降胆固醇防治冠心病地位与现状课件

动脉粥样硬化

进展性和全身性血管疾病正常脂肪条纹纤维斑块动脉粥样斑块斑块破裂/血栓形成急性心肌梗死缺血性中风/短暂性脑缺血周围血管疾病无临床症状心脏猝死吸烟,高血压,胆固醇升高糖尿病,年龄等稳定性心绞痛不稳定心绞痛高危患者动脉粥样硬化

进展性和全身性血管疾病正常脂肪条纹纤维斑块1冠心病危险因素概念冠心病是一多因素(危险因素)所致的疾病。冠心病危险因素分5大类（FusterV.Riskreduction.Circulation,2000;102:IV-94-IV-102）或三大类（ATPIII）。因果性危险因素＝病因冠心病因果性危险因素：吸烟、LDL-C升高、高血压、糖尿病。冠心病危险因素概念冠心病是一多因素(危险因素)所致的疾病。2因果性危险因素的确立相关性强：相对危险度（RR）＞2；或比值比（OR）＞3有剂量-效应关系时相顺序确切生物学依据充分不同的研究中，结论一致真正源于人体试验因果性危险因素的确立相关性强：相对危险度（RR）＞2；或比值3冠心病的危险因素诸多但目前只证实胆固醇升高符合上述6点。胆固醇升高是冠心病最重要的因果性危险因素!冠心病的危险因素诸多但目前只证实胆固醇升高符合上述6点。4胆固醇胆固醇＝血浆中总胆固醇（TC）：各类血浆脂蛋白中所含的胆固醇之总和。通常,TC=

LDL-C+HDL-C+VLDL-C。胆固醇胆固醇＝血浆中总胆固醇（TC）：5血浆脂蛋白分类0.951.0061.00204060801000密度(g/ml)直径(nm)VLDL510VLDL残粒IDLVLDL乳糜残粒HDL3HDL2乳糜微粒LDLLp(a)sLDL血浆脂蛋白分类0.951.0061.0TC与LDL-C间的关系某患者血脂：TC=5.6mmol/L;HDL-C1.2mmol/L;TG=2.2mmol/L;计算所得（LDL-C＝TC－HDL-C－TG／2.2）：LDL-C=3.4mmol/L。LDL-C约占TC的60%。TC与LDL-C平行一致，但LDL-C更为明确。TC与LDL-C间的关系某患者血脂：TC=5.6mmol/L7胆固醇与动脉粥样硬化学说1841年,Vogel证实动脉粥样斑块中存在胆固醇。1907年前苏联的病理学家首次提出:胆固醇与AS直接相关。1913年Antischkow和Chalatow首次证实:给兔喂胆固醇,可在短时间内产生AS。胆固醇与动脉粥样硬化学说1841年,Vogel证实动脉粥样8胆固醇与冠心病（一）生物学的可信机制胆固醇与冠心病（一）生物学的可信机制9LDL与动脉粥样硬化LDL颗粒小，可透过内膜，进入动脉内皮下层。巨噬细胞摄入LDL，变成泡沫细胞，后者融合并破裂，释放出大量胆固醇，构成粥样斑块核心（脂质池）。LDL与动脉粥样硬化LDL颗粒小，可透过内膜，进入动脉内皮下10低密度脂蛋白氧化致动脉粥样硬化作用假说：机理QuinnMTetal:oxidativelymodifiedlowdensitylipoproteins:apotentialroleinrecruitmentandretensionofmonocyte/macrophagesduringatherogenesis.ProcNatlAcadSciUSA84:2995-2998,1987.内皮细胞平滑肌细胞巨噬细胞泡沫细胞氧化的LDL单核巨噬

细胞残体游离

氧基内皮损伤氧化的LDL低密度脂蛋白氧化致动脉粥样硬化作用假说：机理QuinnMT11泡沫细胞堆积SchwartzCJ.Thepathogenosisofatherosclerosis:anoverview.ClinicalCardiol.14:(suppl1)1-16,1991.

ECIEL IEL:内膜内皮层 EC:内皮细胞泡沫细胞堆积SchwartzCJ.Thepathoge12胆固醇与冠心病（二）一致性的、因-果相关性强、有量-效关系、时相性明确的临床流行病学资料。胆固醇与冠心病（二）一致性的、因-果相关性强、有量-效关13GottoAMJr,etal.Circulation.1990;81:1721-1733.CastelliWP.AmJMed.1984;76:4-12.胆固醇与冠心病的相关性:流行病学研究10年冠心病死亡率

(死亡数/1000)血清胆固醇(mg/dl)总胆固醇水平减少1%

冠心病危险性减少2%每1000人中冠心病发病数血清胆固醇(mg/dl)Framingham研究(n=5209)多重危险因素干预试验

(MRFIT)(n=361,662)≤204205-234235-264265-294≥29515020025030005040302010总胆固醇水平升高1%

冠心病危险性增加2%GottoAMJr,etal.Circulatio14胆固醇水平升高伴随死亡率增加DatafromtheShanghaistudy,conductedin9021Chinesepeoplewith8–13years’followup.NumbersofdeathsfromCHDineachbaselinecholesterolgroupareshownwithverticallines

thatrepresentonestandarddeviation.ChenZetal.BMJ1991;303:276–282.冠心病死亡相对危险性平均TCmmol/L(mg/dL)0.250.501.002.003.6(139)9412183.8(147)4.2(162)4.4(170)4.0(155)4.6(178)4.8(186)

