病理生理学6发热课件

病理生理学邓松华教授安徽医科大学基础医学BasicMedicalCollege,AnhuiMedicalUniversity发热病理生理学邓松华教授安徽医科大学基础1一、概念二、致热原三、发热机制四、发热时相及热代谢特点五、发热时机体机能和化谢变化六、发热生物学意义七、发热处理原则一、概念2一、概念：l

由于体温调节中枢调定点上移而引起的高水平体温调节活动称发热（当体温升过正常0.5℃时）即致热原引起体温调节机构的内控性反应，把体温上调到符合于体温调定点的新水平。一、概念：l

由于体温调节中枢调定点上移而引起的高水平3l

过热（非调定性体温升高）——少数病理性体温升高（常>41℃），超过调定点水平，是体温调节机构失控或障碍的结果,过热本质上不同与发热，如先天性汗腺缺失、下丘脑退性变，破坏体温调控。l

非病理性发热——剧烈运动、紧张、妊娠等生理性体温升高l过热（非调定性体温升高）——少数病l

非病理性发热—4二、发热激活物能激活内生致热原细胞，产生和释放内生致热原的物质称发热激活物—外致热原—某些体内产物

激活内生致热原细胞内生致热原二、发热激活物能激活内生致热原细胞，产生和释放内生51、微生物

G—内毒素（ET）G-壁产生，主要成分为脂多糖(LPS),反复多次可致耐受性,分子量1000-2000KD，160度干燥2小时灭活。

（一）外致热原来自体外的致热物质1、微生物G—内毒素（ET）G-壁产生，主要成分（6致热—激活单核细胞产生EP—可能引起化学介质生成血脑屏障—中枢—直接作用脑内（可能性小，其分子量大）—降解产物大剂量引起双相热病理生理学6发热课件7

l

G+菌

如：白葡菌——肠毒素金葡菌——外毒素

A型链球——红斑毒素激活产EP细胞产生内生致热原

l

真菌——可溶性多糖、Pr

l

病毒——血细胞凝集素

l

螺旋体（钩端、回归热、梅毒）l

G+菌激活产EP细胞l

真菌——可溶性多糖82、体内产物Ag-Ab淋巴因子、类固醇类、本胆烷醇酮等致炎物：硅酸、尿酸、结晶、炎性渗出液等（二）内源性致热原1948Becson从白细胞中提出小分子Pr称白细胞致热原（LP），为表示来自体内并由产EP细胞产生称内源性致热原（EP）2、体内产物（二）内源性致热原19489l

EP—是由发热激活物作用下，吞噬细胞被激活后释放的一组小分子蛋白，为引起发热的共同信息物质。

产EP细胞：单核巨噬内皮淋巴星状肿瘤细胞等l

EP—是由发热激活物作用下，吞噬产EP细胞：单核101、白细胞介素-1单核、巨噬、内皮、星状、肿瘤细胞产生，小剂量单峰热，大剂量双峰热1.5-2h-峰,2-4h-峰。IL-1——体温调节中枢—发热（伴脂肪活化增加，代谢率上升）——刺激T细胞——激活中性粒——促进PG合成——促进Pr合成（纤维Pr原、血浆铜蓝Pr、C反应Pr、a-抗胰Pr酶等）1、白细胞介素-1单核、巨噬、内皮、星状、肿瘤细胞产生，小剂11

2、TNF

分子量17KD，70C。失去致热性50%

小剂量单峰热（1ug/kg）1小时达高峰—直接作用体调中枢

大剂量双峰热（>10ug/kg）3-4h—通过IL-1而致热主要由巨噬、细胞产生——体温调节中枢（第一峰）——诱导IL-1（第二峰）2、TNF123、IFN17KD，细胞对病毒感染的反应物，主要白细胞产生。分α、β、γ三种（分别白细胞，纤维母细胞、T细胞产生）发热主要是α、γ，IFNβ不入EP范围，单峰热2-3h达到。具剂量依赖性和耐受性。3、IFN13

