以在重氮化后，应加入氨基磺酸铵分解剩余的亚硝酸。含量测定(Assay)3、比色法（芳伯氨基重氮化-偶合反应17比色法含量测定例：盐酸克伦特罗栓（Chp2005） 【含量测定】对照品溶液的制备精密称取盐酸克仑特罗对照品适量，加盐酸溶液(9→100)制成每1ml中含7.2μg的溶液。

供试品溶液的制备取本品20粒，精密称定，切成小片，精密称取适量（约相当于盐酸克仑特罗0.36mg），置分液漏斗中，加温热的氯仿20ml使溶解，用盐酸溶液(9→100)振摇提取3次(20ml、15ml、10ml)，分取酸提取液，置50ml量瓶中，用盐酸溶液(9→100)稀释至刻度，摇匀，滤过，收集续滤液，即得。

测定法精密量取对照品溶液与供试品溶液各15ml，分置25ml量瓶中，各加盐酸溶液(9→100)5ml与0.1％亚硝酸钠溶液1ml，摇匀，放置3分钟，各加0.5％氨基磺酸铵溶液1ml，混匀，时时振摇10分钟，再各加0.1％盐酸萘乙二胺溶液1ml,混匀，放置10分钟，用盐酸溶液(9→100)稀释至刻度，摇匀，照分光光度法（附录ⅣB），在500nm的波长处分别测定吸收度，计算，即得。比色法含量测定例：盐酸克伦特罗栓（Chp2005）18含量测定

(Assay)4、提取酸碱滴定法

原理：溶解性－盐酸盐或硫酸盐可溶于水，游离碱不溶于水，溶于有机溶剂。

方法：供试品溶于水或矿酸，加入适量碱性试剂使药物游离，用适当的有机溶剂提取，将提取液蒸干，残渣中加中性乙醇溶解，用标准酸滴定液直接滴定（或在提取液中加定量过量的标准酸滴定液，蒸去有机溶剂后，再用标准碱滴定液回滴定）。含量测定(Assay)4、提取酸碱滴定法19含量测定(Assay)5、高效液相色谱法高效分离，高灵敏度和高选择性－可用于制剂常规分析，临床药物监测和体内药物动力学研究。例：动物组织中盐酸克仑特罗的GC-MS测定见教材P182含量测定(Assay)5、高效液相色谱法20ThankYou!ThankYou!21第二节

苯乙胺类药物第二节

苯乙胺类药物22结构

(Structure)

拟肾上腺素类药物，分子结构中具有苯乙胺基本结构肾上腺素(adrenaline)盐酸克伦特罗(clenbuterolhydrochloride)硫酸沙丁胺醇(salbutamolsulfate)盐酸麻黄碱(ephedrinehydrochloride)

R1

R2

R3HX结构(Structure)拟肾上腺素类药物，分子结构中具23第二节苯乙胺类药物为儿茶酚胺类药物,结构特点1.具邻苯二酚或酚——易被氧化2.侧链烃胺——具碱性3.手性碳——有光学活性*第二节苯乙胺类药物为儿茶酚胺类药物,结构特点*24代表性药物肾上腺素盐酸去氧肾上腺素重酒石酸去甲肾上腺素盐酸异丙肾上腺素盐酸苯乙双胍盐酸麻黄碱代表性药物肾上腺素盐酸去氧肾上腺素重酒石酸去甲肾上腺素盐酸异25化学性质

(feature)弱碱性：烃胺基侧链，仲胺氮－弱碱性，游离碱难溶于水，易溶于有机溶剂；其盐可溶于水酚羟基特性：邻苯二酚（或苯酚）结构，与金属离子络合呈色；在空气中或遇光、热易氧化，色泽变深；在碱性溶液中更易变色。光学活性：手性碳原子，具有旋光性。苯环取代基特性：如盐酸克伦特罗芳伯氨基；紫外、红外吸收特性进行定性、定量分析。化学性质(feature)弱碱性：26鉴别试验(identification)与三氯化铁反应、与甲醛－硫酸反应药物三氯化铁甲醛－硫酸肾上腺素Adrenaline0.1mol/L盐酸液中显翠绿色，加氨试液显紫色，紫红色红色重酒石酸去甲肾上腺素Noradrenalinebitartrate翠绿色，加碳酸氢钠试液显蓝色，红色淡红色盐酸去氧肾上腺素Phenylephrinehydrochloride紫色玫瑰红，橙红，深棕红盐酸异丙肾上腺素Isoprenalinehydrochloride深绿色，滴加新制5%碳酸氢钠液，显蓝紫色，红色棕色，暗紫色盐酸多巴胺Dopaminehydrochloride墨绿色，滴加1%氨溶液，显紫红色鉴别试验(identification)与三氯化铁反应、与27鉴别试验(identification)氧化反应