3.53(136)3.54–4.10(137–158)4.11–4.62(159–178)4.63(179)基线TCmmol/L(mg/dL)胆固醇水平升高伴随死亡率增加DatafromtheSh15胆固醇与冠心病（三）现代分子生物学技术证实：人类（1）LDL受体基因缺陷，造成严重高胆固醇血症（家族性高胆固醇血症，FH），纯合子几乎均在30岁前死于复发性心肌梗死。（2）ApoB合成缺陷（家族性载脂蛋白B缺陷症），临床后果同FH。动物：基因操作(ApoE基因打靶）明显改变动物的AS易感性。胆固醇与冠心病（三）现代分子生物学技术证实：16胆固醇与冠心病（四）源于真正的人体试验：大规模临床试验胆固醇与冠心病（四）源于真正的人体试验：大规模临床试验17早期一级预防试验：1960－1990-9-47-9-20-14-23-8.5-19-11-34-50-45-40-35-30-25-20-15-10-50%+

LevineGNetal.NEnglJMed.2019;332:512-521.*治疗组和对照组的变化净差(P值指事件).TC*CHD事件*N=入选病例数.WHO:安妥明

N=15,745,P<0.05Oslo:饮食/戒烟

N=1,232,P=0.02Upjohn:降胆宁

N=2,278,P£0.02LRC-CPPT:消胆胺

N=3,806,P<0.05HHS:吉非罗齐

N=4,081,P<0.02早期一级预防试验：1960－1990-9-47-9-20-118早期二级预防试验（1960－1990）LevineGNetal.NEnglJMed.2019;332:512-521.N=入选人数;ns=无显著性差异.TC*CHD事件*CDP:烟酸(n=1,119)

N=8,341,P=nsCDP:安妥明(n=1,103)

N=8,341,P=nsStockholm:安妥明+烟酸

N=555,P=nsPOSCH:

回肠部分分流术

N=838,P<0.001%+

*治疗组和对照组的变化净差(P值指事件).早期二级预防试验（1960－1990）LevineGNe1922.615.9/PlaceboMIrateper100subjectsper5yearsWOS:NEJM2019;333:1301-1307CARE:NEJM2019;335:1001-1009LIPID:NEJM2019;339:1349-13574S:Lancet1994;344:1383-1389TexCAPS:JAMA2019;279:1615-16221994－2019主要他汀类研究CAREn=4,159TC5.4mmol/lLIPIDn=9,014TC5.6mmol/lWOSCOPSn=6,595TC7.0mmol/l4Sn=4,444TC6.8mmol/l冠心病+高胆胆固醇水平冠心病+正常胆胆固醇水平无冠心病+高胆胆固醇水平AFCAPS/TexCAPSn=6,605TC5.7mmol/l无冠心病+

一般胆固醇水平+

低HDL胆胆固醇水平22.615.9/PlaceboMI20%**†‡§*可信限未报告†95%CI,14%-41%.‡95%CI,16%-37%.§95%CI,12%-31%.HebertPRetal.JAMA.2019;278:313-321.降低LDL-C对冠心病事件

和总死亡率的影响非致死性/致死性

冠心病心血管疾病

死亡率%**†‡§*可信限未报告HebertPRetal.21在冠心病防治史上具有里程碑意义的５项大规模临床试验(4S、WOSCOPS、CARE、LIPID、AFCAPS/TexCAPS)均有下列突出的特征：１应用他汀类降脂药物。２追踪观察时间长。３治疗后血浆TC和LDL-C降低明显。４冠心病死亡率和致残率显著下降。５未见自杀、暴力、恶性肿瘤等非冠心病死亡率上升。在冠心病防治史上具有里程碑意义22系统分析30年(1966-2019)间有关降胆固醇治疗影响冠心病死亡率的所有随机对照研究结果:共计6３个临床试验，涉及１７万余名受试者。（ArteriosclerThrombVascBiol2019；19：187）系统分析30年(1966-2019)间有关降胆固醇治疗影响冠23依降脂治疗方法分7大类干预组：1.他汀类药物组（13个试验）2.烟酸类药物组（2个试验）3.贝特类药物组（12个试验）4.胆酸鳌合剂类药物组（8个试验）5.n-3脂肪酸类药物组（3个试验）6.激素类药物组（8个试验）7.饮食控制治疗组（16个试验）依降脂治疗方法分7大类干预组：24荟萃分析的结果：（１）他汀类干预组中具有最大降胆固醇的效应（平均22.9%,范围12.8%-32.0%）荟萃分析的结果：25（２）只有他汀类干预组冠心病死亡率明显降低他汀类药物组冠心病死亡的相对危险比为0.69非他汀类试验组，冠心病死亡的危险比率为1.03。（２）只有他汀类干预组冠心病死亡率明显降低26（３）只有他汀类组能显著降低总死亡率。他汀类药物组各种死亡原因危险比为0.79(95%CI0.71-0.89)。非他汀类组总死亡率的危险比为1.03（95%CI值0.86-1.25），二者相比较具有显著性差异（P=0.02）。（３）只有他汀类组能显著降低总死亡率。27（４）非冠心病原因死亡率在他汀类组不增加