4、巨噬细胞炎症蛋白-1（MIP-1）

源于单核、巨噬细胞、T细胞，为一种肝素结合蛋白，8KD具—中性粒浸润—炎症反应—轻度趋化中性粒作用

单相热，具剂量依赖性4、巨噬细胞炎症蛋白-1（MIP-1）14

5、白介素-6（IL-6）

来自单核细胞、巨噬细胞和T、B淋巴细胞、内皮细胞、成纤细胞，21KD。LPS、IL-1、TNF、病毒等刺激其产生和释放，布洛芬和消炎痛阻止其发热，抗IL-6血清可使LPS发热受抑制。今年发现脑组织也能产生IL-6.EP细胞+发热激活物（LPS）——细胞激活，一系列信号转导，激活核转录因子——启动IL-1、TNF、IL-6等基因表达——合成内生致热原——释放入血5、白介素-6（IL-6）EP细胞+发热激活物15三、发热机制

下丘脑视前区（POAH）是体调高级中枢，对温度信息起整合作用，通过感受神经原——热敏、冷敏神经原活动，调控机体产热和散热过程，维持体温恒定。（一）体调中枢

正调中枢（POAH）——体温上升

负调中枢（杏仁核MAN、腹中膈VSA、弓状核）——限体温上高三、发热机制下丘脑视前区（POAH）是体调高级中枢，对温度16（二）EP进入中枢途径

1、EP通过血脑屏障转运入脑血脑屏障“毛管”有IL-1、IL-6、TNF转运机制，转运相应EP入脑至POAH

2、通过终板血管器作用体调中枢

靠POAH有终板血管器（OVLT）是血脑屏障薄弱部位，对大分子物质有较高通透性，EP可由此入脑（二）EP进入中枢途径1、EP通过血脑屏障转运入脑17亦有人认为：EP不直接入脑而通过巨噬细胞、神经细胞膜受体结合产生新信息POAH3、EP通过迷走神经向体调中枢传递发热信号

（切迷走神经肝支、再腹腔注IL-1或注射LPS不再引起发热）亦有人认为：EP不直接入脑而通过巨噬细胞、3、EP通过迷走18（三）EP引起发热的中枢介质

1、正调节介质

①前列腺素E——注入脑室（微量）—发热，1-2，剂量依赖性

——增高POAH冷敏N元放电，降低“热敏”放电（50ug）——发热者脑脊液PGE增加——PG抑制剂（阿斯匹林、消炎痛）退热，

认为可能引起发热的最重要中枢介质（三）EP引起发热的中枢介质1、正调节介质①前列腺素E19

②cAMP

——cAMP注入动物脑室可迅速引起发热——茶碱、咖啡因—抑制磷酸二酯酶—cAMP上升—发热

——尼克酸—激活磷酸二酯酶—cAMP下降—退热

（设想PGE—去甲—胞膜上AC—cAMP—调定点上移）（相反意见：扑热息痛解热后3h，cAMP不降，某些动物对致热原不发热，cAMP却）②cAMP20

③脑细胞外液Na+/Ca++

Na+Ca++阻断EP引起发热（Na+

体温升高，Ca++体温下降）（认为EP—下丘脑Na+/Ca++—cAMP发热

④促肾上腺皮质激素释放素（CRH）

可作用垂体释放ACTH，β-内啡肽、黑素细胞刺激素等。可引起动物脑温，IL-1,IL-6CRH释放——发热目前认为CRH可能是双向调节介质③脑细胞外液Na+/Ca++④促肾上腺皮质激素释21

⑤一氧化氮（NO）——作用POAH、OVLT介导体温上升——促进脂肪代谢—产热上升——限制发热的负调介质释放2、负调节介质（对抗体温升高或解热物质）①精氨酸加压素（AVP）有V1、V2二种受体，解热通过V1受体起作用⑤一氧化氮（NO）2、负调节介质（对抗体温升高或22

