临床药理学-04第四章-临床药效学课件

第四章临床药效学1第四章临床药效学1目录第1节药物对机体的作用第2节药物作用“量”的规律第3节药物特异性作用机制第4节生物标志物第5节影响药物作用的因素第6节合理用药的原则2目录2兴奋（excitation）

抑制（inhibition）

衰竭（failure）

选择性（selectivity）

两重性（dualism）：治疗作用（therapeuticaction）；不良反应（untowardreaction）

第1节

药物对机体的作用

3兴奋（excitation）第1节药物对机体的作用3量效关系（dose-effectrelationship）量效曲线（dose-effectcurve）量反应（gradedresponse）质反应（quantalresponse）第2节药物作用“量”的规律4量效关系（dose-effectrelationship）最小有效量（minimaleffectivedose）：阈剂量（thresholddose）最大效应（maximaleffect）效能（efficacy）效价强度（potency）（一）量反应的量效曲线5最小有效量（minimaleffectivedose）：1.半数有效量（medianeffectivedose，ED50）

半数中毒量（mediantoxicdose，TD50）半数致死量（medianlethaldose，LD50）2.治疗指数（therapeuticindex，TI）：LD50/ED50，TI越大，越安全（二）质反应的量效曲线61.半数有效量（medianeffectivedose，时效曲线（time-effectcurve）

起效时间：潜伏期最大效应时间疗效维持时间作用残留时间二、时效关系与时效曲线

7时效曲线（time-effectcurve）二、时效关系非特异性作用特异性作用一、受体的基本性质受体（receptor）

配体（

ligand）

结合力第3节药物特异性作用机制

8非特异性作用第3节药物特异性作用机制8灵敏性（sensitivity）特异性（specificity）饱合性（saturability）可逆性（reversibility）多样性（multiple-variation）（一）受体特性9灵敏性（sensitivity）（一）受体特性9离子通道受体G蛋白耦联受体

酶活性受体

核内受体（二）受体类型10离子通道受体（二）受体类型10亲和力（affinity）内在活性（intrinsicactivity）

1．受体激动药（agonist）

2．受体拮抗药（antagonist）（1）竞争性拮抗药（competitiveantagonist）

（2）非竞争性拮抗药（non-competitiveantagonist）

二、作用于受体的药物11亲和力（affinity）二、作用于受体的药物113．部分激动药（partialagonist）

4．反向激动药（reverseagonist）受体构型变化，引起与原来激动药相反的效应。

12二、作用于受体的药物12二、作用于受体的药物储备受体与沉默受体占领学说（occupationtheory）

储备受体（sparereceptor）

沉默受体（silentreceptor）

受体特异性的相对性亚型受体，不同受体；治疗作用，不良反应

三、受体学说研究进展13储备受体与沉默受体三、受体学说研究进展13受体脱敏（desensitization）

受体可逆性修饰或构象变化膜上受体数目减少受体数量下调

G蛋白减少

受体增敏（hypersensitization）

四、受体反应性的变化

14受体脱敏（desensitization）四、受体反应性的受体上调（upregulation）：阻断药受体下调（downregulation）：激动药同种调节（homospecificregulation）

异种调节（heterospecificregulation）

受体调节

15受体上调（upregulation）：阻断药受体调节1受体调节对药效学的影响：耐受性（tolerance），反跳现象（reboundphenomenon）内源性配体对药效学的影响：受体拮抗药对内源性配体浓度的影响。内源性配体浓度高时，加大拮抗药用量；内源性配体浓度减低时，拮抗药用量应及时调整。五、受体理论与临床用药16受体调节对药效学的影响：耐受性（tolerance），反跳现协同和拮抗的新概念：协同作用（synergism）拮抗作用（antagonism）病人整体功能状态的重要性

17协同和拮抗的新概念：17生物标志物（biomarkers）生物学介质分类：接触（暴露）生物标志物（biomarkerofexposure），效应生物标志物（biomarkerofeffect）和易感性生物标志物（biomarkerofsusceptibility）

第4节生物标志物

18生物标志物（biomarkers）第4节生物标志物1生物标志物的分类（一）选择生物标志物的原则（二）生物标志物的特性敏感性，反应的时间效应，效应因果关系，损害较小，特异性与预警性

一、生物标志物的选择和验证

19生物标志物的分类一、生物标志物的选择和验证19

定量蛋白质组学（quantitativeproteomics）

（一）肿瘤化疗中的生物标志物1．已知的有效标志物①对有效率的预测价值大；②可优化那些接受酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗高危患者的选择。