（４）非冠心病原因死亡率在他汀类组不增加28他汀类药物（mg）脂质和脂蛋白的改变水平阿托伐辛伐洛伐普伐氟伐TCLDL-CHDL-CTG…1020408010204080…204080……2040………4080………-22%-27%4-8%-10-15%-27%-34%4-8%-10-20%-32%-41%4-8%-15-25%-37%-48%4-8%-20-30%-42%-55%4-8%-25-35%他汀类药物降脂疗效对比阿托伐辛伐洛伐普伐氟…10202040-22%-229阿托伐他汀与血管成型术治疗的比较AtorvastatinVersusRevascularizationTreatments阿托伐他汀与血管成型术治疗的比较Atorva30*P=0.048vsanadjustedsignificancelevelofP=0.045atorvastatinvsangioplasty/UC.PittBetal.NEnglJMed2019;341:7076.132136%difference*(P=0.048)n=22of164n=37of177缺血事件*P=0.048vsanadjustedsignif31P=0.027缺血出现时间（月）PittBetal.NEnglJMed2019;341:7076.积极降脂治疗(n=164)PTCA＋常规治疗(n=177）AVERT:出现缺血事件的时间61218累计发生率％510152025300P=0.027缺血出现时间（月）PittBetal.32*虽然差异没有达到调整后中期分析定义的显著性(P=0.045)，但却达到了常规标准(P<0.05)的显著性差异。PittBetal.NEnglJMed2019;341:7076.结论经过为期18个月的研究，用阿托伐他汀对稳定型冠状动脉疾病的患者进行强化降脂治疗：使LDL-C的平均水平降到77mg/dL，并带来了心血管临床益处，近期疗效与PTCA相当。使总的缺血事件降低了36%(P=0.048)*显著地延迟了首次缺血事件发生的时间

耐受性良好*虽然差异没有达到调整后中期分析定义的显著性(P=0.0433新世纪发表的重要研究结果急性冠脉综合征降脂治疗（MIRACL）冠脉介入时的降脂治疗（LIPS）高危人群的降脂治疗(HPS）降压联合降脂治疗(ASCOT)新世纪发表的重要研究结果急性冠脉综合征降脂治疗（MIRACL340481216151050累计发生率(%)随机后时间(weeks)阿托伐他汀对照组17.4%14.8%危险降低=16%p=0.048

MIRACL主要结果评估95%CI=0.701–0.999

首次发生以下终点复合事件的时间

死亡(任何原因)非致死性

MI心跳骤停复苏伴明确新心肌缺血的恶化心绞痛，需紧急再次入院0481216151050累计发生率(%)随机后时间(w35MIRACL:结论用阿托伐他汀早期、快速、积极降胆固醇治疗可以降低不稳定心绞痛和非Q波急性心梗病人的早期再发性缺血事件阿托伐他汀可以降低16周内缺血事件的再发率从总体上来说，阿托伐他汀治疗具有很好的耐受性。Dataonfile,PfizerInc.MIRACL:结论用阿托伐他汀早期、快速、积极降胆固醇治疗36(n=14,071)未用他汀药*Adjustedfor43covariatesAdaptedfromStenestrandU,WallentinL.JAMA.2019;285:430-436.注册后天数4003002001000543215.0%3.7%瑞典注册研究:早期应用他汀类药

治疗改善AMI后生存率RR0.75(95%CI,0.63-0.89)P=.001

(n=5,528)服用他汀药死亡率（%）(n=14,071)*Adjustedfor43co37LIPS的主要结果

除外在前6个月中*对标记靶病变进行重复PCI无MACE受试者(%)0708090100随机化后年数0.03.52.03.04.01.0高危受试者(%生存) 氟伐他汀 844(100.0) 750(89.9) 707(86.0) 686(85.0) 266(83.1) 安慰剂 833(100.0) 715(87.1) 670(82.2) 636(79.4) 236(75.7)MACE,主要不良心脏事件;RePCI,重复经皮冠脉介入.*预先确定的分析.SerruysPW.Presentedat:ACC51stAnnualScientificSession;

March20,2019;Atlanta,GA.安慰剂氟伐他汀P=0.0002危险降低=34%LIPS的主要结果

除外在前6个月中*对标记靶病变进行重复P38LIPS小结LIPS是第一个前瞻性研究，表明他汀类药物对(氟伐他汀80mg/d)首次PCI(支架)后患者具有减少主要不良心脏事件发生的治疗效果在4年中，主要不良心脏事件的发生率显著降低达22%在平均LDL胆固醇为132mg/dL的人群中，在4年中有19名患者为预防一次MACE需要接受治疗[95%CI(11,82)]PCI,经皮冠脉介入;MACE,主要不良心脏事件;

CPK,肌酸磷酸激酶;ULN,正常上限.LIPS小结LIPS是第一个前瞻性研究，表明他汀类药物对(氟3920,536名高危患者摘自HeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2019;360:7-22;

MRC/BHFHeartProtectionStudyCollaborativeGroupEurHeartJ2019;20:725-741;

HPSGroupcommunication.冠心病

7,414糖尿病

2,912其它血管疾病

3,1681,9811,0703,991周围血管疾病=6,748中风=3,280糖尿病总人数=5,963治疗中的高血压患者=8,457心脏保护研究(HPS)