③脂皮质蛋白-1（钙依赖性磷脂结合Pr）

又称膜联蛋白A1,

能明显抑制IL-1，IL-6，CRH等诱导的发热反应糖皮质激素散热作用依赖于脂皮质Pr-1释放有关

②黑素细胞刺激素（α-MSH）腺垂体分泌多肽，有解热效应将α-MSH抗血清先注家兔，再注IL-1，体温升高，持续时间延长

③脂皮质蛋白-1（钙依赖性磷脂结合Pr）23（四）小结：（体温调节时相）

发热激活物（外致热原）产EP细胞（单核、巨噬、LC等）EP

体调中枢（正介质）相应N元调定点上移

（血温低于调定点）

——热敏N元抑,放电——散热中枢——冷敏N元兴,放电——产热中枢

交感—皮肤血管收缩—散热

骨骼肌张力——产热体温达调定点水平（四）小结：（体温调节时相）发热激活物（外致热原）24四、发热时象及热代谢特点

（一）体温上升期

产热>散热，体温升高——交感，皮肤血管收缩—畏寒——交感竖毛肌收缩—“鸡皮”——骨骼肌不随意收缩—寒颤——汗腺分泌减少—皮肤干燥四、发热时象及热代谢特点（一）体温上升期产热25

（二）高峰期

体温达“调定点”产、散热达高水平平衡——酷热

畏寒、寒颤停止、皮肤发红干燥（三）体温下降期

致热原作用消除，调定点下至正常血温高于调定点水平

热敏N元放电冷敏N元放电皮肤血管扩张，汗腺分泌，体温下至正常

（二）高峰期（三）体温下降期热敏N元放电皮肤血管扩张，26热限概念：热原静注，在一定范围内呈量效依赖，但至一定水平，体温上升限定在一定高度，不再发热。正调节受限和负调节加强：

①发热介质所启动的发热受限，调定点不再上移，内生降热物质使调定点上移受限②产热原细胞膜上特异性受体被激活物全部占据后再增加激活物也不能增加内生致热原产生一正调受限热限概念：热原静注，在一定范围内呈量效依赖，但至一定水平，体27五、发热时机体机能和代谢变化（一）代谢变化

T上升1℃基础代谢上升13%

分解代谢，因—病原作用—交感—肾上腺髓质兴奋，甲状素分泌—IL-1促进骨骼肌Pr分解五、发热时机体机能和代谢变化（一）代谢变化T上升1281、糖代谢

交感兴奋肌、肝糖元分解加强，糖异生，血糖糖尿氧供不足乳酸肌肉酸痛（隐匿性糖尿病在感染诱发下明显症状，重则酮症昏迷）2、脂肪代谢糖元消耗脂肪分解，氧化不全—酮症、酮尿、消瘦

1、糖代谢交感兴奋肌、肝糖元分解加强29

3、蛋白质代谢蛋白质代谢，发热>正常3-4倍蛋白质摄入不足，抵抗力下降——负氮平衡—修复能力下降—抗体生成下降抵抗力下降Pr分解为肝提供大量AA，用于急性期反应蛋白的合成与组织修复3、蛋白质代谢蛋白质摄入不足，抵抗力下降抵抗力下降P304、维生素代谢

代谢亢进——维生素消耗增加体温上升,消化液下降vit吸收下降5、水盐、电解质代谢

体温上升期和高热期，ADH、醛固酮—少尿—不利毒物排泄，

体温下降期，汗、尿增加——脱水（Na+，Cl-排出增加）

长期发热肾排钾增加——缺钾

长期发热——分解增加——代酸4、维生素代谢5、水盐、电解质代谢31（二）功能变化

1、心血管功能

交感兴奋心率增加（T增加1℃，心率增加10次）

——心输量增加（有利）——诱发心衰（心肌受损）—不利高热骤退，出汗失液——虚脱2、呼吸功能

血温上升酸代谢物呼吸中枢兴奋通气量（有利）

呼吸深快呼碱（不利）（二）功能变化1、心血管功能交感兴奋323、消化系统功能

交感消化液分泌下降——唾液减少——胃液减少—胃蠕动胰液胆汁减少—肠蠕动分解代谢恶心、呕吐、食欲不振产气—便泌、鼓肠4、神经系统功能

发热初期，兴奋性，脑膜血管扩张头痛高热——烦躁、幻觉昏迷小儿，可发生热惊厥—抽搐（皮层抑制、皮层下中枢兴奋）3、消化系统功能4、神经系统功能33

5、泌尿系统功能体温上升期——少尿——尿比重持续发热——肾浊肿—Pr尿管型6、内分泌

IL-1、IL-6能刺激ACTH合成，ACTH和糖皮质激素反馈抑制IL-1、-6、TNF生成5、泌尿系统功能6、内分泌34六、发热生物学意义

是否防御反应？是否有利疾病康复发热——促进TNF、IFN—抗菌、抗病毒、抗癌——促进T细胞增殖，增加B细胞产生抗体——促进白细胞游走免疫功能发热——高热惊厥，高热昏迷