（酚羟基，易被碘、过氧化氢、铁氰化钾氧化呈现不同颜色）肾上腺素碘或过氧化氢中性或酸性肾上腺素红放置棕红色多聚体盐酸异丙肾上腺素偏酸性条件碘异丙肾上腺素红硫代硫酸钠重酒石酸去甲肾上腺素酒石酸氢钾饱和液pH3.56碘试液放置5min硫代硫酸钠溶液为无色或仅显微红色或淡紫色肾上腺素或盐酸异丙肾上腺素明显的红棕色或紫色淡红色溶液同上鉴别试验(identification)氧化反应肾上腺素碘28鉴别试验(identification)紫外特征吸收药物溶剂浓度(mg/ml)λnm(nm)吸收度(A)重酒石酸间羟胺水0.10272盐酸异丙肾上腺素水0.052800.50盐酸多巴胺0.5%硫酸0.03280盐酸芬氟拉明0.1mol/L盐酸0.25263,270盐酸苯乙双胍水0.012340.60盐酸克伦特罗0.1mol/L盐酸0.03243,296硫酸沙丁胺醇水0.08274盐酸伪麻黄碱水0.50251,257,263红外特征吸收：上述药物还可采用红外吸收光谱进行鉴别。鉴别试验(identification)紫外特征吸收药物溶29鉴别试验(identification)与亚硝基铁氰化钠反应(Rimini试验)

重酒石酸间羟胺水溶解亚硝基铁氰化钠试液丙酮数滴，碳酸氢钠少量△红紫色脂肪伯氨基的专属反应丙酮不含有甲醛重酒石酸间羟胺的脂肪伯氨基鉴别试验(identification)与亚硝基铁氰化钠反30鉴别试验(identification)双缩脲反应——盐酸麻黄碱侧链具有氨基醇结构,可显双缩脲反应：鉴别试验(identification)双缩脲反应——盐酸31特殊杂质检查(Detectionofspecificimpurities)酮体检查生产工艺：酮体氢化还原制得，若氢化不完全则引入酮体杂质。药物检查的杂质溶剂样品浓度(mg/ml)测定波长(nm)

A肾上腺素肾上腺酮HCl(9→2000)2.0310不得过0.05盐酸去氧肾上腺素酮体水2.0310不得大于0.20重酒石酸去甲肾上腺素去甲肾上腺酮水2.0310不得大于0.05盐酸异丙肾上腺素酮体水2.0310不得大于0.15盐酸甲氧明酮胺水1.5347不得大于0.06紫外分光光度法检查酮体的条件及要求特殊杂质检查(Detectionofspecific32特殊杂质检查(Detectionofspecificimpurities)TLC法检查有关物质例：盐酸去氧肾上腺素、硫酸沙丁胺醇检查方法：避光操作。取本品，加甲醇制成每1ml含20mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取上述溶液适量，加甲醇稀释成每1ml中含0.10mg的溶液，作为对照溶液。吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以异丙醇－氯仿－浓氨溶液(80:5:15)为展开剂，展开后，晾干，喷以重氮苯磺酸试液使显色。供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液的主斑点比较，不得更深。特殊杂质检查(Detectionofspecific33特殊杂质检查(Detectionofspecificimpurities)盐酸苯乙双胍中有关双胍的检查（Chp2000版）

有关双胍取本品1.00g，置10ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，照纸色谱法（附录ⅤA）试验，精密吸取上述溶液0.2ml，分别点于两张色谱滤纸条(7.5cm×50cm)上，并以甲醇作空白点于另一色谱滤纸条，样点直径均为0.5～1cm；照下行法，将上述色谱滤纸条同置展开室内，以醋酸乙酯－乙醇－水(6:3:1)为展开剂，展开至前沿距下端约7cm处，取出，晾干，用显色剂（取10％铁氰化钾溶液1ml，加10％亚硝基铁氰化钠溶液与10％氢氧化钠溶液各1ml，摇匀，放置15min，加水10ml与丙酮12ml，混匀）喷其中一张点样纸条（有关双胍显红色带，Rf值约为0.1），参照此色谱带，在另一张点样及空白纸条上，剪取其相应部分并向外延伸1cm，并分剪成碎条，精密吸取甲醇各20ml分别进行萃取后，照分光光度法（附录ⅣA），在232nm的波长处测定吸收度，不得过0.48。

特殊杂质检查(Detectionofspecific34含量测定(Assay)原料：非水溶液滴定法、溴量法制剂：比色法提取容量法紫外分光光度法高效液相色谱法含量测定(Assay)原料：非水溶液滴定法、溴量法比色法35含量测定

(Assay)1、非水溶液滴定法－弱碱性

冰醋酸为溶剂 醋酸汞消除氢卤酸的干扰 结晶紫为指示剂（盐酸甲氧明的指示剂为萘酚苯甲醇，也可电位法指示终点） 若碱性较弱则加醋酐使突跃明显例：重酒石酸去甲肾上腺素－－直接滴定盐酸克伦特罗－－加醋酸汞消除氢卤酸干扰；由于碱性较弱，电位法指示终点硫酸沙丁胺醇－－加入醋酐以增大突跃，结晶紫为指示剂注：加入醋酐注意防止氨基被乙酰化，所以在冰醋酸溶解样品后应放冷后再加醋酐。含量测定(Assay)1、非水溶液滴定法－弱碱性例：重酒石36含量测定

(Assay)2、溴量法

基本原理：溴代反应溴化反应含量测定(Assay)2、溴量法溴代反应溴化反应37含量测定

(Assay)3、比色法（芳伯氨基重氮化-偶合反应显色，酚羟基配位显色)

测定原理：注意：由于偶合剂（N-(1-萘基)-乙二胺）与亚硝酸也能显色干扰测定，所以在重氮化后，应加入氨基磺酸铵分