20,536名高危患者摘自HeartProtectio40HPS入选条件具有冠心病死亡的高危险性:心肌梗死或其他冠心病非冠状动脉的阻塞性疾病糖尿病治疗中的高血压年龄介于40-80岁总胆固醇>3.5mmol/l(>135mg/dl)HPS入选条件具有冠心病死亡的高危险性:41HPS的主要结果辛伐他汀安慰剂血管事件(10,269)(10,267)他汀更好他汀更差总冠心病9141234总中风456613血管重建9261185以上任何一项2,0422,606(19.9%)(25.4%)降低24%，标准误2.6(2P<0.00001)1.01.21.4危险性比值和95%可信区间HPS的主要结果辛伐他汀安慰剂血管事件(10,269)(1042HPS的重要意义在于：拓宽了应积极进行降脂治疗的人群，支持将冠心病的二级预防从单纯针对冠心病患者扩展至心血管高危人群。对高危人群，总胆固醇在3.5mmol/L以上即应给予积极降胆固醇治疗。HPS的重要意义在于：拓宽了应积极进行降脂治疗的人群，支持将43(TheAngloScandinavianCardiacOutcomesTrial)

盎格鲁-斯堪的那维亚心脏终点试验欧洲最大规模的、前瞻、随机降压联合降脂治疗的终点研究(TheAngloScandinavianCardia44ASCOT研究中的治疗药物SeverPS,etal,fortheASCOTinvestigators.JHypertens.2019;19:1139-1147.新的药物标准治疗降压部分氨氯地平培朵普利多沙唑嗪GITS阿替洛尔苄氟噻嗪钾多沙唑嗪GITS降脂部分阿托伐他汀10mg/dvs安慰剂ASCOT研究中的治疗药物SeverPS,etal,45SeverPS,etal,fortheASCOTinvestigators.JHypertens.2019;19:1139-1147.受试人群入选标准高血压:SBP160mmHg和/或DBP100mmHg(未治疗的)orSBP140mmHg和/或DBP90mmHg(已治疗的)年龄40-79岁3+CVD危险因素，包括：吸烟LVH特定的心电图异常2型糖尿病外周血管疾病脑血管事件史男性年龄55岁微量白蛋白尿/蛋白尿TC:HDL-C之比6直系亲属早发CHD史SeverPS,etal,fortheASCOT4636%主要终点：致死性冠心病和非致死性心肌梗死HR=0.64(0.50-0.83)阿托伐他汀10mg

事件数目 100安慰剂

事件数目 154p=0.0005SeverPS,DahlöfB,PoulterN,WedelH,etal,fortheASCOTInvestigators.Lancet.2019;361:1149-5836%主要终点：致死性冠心病和非致死性心肌梗死HR=0.47次要终点：致死性和非致死性脑卒中27%HR=0.73(0.56-0.96)p=0.0236阿托伐他汀10mg

事件数目 89安慰剂

事件数目 121SeverPS,DahlöfB,PoulterN,WedelH,etal,fortheASCOTInvestigators.Lancet.2019;361:1149-58次要终点：致死性和非致死性脑卒中27%HR=0.73(48降脂防治冠心病的现状

要目标：降低LDL胆固醇下列研究结果均支持LDL-C升高是冠心病的主要原因：动物试验实验室研究流行病学调查高胆固醇血症相关基因研究尤其是近年发表的临床试验结果也一致表明，降低LDL-C能明显减少冠心病的危险性。降脂防治冠心病的现状

要目标：降低LDL胆固醇下列研究结果均49二级预防中降LDL-C治疗益处:降低总死亡率、冠心病死亡率、主要冠脉事件、冠脉介入和中风LDL-C目标值:<100mg/dL包括CHD等危症住院期间可考虑开始治疗(如果LDL-C100mg/dL)二级预防中降LDL-C治疗益处:降低总死亡率、冠心病死亡率50首席研究者

VasiliosAthyros,MD1

合作研究者

A.A.Papageorgiou,MD3

B.R.Mercouris,MD4

V.V.Athyrou,BSc1

A.N.Symeonidis,MD4

E.C.Basayannis,MD2

D.S.Demitriadis,MD2

Prof.A.G.Kontopoulos,MD2

希腊萨洛尼卡Aristotelian大学，Hippocration医院

动脉硬化研究室1，心脏科2，内科学系二部3

及

希腊家庭医生协会4独立、前瞻、随机、开放、以治疗为目的，使用阿托伐他汀进行冠心病二级预防的研究GREACE研究是一项不受任何制药公司资助的独立研究ΑthyrosVGetal.CurrMedResOpin.2019;18:220-228.首席研究者

VasiliosAthyros,MD1

合51开始入选

2019年1月停止入选2019年11月研究结束

2019年12月平均随访时间,3年严格治疗(n=800)阿托伐他汀10-80mg/d目标:LDL-C100mg/dL常规治疗(n=800)ΑthyrosVGetal.CurrMedResOpin.2019;18:220-228,anddataonfile,VGAthyros.研究设计1600名伴有冠心病的高胆固醇血症患者(经过6周低脂饮食LDL-C>100mg/dL