——酸碱平衡紊乱总之，其意义应作具体分析，不能一概而论。六、发热生物学意义是否防御反应？是否有利疾病康复免疫功能发35七、发热处理原则1、治疗原发病2、物理降温——一般性发热3、及时解热——体温过高大于39℃者（明显不适）——恶性肿瘤等消耗性疾患——原有心实质性损害者七、发热处理原则1、治疗原发病36

解热措施：

物理降温——冰袋——酒精搡浴——低温

药物——化学药物—水扬酸—阻止PGE合成——类固醇解热—皮质醇—抑EP合成释放、抑炎症反应——中草药（副作用小）解热措施：374、加强护理——水、电平衡——补蛋白，vit——防止虚脱4、加强护理——水、电平衡38病理生理学邓松华教授安徽医科大学基础医学BasicMedicalCollege,AnhuiMedicalUniversity发热病理生理学邓松华教授安徽医科大学基础39一、概念二、致热原三、发热机制四、发热时相及热代谢特点五、发热时机体机能和化谢变化六、发热生物学意义七、发热处理原则一、概念40一、概念：l

由于体温调节中枢调定点上移而引起的高水平体温调节活动称发热（当体温升过正常0.5℃时）即致热原引起体温调节机构的内控性反应，把体温上调到符合于体温调定点的新水平。一、概念：l

由于体温调节中枢调定点上移而引起的高水平41l

过热（非调定性体温升高）——少数病理性体温升高（常>41℃），超过调定点水平，是体温调节机构失控或障碍的结果,过热本质上不同与发热，如先天性汗腺缺失、下丘脑退性变，破坏体温调控。l

非病理性发热——剧烈运动、紧张、妊娠等生理性体温升高l过热（非调定性体温升高）——少数病l

非病理性发热—42二、发热激活物能激活内生致热原细胞，产生和释放内生致热原的物质称发热激活物—外致热原—某些体内产物

激活内生致热原细胞内生致热原二、发热激活物能激活内生致热原细胞，产生和释放内生431、微生物

G—内毒素（ET）G-壁产生，主要成分为脂多糖(LPS),反复多次可致耐受性,分子量1000-2000KD，160度干燥2小时灭活。

（一）外致热原来自体外的致热物质1、微生物G—内毒素（ET）G-壁产生，主要成分（44致热—激活单核细胞产生EP—可能引起化学介质生成血脑屏障—中枢—直接作用脑内（可能性小，其分子量大）—降解产物大剂量引起双相热病理生理学6发热课件45

l

G+菌

如：白葡菌——肠毒素金葡菌——外毒素

A型链球——红斑毒素激活产EP细胞产生内生致热原

l

真菌——可溶性多糖、Pr

l

病毒——血细胞凝集素

l

螺旋体（钩端、回归热、梅毒）l

G+菌激活产EP细胞l

真菌——可溶性多糖462、体内产物Ag-Ab淋巴因子、类固醇类、本胆烷醇酮等致炎物：硅酸、尿酸、结晶、炎性渗出液等（二）内源性致热原1948Becson从白细胞中提出小分子Pr称白细胞致热原（LP），为表示来自体内并由产EP细胞产生称内源性致热原（EP）2、体内产物（二）内源性致热原194847l

EP—是由发热激活物作用下，吞噬细胞被激活后释放的一组小分子蛋白，为引起发热的共同信息物质。

产EP细胞：单核巨噬内皮淋巴星状肿瘤细胞等l

EP—是由发热激活物作用下，吞噬产EP细胞：单核481、白细胞介素-1单核、巨噬、内皮、星状、肿瘤细胞产生，小剂量单峰热，大剂量双峰热1.5-2h-峰,2-4h-峰。IL-1——体温调节中枢—发热（伴脂肪活化增加，代谢率上升）——刺激T细胞——激活中性粒——促进PG合成——促进Pr合成（纤维Pr原、血浆铜蓝Pr、C反应Pr、a-抗胰Pr酶等）1、白细胞介素-1单核、巨噬、内皮、星状、肿瘤细胞产生，小剂49