二、生物标志物在临床药物治疗中的作用20定量蛋白质组学（quantitativeproteomi2．可能有效的标志物能预测临床反应或不良反应的有效标志物3．探索性标志物接受评估，待验证4．其他一些标志物尚未确定21二、生物标志物在临床药物治疗中的作用2．可能有效的标志物能预测临床反应或不良反应21二、生（二）阿尔茨海默病中的生物标志物Aβ42为阿尔茨海默病的早发性生物标志物，脊髓液中视锥蛋白（visinin）样蛋白1（VILIP-1）可预测记忆力及心智下降的速度（三）心血管病、2型糖尿病生物标志物影响血清胆固醇测定的2个新位点是心血管病风险标志物，影响氨基酸水平的5个新位点是II型糖病的生物标志物22（二）阿尔茨海默病中的生物标志物22一、药物方面的因素

（一）给药方案1．药物剂量剂量增加，作用增强2．给药途径3．给药时间和间隔时间蓄积中毒（cumulativeintoxication）

第5节影响药物作用的因素23一、药物方面的因素第5节影响药物作用的因素23糖衣片或胶囊，肠溶片或胶囊，贴膜剂，植入片缓释制剂（slowreleaseformulation）控释制剂（controlledreleaseformulation）靶向制剂（targetingdrugdeliverysystem）（二）药物剂型24糖衣片或胶囊，肠溶片或胶囊，贴膜剂，植入片（二）药物剂型2（三）制药工艺

杂质含量，纯度、崩解度等

（四）药物相互作用（druginteraction）

体内、体外（配伍禁忌）药动学，药效学中药与化学药物

25（三）制药工艺25（一）年龄1．老年人器官功能减退，耐受能力减小2．儿童计算儿童用药方法（1）吸收（2）分布（3）消除二、机体方面的因素

26（一）年龄二、机体方面的因素26（二）性别女性：体重、脂肪、月经、妊娠、分娩、哺乳，口服避孕药（三）营养状态体重、脂肪、血浆蛋白、肝药酶，应激反应、免疫功能、代偿调节能力（四）精神因素安慰剂（placebo）

27（二）性别27（五）疾病因素1．疾病对药动学的影响（1）吸收（2）分布（3）代谢（4）排泄28（五）疾病因素282．疾病对药效学的影响（1）受体的改变（2）调节功能的差异（3）药物不良反应增加（4）耐受性或耐药性：快速耐受性（acutetolerance/tachyphylaxis），精神依赖性（psychologicaldependence），生理依赖性（physiologicaldependence）耐药性（drugresistance）292．疾病对药效学的影响29（六）遗传因素个体差异（individualvariation）

种属差异（speciesvariation）

种族差异（racial/ethnicdifference）

（七）生物节律

时间生物学（chronobiology）昼夜节律（circadianrhythm）

时间药理学（chronopharmacology）

30（六）遗传因素301．时间药动学（chronopharmacokinetics）

2．时间药效学（chronopharmacokinetics）

糖皮质激素类药物与生理节律关系隔日疗法311．时间药动学（chronopharmacokinetics1．生活习惯食物吸烟嗜酒2．环境污染三、其他方面的因素321．生活习惯三、其他方面的因素32明确诊断，确定用药目的制订详细的用药方案及时完善用药方案少而精和个体化第6节合理用药的原则

33明确诊断，确定用药目的第6节合理用药的原则33本章幻灯作者：张庆柱（山东大学）本章幻灯作者：张庆柱（山东大学）第四章临床药效学35第四章临床药效学1目录第1节药物对机体的作用第2节药物作用“量”的规律第3节药物特异性作用机制第4节生物标志物第5节影响药物作用的因素第6节合理用药的原则36目录2兴奋（excitation）

抑制（inhibition）

衰竭（failure）

选择性（selectivity）

两重性（dualism）：治疗作用（therapeuticaction）；不良反应（untowardreaction）

第1节

药物对机体的作用

37兴奋（excitation）第1节药物对机体的作用3量效关系（dose-effectrelationship）量效曲线（dose-effectcurve）量反应（gradedresponse）质反应（quantalresponse）第2节药物作用“量”的规律38量效关系（dose-effectrelationship）最小有效量（minimaleffectivedose）：阈剂量（thresholddose）最大效应（maximaleffect）效能（efficacy）效价强度（potency）（一）量反应的量效曲线39最小有效量（minimaleffectivedose）：1.半数有效量（medianeffectivedose，ED50）

半数中毒量（mediantoxicdose，TD50）半数致死量（medianlethaldose，LD50）2.治疗指数（therapeuticindex，TI）：LD50/ED50，TI越大，越安全（二）质反应的量效曲线401.半数有效量（medianeffectivedose，时效曲线（time-effectcurve）