[>2.59mmol/L])开始入选2019年1月停止入选52血脂平均变化*P<0.0001,†P=0.0028.Meanatorvastatindose,24mg/d.ΑthyrosVGetal.CurrMedResOpin.2019;18:220-228. *****†与基线相比的平均变化%血脂平均变化*P<0.0001,†P=0.0028.Me53标准化治疗组:95%患者达到NCEPLDL-C目标97%达到NCEP非HDL-C目标98%在整个研究过程中坚持降脂治疗常规治疗组:3%患者达到NCEPLDL-C目标无患者达到NCEP非HDL-C目标14%在整个研究过程中坚持降脂治疗达到NCEP目标的情况ΑthyrosVGetal.CurrMedResOpin.2019;18:220-228.标准化治疗组:达到NCEP目标的情况ΑthyrosVGe54主要终点相对危险的降低ΑthyrosVGetal.CurrMedResOpin.2019;18:220-228.%降低P=0.0021P=0.0017P=0.0011P=0.034P=0.0001P=0.0032P=0.021主要终点相对危险的降低ΑthyrosVGetal.C55降脂治疗当前策略

重点对象：高危人群措施：积极、有效降低LDL-C目的：预防心脑血管缺血事件他汀类剂量宜偏大GenestJ,PedersenTR.Preventionofcardiovascularischemicevents.High-riskandsecondaryprevention.Circulation,2019;107:2059-2065降脂治疗当前策略

重点对象：高危人群562019欧洲高血压指南的降脂治疗建议二级预防：对象为冠心病、外周动脉疾病、缺血性脑卒中、>50岁糖尿病或>10年病史起始值:TC>3.5mmol/L,他汀类降脂治疗目标值(1):TC降30%;LDL-C降40%目标值(2):TC4.0mmol/L;LDL-C2.0mmol/L2019欧洲高血压指南的降脂治疗建议二级预防：对象为冠心病、57为什么强调高危险人群防治策略？对高危人群进行防治获益大。费效比好。受干预者依从性好。在卫生资源有限的情况下，更是如此。为什么强调高危险人群防治策略？对高危人群进行防治获益大。58“脂质革命”了解LDL在粥样硬化发生、发展中的作用。充分认识降低LDL-C的重要性。熟悉血脂异常防治指南，正确应用降脂药物，长期积极降脂治疗。“脂质革命”了解LDL在粥样硬化发生、发展中的作用。59谢谢谢谢60降胆固醇防治冠心病地位与现状课件61动脉粥样硬化

进展性和全身性血管疾病正常脂肪条纹纤维斑块动脉粥样斑块斑块破裂/血栓形成急性心肌梗死缺血性中风/短暂性脑缺血周围血管疾病无临床症状心脏猝死吸烟,高血压,胆固醇升高糖尿病,年龄等稳定性心绞痛不稳定心绞痛高危患者动脉粥样硬化

进展性和全身性血管疾病正常脂肪条纹纤维斑块62冠心病危险因素概念冠心病是一多因素(危险因素)所致的疾病。冠心病危险因素分5大类（FusterV.Riskreduction.Circulation,2000;102:IV-94-IV-102）或三大类（ATPIII）。因果性危险因素＝病因冠心病因果性危险因素：吸烟、LDL-C升高、高血压、糖尿病。冠心病危险因素概念冠心病是一多因素(危险因素)所致的疾病。63因果性危险因素的确立相关性强：相对危险度（RR）＞2；或比值比（OR）＞3有剂量-效应关系时相顺序确切生物学依据充分不同的研究中，结论一致真正源于人体试验因果性危险因素的确立相关性强：相对危险度（RR）＞2；或比值64冠心病的危险因素诸多但目前只证实胆固醇升高符合上述6点。胆固醇升高是冠心病最重要的因果性危险因素!冠心病的危险因素诸多但目前只证实胆固醇升高符合上述6点。65胆固醇胆固醇＝血浆中总胆固醇（TC）：各类血浆脂蛋白中所含的胆固醇之总和。通常,TC=

LDL-C+HDL-C+VLDL-C。胆固醇胆固醇＝血浆中总胆固醇（TC）：66血浆脂蛋白分类0.951.0061.00204060801000密度(g/ml)直径(nm)VLDL510VLDL残粒IDLVLDL乳糜残粒HDL3HDL2乳糜微粒LDLLp(a)sLDL血浆脂蛋白分类0.951.0061.07TC与LDL-C间的关系某患者血脂：TC=5.6mmol/L;HDL-C1.2mmol/L;TG=2.2mmol/L;计算所得（LDL-C＝TC－HDL-C－TG／2.2）：LDL-C=3.4mmol/L。LDL-C约占TC的60%。TC与LDL-C平行一致，但LDL-C更为明确。TC与LDL-C间的关系某患者血脂：TC=5.6mmol/L68胆固醇与动脉粥样硬化学说1841年,Vogel证实动脉粥样斑块中存在胆固醇。1907年前苏联的病理学家首次提出:胆固醇与AS直接相关。1913年Antischkow和Chalatow首次证实:给兔喂胆固醇,可在短时间内产生AS。胆固醇与动脉粥样硬化学说1841年,Vogel证实动脉粥样69胆固醇与冠心病（一）生物学的可信机制胆固醇与冠心病（一）生物学的可信机制70LDL与动脉粥样硬化LDL颗粒小，可透过内膜，进入动脉内皮下层。巨噬细胞摄入LDL，变成泡沫细胞，后者融合并破裂，释放出大量胆固醇，构成粥样斑块核心（脂质池）。LDL与动脉粥样硬化LDL颗粒小，可透过内膜，进入动脉内皮下71低密度脂蛋白氧化致动脉粥样硬化作用假说：机理QuinnMTetal:oxidativelymodifiedlowdensitylipoproteins:apotentialroleinrecruitmentandretensionofmonocyte/macrophagesduringatherogenesis.ProcNatlAcadSciUSA84:2995-2998,1987.内皮细胞平滑肌细胞巨噬细胞泡沫细胞氧化的LDL单核巨噬