2、TNF

分子量17KD，70C。失去致热性50%

小剂量单峰热（1ug/kg）1小时达高峰—直接作用体调中枢

大剂量双峰热（>10ug/kg）3-4h—通过IL-1而致热主要由巨噬、细胞产生——体温调节中枢（第一峰）——诱导IL-1（第二峰）2、TNF503、IFN17KD，细胞对病毒感染的反应物，主要白细胞产生。分α、β、γ三种（分别白细胞，纤维母细胞、T细胞产生）发热主要是α、γ，IFNβ不入EP范围，单峰热2-3h达到。具剂量依赖性和耐受性。3、IFN51

4、巨噬细胞炎症蛋白-1（MIP-1）

源于单核、巨噬细胞、T细胞，为一种肝素结合蛋白，8KD具—中性粒浸润—炎症反应—轻度趋化中性粒作用

单相热，具剂量依赖性4、巨噬细胞炎症蛋白-1（MIP-1）52

5、白介素-6（IL-6）

来自单核细胞、巨噬细胞和T、B淋巴细胞、内皮细胞、成纤细胞，21KD。LPS、IL-1、TNF、病毒等刺激其产生和释放，布洛芬和消炎痛阻止其发热，抗IL-6血清可使LPS发热受抑制。今年发现脑组织也能产生IL-6.EP细胞+发热激活物（LPS）——细胞激活，一系列信号转导，激活核转录因子——启动IL-1、TNF、IL-6等基因表达——合成内生致热原——释放入血5、白介素-6（IL-6）EP细胞+发热激活物53三、发热机制

下丘脑视前区（POAH）是体调高级中枢，对温度信息起整合作用，通过感受神经原——热敏、冷敏神经原活动，调控机体产热和散热过程，维持体温恒定。（一）体调中枢

正调中枢（POAH）——体温上升

负调中枢（杏仁核MAN、腹中膈VSA、弓状核）——限体温上高三、发热机制下丘脑视前区（POAH）是体调高级中枢，对温度54（二）EP进入中枢途径

1、EP通过血脑屏障转运入脑血脑屏障“毛管”有IL-1、IL-6、TNF转运机制，转运相应EP入脑至POAH

2、通过终板血管器作用体调中枢

靠POAH有终板血管器（OVLT）是血脑屏障薄弱部位，对大分子物质有较高通透性，EP可由此入脑（二）EP进入中枢途径1、EP通过血脑屏障转运入脑55亦有人认为：EP不直接入脑而通过巨噬细胞、神经细胞膜受体结合产生新信息POAH3、EP通过迷走神经向体调中枢传递发热信号

（切迷走神经肝支、再腹腔注IL-1或注射LPS不再引起发热）亦有人认为：EP不直接入脑而通过巨噬细胞、3、EP通过迷走56（三）EP引起发热的中枢介质

1、正调节介质

①前列腺素E——注入脑室（微量）—发热，1-2，剂量依赖性

——增高POAH冷敏N元放电，降低“热敏”放电（50ug）——发热者脑脊液PGE增加——PG抑制剂（阿斯匹林、消炎痛）退热，

认为可能引起发热的最重要中枢介质（三）EP引起发热的中枢介质1、正调节介质①前列腺素E57

②cAMP

——cAMP注入动物脑室可迅速引起发热——茶碱、咖啡因—抑制磷酸二酯酶—cAMP上升—发热

——尼克酸—激活磷酸二酯酶—cAMP下降—退热

（设想PGE—去甲—胞膜上AC—cAMP—调定点上移）（相反意见：扑热息痛解热后3h，cAMP不降，某些动物对致热原不发热，cAMP却）②cAMP58

③脑细胞外液Na+/Ca++

Na+Ca++阻断EP引起发热（Na+

体温升高，Ca++体温下降）（认为EP—下丘脑Na+/Ca++—cAMP发热

④促肾上腺皮质激素释放素（CRH）

可作用垂体释放ACTH，β-内啡肽、黑素细胞刺激素等。可引起动物脑温，IL-1,IL-6CRH释放——发热目前认为CRH可能是双向调节介质③脑细胞外液Na+/Ca++④促肾上腺皮质激素释59

