第02篇药物代谢动力学课件

药物代谢动力学Pharmacokinetics药物代谢动力学Pharmacokinetics1药物代谢动力学(pharmacokinetics)

Pharmacokinetics简称药动学

吸收

药物的体内过程

分布代谢排泄

血药浓度随时间变化的规律

药物代谢动力学(pharmacokinetics)Ph2一、药物的跨膜转运

转运的类型（一）滤过（filtration）（二）简单扩散（simplediffusion）（三）载体转运（carrier-mediatedtransport）主动转运（activetransport）易化扩散（facilitateddiffusion）一、药物的跨膜转运

转运的类型（一）滤过（filtrati3不需要载体简单扩散顺浓度差转运大多数药物的转运方式不消耗能量不需要载体简单扩散顺浓度差转运不消耗能量4Handerson-Hasselbalch公式Handerson-Hasselbalch公式5需要载体饱和性竞争性易化扩散Facilitateddiffusion顺浓度差转运不消耗能量需要载体易化扩散顺浓度差转运不消耗能量6ActiveTransport逆浓度差转运消耗能量需要载体饱和性竞争性ActiveTransport逆浓度差转运消耗能量需要载体7影响跨膜转运的因素可利用的膜面积大小膜两侧的药物浓度差脂溶性大易通过分子量小易通过影响跨膜转运的因素可利用的膜面积大小8二药物的体内过程

ProcessofDrugintheBody药物经过给药部位进入直至排出机体的过程。药物体内过程包括药物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(excretion)ADME四个基本过程。代谢和排泄都是药物在体内逐渐消失的过程，统称为消除(elimination)。

二药物的体内过程

ProcessofDrugin9吸收Absorption药物自给药部位进入血液循环的过程药物显效的快慢－－吸收速度药物作用的强度－－吸收程度吸收Absorption药物自给药部位进入血液循10给药途径1．胃肠道给药口服(peros,po)首关消除生物利用度(F)2．胃肠道外给药1)吸入给药

肺泡2)局部（经皮肤粘膜给药）3)舌下4)

注射给药静脉注射(intravenous,iv)起效迅速肌肉注射(intramuscular,im)皮下注射(subcutaneous,sc)给药途径1．胃肠道给药口服(peros,po)11首关消除第一关卡效应

(firstpasselimination)有些口服药物通过肠壁和肝脏时可被酶代谢、失活，使进入体循环的药量减少首关消除第一关卡效应

(firstpasselimin12二、分布(distribution)

血浆蛋白结合率

药物与血浆蛋白结合的程度，即血中与蛋白结合的药物占总药量的百分数important二、分布(distribution)血浆蛋白结合率13药物与血浆蛋白结合的特点结合后药理活性暂时消失结合物分子变大不能通过毛细管壁暂时“储存”于血液中可逆性结合特异性低：血浆蛋白结合点有限，两个药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换药物与血浆蛋白结合的特点结合后药理活性暂时消失14决定药物在体内分布的因素1.血浆蛋白结合率

2.局部器官血流量3.体液PH值和药物本身的理化性质4.药物与组织的亲和力5.特殊屏障cellpH7.0细胞间液pH7.4cell决定药物在体内分布的因素1.血浆蛋白结合率cellpH15