细胞残体游离

氧基内皮损伤氧化的LDL低密度脂蛋白氧化致动脉粥样硬化作用假说：机理QuinnMT72泡沫细胞堆积SchwartzCJ.Thepathogenosisofatherosclerosis:anoverview.ClinicalCardiol.14:(suppl1)1-16,1991.

ECIEL IEL:内膜内皮层 EC:内皮细胞泡沫细胞堆积SchwartzCJ.Thepathoge73胆固醇与冠心病（二）一致性的、因-果相关性强、有量-效关系、时相性明确的临床流行病学资料。胆固醇与冠心病（二）一致性的、因-果相关性强、有量-效关74GottoAMJr,etal.Circulation.1990;81:1721-1733.CastelliWP.AmJMed.1984;76:4-12.胆固醇与冠心病的相关性:流行病学研究10年冠心病死亡率

(死亡数/1000)血清胆固醇(mg/dl)总胆固醇水平减少1%

冠心病危险性减少2%每1000人中冠心病发病数血清胆固醇(mg/dl)Framingham研究(n=5209)多重危险因素干预试验

(MRFIT)(n=361,662)≤204205-234235-264265-294≥29515020025030005040302010总胆固醇水平升高1%

冠心病危险性增加2%GottoAMJr,etal.Circulatio75胆固醇水平升高伴随死亡率增加DatafromtheShanghaistudy,conductedin9021Chinesepeoplewith8–13years’followup.NumbersofdeathsfromCHDineachbaselinecholesterolgroupareshownwithverticallines

thatrepresentonestandarddeviation.ChenZetal.BMJ1991;303:276–282.冠心病死亡相对危险性平均TCmmol/L(mg/dL)0.250.501.002.003.6(139)9412183.8(147)4.2(162)4.4(170)4.0(155)4.6(178)4.8(186)

3.53(136)3.54–4.10(137–158)4.11–4.62(159–178)4.63(179)基线TCmmol/L(mg/dL)胆固醇水平升高伴随死亡率增加DatafromtheSh76胆固醇与冠心病（三）现代分子生物学技术证实：人类（1）LDL受体基因缺陷，造成严重高胆固醇血症（家族性高胆固醇血症，FH），纯合子几乎均在30岁前死于复发性心肌梗死。（2）ApoB合成缺陷（家族性载脂蛋白B缺陷症），临床后果同FH。动物：基因操作(ApoE基因打靶）明显改变动物的AS易感性。胆固醇与冠心病（三）现代分子生物学技术证实：77胆固醇与冠心病（四）源于真正的人体试验：大规模临床试验胆固醇与冠心病（四）源于真正的人体试验：大规模临床试验78早期一级预防试验：1960－1990-9-47-9-20-14-23-8.5-19-11-34-50-45-40-35-30-25-20-15-10-50%+

LevineGNetal.NEnglJMed.2019;332:512-521.*治疗组和对照组的变化净差(P值指事件).TC*CHD事件*N=入选病例数.WHO:安妥明

N=15,745,P<0.05Oslo:饮食/戒烟

N=1,232,P=0.02Upjohn:降胆宁

N=2,278,P£0.02LRC-CPPT:消胆胺

N=3,806,P<0.05HHS:吉非罗齐

N=4,081,P<0.02早期一级预防试验：1960－1990-9-47-9-20-179早期二级预防试验（1960－1990）LevineGNetal.NEnglJMed.2019;332:512-521.N=入选人数;ns=无显著性差异.TC*CHD事件*CDP:烟酸(n=1,119)

N=8,341,P=nsCDP:安妥明(n=1,103)

N=8,341,P=nsStockholm:安妥明+烟酸

N=555,P=nsPOSCH:

回肠部分分流术

N=838,P<0.001%+

*治疗组和对照组的变化净差(P值指事件).早期二级预防试验（1960－1990）LevineGNe8022.615.9/PlaceboMIrateper100subjectsper5yearsWOS:NEJM2019;333:1301-1307CARE:NEJM2019;335:1001-1009LIPID:NEJM2019;339:1349-13574S:Lancet1994;344:1383-1389TexCAPS:JAMA2019;279:1615-16221994－2019主要他汀类研究CAREn=4,159TC5.4mmol/lLIPIDn=9,014TC5.6mmol/lWOSCOPSn=6,595TC7.0mmol/l4Sn=4,444TC6.8mmol/l冠心病+高胆胆固醇水平冠心病+正常胆胆固醇水平无冠心病+高胆胆固醇水平AFCAPS/TexCAPSn=6,605TC5.7mmol/l无冠心病+