⑤一氧化氮（NO）——作用POAH、OVLT介导体温上升——促进脂肪代谢—产热上升——限制发热的负调介质释放2、负调节介质（对抗体温升高或解热物质）①精氨酸加压素（AVP）有V1、V2二种受体，解热通过V1受体起作用⑤一氧化氮（NO）2、负调节介质（对抗体温升高或60

③脂皮质蛋白-1（钙依赖性磷脂结合Pr）

又称膜联蛋白A1,

能明显抑制IL-1，IL-6，CRH等诱导的发热反应糖皮质激素散热作用依赖于脂皮质Pr-1释放有关

②黑素细胞刺激素（α-MSH）腺垂体分泌多肽，有解热效应将α-MSH抗血清先注家兔，再注IL-1，体温升高，持续时间延长

③脂皮质蛋白-1（钙依赖性磷脂结合Pr）61（四）小结：（体温调节时相）

发热激活物（外致热原）产EP细胞（单核、巨噬、LC等）EP

体调中枢（正介质）相应N元调定点上移

（血温低于调定点）

——热敏N元抑,放电——散热中枢——冷敏N元兴,放电——产热中枢

交感—皮肤血管收缩—散热

骨骼肌张力——产热体温达调定点水平（四）小结：（体温调节时相）发热激活物（外致热原）62四、发热时象及热代谢特点

（一）体温上升期

产热>散热，体温升高——交感，皮肤血管收缩—畏寒——交感竖毛肌收缩—“鸡皮”——骨骼肌不随意收缩—寒颤——汗腺分泌减少—皮肤干燥四、发热时象及热代谢特点（一）体温上升期产热63

（二）高峰期

体温达“调定点”产、散热达高水平平衡——酷热

畏寒、寒颤停止、皮肤发红干燥（三）体温下降期

致热原作用消除，调定点下至正常血温高于调定点水平

热敏N元放电冷敏N元放电皮肤血管扩张，汗腺分泌，体温下至正常

（二）高峰期（三）体温下降期热敏N元放电皮肤血管扩张，64热限概念：热原静注，在一定范围内呈量效依赖，但至一定水平，体温上升限定在一定高度，不再发热。正调节受限和负调节加强：

①发热介质所启动的发热受限，调定点不再上移，内生降热物质使调定点上移受限②产热原细胞膜上特异性受体被激活物全部占据后再增加激活物也不能增加内生致热原产生一正调受限热限概念：热原静注，在一定范围内呈量效依赖，但至一定水平，体65五、发热时机体机能和代谢变化（一）代谢变化

T上升1℃基础代谢上升13%

分解代谢，因—病原作用—交感—肾上腺髓质兴奋，甲状素分泌—IL-1促进骨骼肌Pr分解五、发热时机体机能和代谢变化（一）代谢变化T上升1661、糖代谢

交感兴奋肌、肝糖元分解加强，糖异生，血糖糖尿氧供不足乳酸肌肉酸痛（隐匿性糖尿病在感染诱发下明显症状，重则酮症昏迷）2、脂肪代谢糖元消耗脂肪分解，氧化不全—酮症、酮尿、消瘦

1、糖代谢交感兴奋肌、肝糖元分解加强67

3、蛋白质代谢蛋白质代谢，发热>正常3-4倍蛋白质摄入不足，抵抗力下降——负氮平衡—修复能力下降—抗体生成下降抵抗力下降Pr分解为肝提供大量AA，用于急性期反应蛋白的合成与组织修复3、蛋白质代谢蛋白质摄入不足，抵抗力下降抵抗力下降P684、维生素代谢

代谢亢进——维生素消耗增加体温上升,消化液下降vit吸收下降5、水盐、电解质代谢

体温上升期和高热期，ADH、醛固酮—少尿—不利毒物排泄，

体温下降期，汗、尿增加——脱水（Na+，Cl-排出增加）

长期发热肾排钾增加——缺钾

长期发热——分解增加——代酸4、维生素代谢5、水盐、电解质代谢69（二）功能变化

1、心血管功能

交感兴奋心率增加（T增加1℃，心率增加10次）

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