起效时间：潜伏期最大效应时间疗效维持时间作用残留时间二、时效关系与时效曲线

41时效曲线（time-effectcurve）二、时效关系非特异性作用特异性作用一、受体的基本性质受体（receptor）

配体（

ligand）

结合力第3节药物特异性作用机制

42非特异性作用第3节药物特异性作用机制8灵敏性（sensitivity）特异性（specificity）饱合性（saturability）可逆性（reversibility）多样性（multiple-variation）（一）受体特性43灵敏性（sensitivity）（一）受体特性9离子通道受体G蛋白耦联受体

酶活性受体

核内受体（二）受体类型44离子通道受体（二）受体类型10亲和力（affinity）内在活性（intrinsicactivity）

1．受体激动药（agonist）

2．受体拮抗药（antagonist）（1）竞争性拮抗药（competitiveantagonist）

（2）非竞争性拮抗药（non-competitiveantagonist）

二、作用于受体的药物45亲和力（affinity）二、作用于受体的药物113．部分激动药（partialagonist）

4．反向激动药（reverseagonist）受体构型变化，引起与原来激动药相反的效应。

46二、作用于受体的药物12二、作用于受体的药物储备受体与沉默受体占领学说（occupationtheory）

储备受体（sparereceptor）

沉默受体（silentreceptor）

受体特异性的相对性亚型受体，不同受体；治疗作用，不良反应

三、受体学说研究进展47储备受体与沉默受体三、受体学说研究进展13受体脱敏（desensitization）

受体可逆性修饰或构象变化膜上受体数目减少受体数量下调

G蛋白减少

受体增敏（hypersensitization）

四、受体反应性的变化

48受体脱敏（desensitization）四、受体反应性的受体上调（upregulation）：阻断药受体下调（downregulation）：激动药同种调节（homospecificregulation）

异种调节（heterospecificregulation）

受体调节

49受体上调（upregulation）：阻断药受体调节1受体调节对药效学的影响：耐受性（tolerance），反跳现象（reboundphenomenon）内源性配体对药效学的影响：受体拮抗药对内源性配体浓度的影响。内源性配体浓度高时，加大拮抗药用量；内源性配体浓度减低时，拮抗药用量应及时调整。五、受体理论与临床用药50受体调节对药效学的影响：耐受性（tolerance），反跳现协同和拮抗的新概念：协同作用（synergism）拮抗作用（antagonism）病人整体功能状态的重要性

51协同和拮抗的新概念：17生物标志物（biomarkers）生物学介质分类：接触（暴露）生物标志物（biomarkerofexposure），效应生物标志物（biomarkerofeffect）和易感性生物标志物（biomarkerofsusceptibility）

第4节生物标志物

52生物标志物（biomarkers）第4节生物标志物1生物标志物的分类（一）选择生物标志物的原则（二）生物标志物的特性敏感性，反应的时间效应，效应因果关系，损害较小，特异性与预警性

一、生物标志物的选择和验证

53生物标志物的分类一、生物标志物的选择和验证19

定量蛋白质组学（quantitativeproteomics）

（一）肿瘤化疗中的生物标志物1．已知的有效标志物①对有效率的预测价值大；②可优化那些接受酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗高危患者的选择。

二、生物标志物在临床药物治疗中的作用54定量蛋白质组学（quantitativeproteomi2．可能有效的标志物能预测临床反应或不良反应的有效标志物3．探索性标志物接受评估，待验证4．其他一些标志物尚未确定55二、生物标志物在临床药物治疗中的作用2．可能有效的标志物能预测临床反应或不良反应21二、生（二）阿尔茨海默病中的生物标志物Aβ42为阿尔茨海默病的早发性生物标志物，脊髓液中视锥蛋白（visinin）样蛋白1（VILIP-1）可预测记忆力及心智下降的速度（三）心血管病、2型糖尿病生物标志物影响血清胆固醇测定的2个新位点是心血管病风险标志物，影响氨基酸水平的5个新位点是II型糖病的生物标志物56（二）阿尔茨海默病中的生物标志物22一、药物方面的因素

（一）给药方案1．药物剂量剂量增加，作用增强2．给药途径3．给药时间和间隔时间蓄积中毒（cumulativeintoxication）

第5节影响药物作用的因素57一、药物方面的因素第5节影响药物作用的因素23糖衣片或胶囊，肠溶片或胶囊，贴膜剂，植入片缓释制剂（slowreleaseformulation）控释制剂（controlledreleaseformulation）靶向制剂（targetingdrugdeliverysystem）（二）药物剂型58糖衣片或胶囊，肠溶片或胶囊，贴膜剂，植入片（二）药物剂型2（三）制药工艺

杂质含量，纯度、崩解度等

（四）药物相互作用（druginteraction）

体内、体外（配伍禁忌）药动学，药效学中药与化学药物

59（三）制药工艺25（一）年龄1．老年人器官功能减退，耐受能力减小2．儿童计算儿童用药方法（1）吸收（2）分布（3）消除二、机体方面的因素

60（一）年龄二、机体方面的因素26（二）性别