一般胆固醇水平+

低HDL胆胆固醇水平22.615.9/PlaceboMI81%**†‡§*可信限未报告†95%CI,14%-41%.‡95%CI,16%-37%.§95%CI,12%-31%.HebertPRetal.JAMA.2019;278:313-321.降低LDL-C对冠心病事件

和总死亡率的影响非致死性/致死性

冠心病心血管疾病

死亡率%**†‡§*可信限未报告HebertPRetal.82在冠心病防治史上具有里程碑意义的５项大规模临床试验(4S、WOSCOPS、CARE、LIPID、AFCAPS/TexCAPS)均有下列突出的特征：１应用他汀类降脂药物。２追踪观察时间长。３治疗后血浆TC和LDL-C降低明显。４冠心病死亡率和致残率显著下降。５未见自杀、暴力、恶性肿瘤等非冠心病死亡率上升。在冠心病防治史上具有里程碑意义83系统分析30年(1966-2019)间有关降胆固醇治疗影响冠心病死亡率的所有随机对照研究结果:共计6３个临床试验，涉及１７万余名受试者。（ArteriosclerThrombVascBiol2019；19：187）系统分析30年(1966-2019)间有关降胆固醇治疗影响冠84依降脂治疗方法分7大类干预组：1.他汀类药物组（13个试验）2.烟酸类药物组（2个试验）3.贝特类药物组（12个试验）4.胆酸鳌合剂类药物组（8个试验）5.n-3脂肪酸类药物组（3个试验）6.激素类药物组（8个试验）7.饮食控制治疗组（16个试验）依降脂治疗方法分7大类干预组：85荟萃分析的结果：（１）他汀类干预组中具有最大降胆固醇的效应（平均22.9%,范围12.8%-32.0%）荟萃分析的结果：86（２）只有他汀类干预组冠心病死亡率明显降低他汀类药物组冠心病死亡的相对危险比为0.69非他汀类试验组，冠心病死亡的危险比率为1.03。（２）只有他汀类干预组冠心病死亡率明显降低87（３）只有他汀类组能显著降低总死亡率。他汀类药物组各种死亡原因危险比为0.79(95%CI0.71-0.89)。非他汀类组总死亡率的危险比为1.03（95%CI值0.86-1.25），二者相比较具有显著性差异（P=0.02）。（３）只有他汀类组能显著降低总死亡率。88（４）非冠心病原因死亡率在他汀类组不增加

（４）非冠心病原因死亡率在他汀类组不增加89他汀类药物（mg）脂质和脂蛋白的改变水平阿托伐辛伐洛伐普伐氟伐TCLDL-CHDL-CTG…1020408010204080…204080……2040………4080………-22%-27%4-8%-10-15%-27%-34%4-8%-10-20%-32%-41%4-8%-15-25%-37%-48%4-8%-20-30%-42%-55%4-8%-25-35%他汀类药物降脂疗效对比阿托伐辛伐洛伐普伐氟…10202040-22%-290阿托伐他汀与血管成型术治疗的比较AtorvastatinVersusRevascularizationTreatments阿托伐他汀与血管成型术治疗的比较Atorva91*P=0.048vsanadjustedsignificancelevelofP=0.045atorvastatinvsangioplasty/UC.PittBetal.NEnglJMed2019;341:7076.132136%difference*(P=0.048)n=22of164n=37of177缺血事件*P=0.048vsanadjustedsignif92P=0.027缺血出现时间（月）PittBetal.NEnglJMed2019;341:7076.积极降脂治疗(n=164)PTCA＋常规治疗(n=177）AVERT:出现缺血事件的时间61218累计发生率％510152025300P=0.027缺血出现时间（月）PittBetal.93*虽然差异没有达到调整后中期分析定义的显著性(P=0.045)，但却达到了常规标准(P<0.05)的显著性差异。PittBetal.NEnglJMed2019;341:7076.结论经过为期18个月的研究，用阿托伐他汀对稳定型冠状动脉疾病的患者进行强化降脂治疗：使LDL-C的平均水平降到77mg/dL，并带来了心血管临床益处，近期疗效与PTCA相当。使总的缺血事件降低了36%(P=0.048)*显著地延迟了首次缺血事件发生的时间

耐受性良好*虽然差异没有达到调整后中期分析定义的显著性(P=0.0494新世纪发表的重要研究结果急性冠脉综合征降脂治疗（MIRACL）冠脉介入时的降脂治疗（LIPS）高危人群的降脂治疗(HPS）降压联合降脂治疗(ASCOT)新世纪发表的重要研究结果急性冠脉综合征降脂治疗（MIRACL950481216151050累计发生率(%)随机后时间(weeks)阿托伐他汀对照组17.4%14.8%危险降低=16%p=0.048

MIRACL主要结果评估95%CI=0.701–0.999

首次发生以下终点复合事件的时间

死亡(任何原因)非致死性

MI心跳骤停复苏伴明确新心肌缺血的恶化心绞痛，需紧急再次入院0481216151050累计发生率(%)随机后时间(w96MIRACL:结论用阿托伐他汀早期、快速、积极降胆固醇治疗可以降低不稳定心绞痛和非Q波急性心梗病人的早期再发性缺血事件阿托伐他汀可以降低16周内缺血事件的再发率从总体上来说，阿托伐他汀治疗具有很好的耐受性。Dataonfile,PfizerInc.MIRACL:结论用阿托伐他汀早期、快速、积极降胆固醇治疗97(n=14,071)未用他汀药*Adjustedfor43covariatesAdaptedfromStenestrandU,WallentinL.JAMA.2019;285:430-436.注册后天数4003002001000543215.0%3.7%瑞典注册研究:早期应用他汀类药

治疗改善AMI后生存率RR0.75(95%CI,0.63-0.89)P=.001

(n=5,528)服用他汀药死亡率（%）(n=14,071)*Adjustedfor43co98LIPS的主要结果

除外在前6个月中*对标记靶病变进行重复PCI无MACE受试者(%)0708090100随机化后年数0.03.52.03.04.01.0高危受试者(%生存) 氟伐他汀 844(100.0) 750(89.9) 707(86.0) 686(85.0) 266(83.1) 安慰剂 833(100.0) 715(87.1) 670(82.2) 636(79.4) 236(75.7)MACE,主要不良心脏事件;RePCI,重复经皮冠脉介入.*预先确定的分析.SerruysPW.Presentedat:ACC51stAnnualScientificSession;

March20,2019;Atlanta,GA.安慰剂氟伐他汀P=0.0002危险降低=34%LIPS的主要结果

除外在前6个月中*对标记靶病变进行重复P99LIPS小结LIPS是第一个前瞻性研究，表明他汀类药物对(氟伐他汀80mg/d)首次PCI(支架)后患者具有减少主要不良心脏事件发生的治疗效果在4年中，主要不良心脏事件的发生率显著降低达22%在平均LDL胆固醇为132mg/dL的人群中，在4年中有19名患者为预防一次MACE需要接受治疗[95%CI(11,82)]PCI,经皮冠脉介入;MACE,主要不良心脏事件;

CPK,肌酸磷酸激酶;ULN,正常上限.LIPS小结LIPS是第一个前瞻性研究，表明他汀类药物对(氟10020,536名高危患者摘自HeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2019;360:7-22;

MRC/BHFHeartProtectionStudyCollaborativeGroupEurHeartJ2019;20:725-741;

HPSGroupcommunication.冠心病

7,414糖尿病

2,912其它血管疾病

3,1681,9811,0703,991周围血管疾病=6,748中风=3,280糖尿病总人数=5,963治疗中的高血压患者=8,457心脏保护研究(HPS)

20,536名高危患者摘自HeartProtectio101HPS入选条件具有冠心病死亡的高危险性:心肌梗死或其他冠心病非冠状动脉的阻塞性疾病糖尿病治疗中的高血压年龄介于40-80岁总胆固醇>3.5mmol/l(>135mg/dl)HPS入选条件具有冠心病死亡的高危险性:102HPS的主要结果辛伐他汀安慰剂血管事件(10,269)(10,267)他汀更好他汀更差总冠心病9141234总中风456613血管重建9261185以上任何一项2,0422,606(19.9%)(25.4%)降低24%，标准误2.6(2P<0.00001)1.01.21.4危险性比值和95%可信区间HPS的主要结果辛伐他汀安慰剂血管事件(10,269)(10103HPS的重要意义在于：拓宽了应积极进行降脂治疗的人群，支持将冠心病的二级预防从单纯针对冠心病患者扩展至心血管高危人群。对高危人群，总胆固醇在3.5mmol/L以上即应给予积极降胆固醇治疗。HPS的重要意义在于：拓宽了应积极进行降脂治疗的人群，支持将104(TheAngloScandinavianCardiacOutcomesTrial)

盎格鲁-斯堪的那维亚心脏终点试验欧洲最大规模的、前瞻、随机降压联合降脂治疗的终点研究(TheAngloScandinavianCardia105ASCOT研究中的治疗药物SeverPS,etal,fortheASCOTinvestigators.JHypertens.2019;19:1139-1147.新的药物标准治疗降压部分氨氯地平培朵普利多沙唑嗪GITS阿替洛尔苄氟噻嗪钾多沙唑嗪GITS降脂部分阿托伐他汀10mg/dvs安慰剂ASCOT研究中的治疗药物SeverPS,etal,106SeverPS,etal,fortheASCOTinvestigators.JHypertens.2019;19:1139-1147.受试人群入选标准高血压:SBP160mmHg和/或DBP100mmHg(未治疗的)orSBP140mmHg和/或DBP90mmHg(已治疗的)年龄40-79岁3+CVD危险因素，包括：吸烟LVH特定的心电图异常2型糖尿病外周血管疾病脑血管事件史男性年龄55岁微量白蛋白尿/蛋白尿TC:HDL-C之比6直系亲属早发CHD史SeverPS,etal,fortheASCOT10736%主要终点：致死性冠心病和非致死性心肌梗死HR=0.64(0.50-0.83)阿托伐他汀10mg

事件数目 100安慰剂

事件数目 154p=0.0005SeverPS,DahlöfB,PoulterN,WedelH,etal,fortheASCOTInvestigators.Lancet.2019;361:1149-5836%主要终点：致死性冠心病和非致死性心肌梗死HR=0.108次要终点：致死性和非致死性脑卒中27%HR=0.73(0.56-0.96)p=0.0236阿托伐他汀10mg

事件数目 89安慰剂

事件数目 121SeverPS,Dah