三、

药物代谢metabolism

生物转化biotransformation

本质是药物在体内发生的化学结构和药理活性上的变化转化的结果1.失活：药理活性下降或消失，转化为极性高的水溶性代谢物而利于排出体外，是药物从机体消除的方式之一

三、药物代谢metabolism

162.活化前体激活无活性的前体物质转化为有活性的物质如左旋多巴多巴胺保持母药特征母体和转化物均有活性转化不是解毒药物代谢步骤I相反应：氧化、还原、水解-使多数药物灭活II相反应：结合-形成水溶性代谢物2.活化173药物代谢的主要部位及酶系统1.专一性酶MAOAchE2.非专一性酶肝药酶：存在于肝细胞内质网中，促使药物生物转化的主要酶系统，主要是细胞色素P450酶系统3药物代谢的主要部位及酶系统1.专一性酶18肝药酶的特点1.专一性差（大多数药物的代谢)2.个体差异大某些药物加强细胞色素P450酶系统酶诱导剂：苯巴比妥苯妥英钠某些药物抑制细胞色素P450酶系统酶抑制剂：西咪替丁异烟肼肝药酶的特点1.专一性差（大多数药物的代谢)19四、排泄(excretion)药物及其代谢产物从排泄器官排出体外的过程是药物作用彻底清除的过程，大多以被动转运方式排泄排泄途径1.肾脏——最主要的排泄器官其它排泄途径乳腺：乳汁偏酸性唾液腺、汗腺：利福平肺脏：挥发性药物，如乙醇

四、排泄(excretion)药物及其代谢产物从排泄器官20掌握排泄途径可以合理用药某些药物以原形或活性代谢产物排泄，在泌尿系统浓度较高，可治疗泌尿系统感染如链霉素肾功能低下时排泄变慢，易引起蓄积中毒，要改变给药时间间隔或剂量2.胆汁排泄可治疗胆道感染，如红霉素、利福平肝肠循环(hepato-enteralcirculation)

掌握排泄途径可以合理用药某些药物以原形或活性代谢产物排泄，在21药物代谢动力学内容之二一、药物消除动力学二、体内药物的时量关系三、药动学基本参数药物代谢动力学内容之二一、药物消除动力学22一药物消除动力学

药物消除过程中血药浓度的衰减规律分为一级消除和零级消除两种方式一药物消除动力学

药物消除过程中血药浓度的衰减规律23一级动力学消除（first-orderkinetics)dCdt=-KC一级消除动力学的特点important

恒比消除

单位时间内消除的药物百分比不变与血药浓度成正比；消除的药量不恒定大多数药物属此类消除一级动力学消除（first-orderkinetics)d24零级消除动力学(zero-orderkinetics)dCdt=-k零级消除动力学特点：恒速（恒量）消除单位时间内消除的药量恒定不变，与血药浓度无关，以最大消除量消除体内转运的能力有限，药物浓度超过了消除能力少数药物属此类零级消除动力学(zero-orderkinetics)dC25二体内药物的药量－－时间关系反映体内药量随时间变化的过程这种变化以浓度（或对数浓度）为纵坐标，以时间为横坐标作图，即为药时曲线important二体内药物的药量－－时间关系26吸收分布过程高峰起效代谢排泄过程中毒浓度

典型一次口服给药的药时曲线图

吸收分布过程高峰起效代谢排泄过程中毒浓度典型一次口服给药的27药动学基本参数半衰期（t1/2）清除率（CL）表观分布容积（Vd）生物利用度（Ke）药动学基本参数281.半衰期halflifetime消除半衰期（t1/2）血药浓度下降一半所需时间，即药物消除一半时所用的时间，反映药物消除的速度

t1/2=0.693Kt1/2=0.5CK一级消除动力学零级消除动力学1.半衰期halflifetime消除半衰期（t1/29药物半衰期的意义以一级消除动力学消除的药物t1/2恒定以零级消除动力学消除的药物

t1/2不恒定

单次给药后，经5个t1/2体内药量基本消除完毕定时定量给药，5个t1/2后体内药物可达到稳态浓度水平

药物半衰期的意义以一级消除动力学消除的药物30一级动力学消除与累积量半衰期体内残留被消除反复用药个数药量(%)药量(%)累积量（%）

1

5050502257575312.587.587.546.2593.593.5

53.1296.8896.8861.5698.4498.4470.7899.2299.22一级动力学消除与累积量半衰期体内残留312.清除率（CL）单位时间内将多少容积血浆中的药物清除干净

肝肾消除能力的总和2.清除率（CL）323.表观分布容积（Vd）

（apparentvolumeofdistribution）药物分布达到平衡或稳态时，体内药物总量（A）按血药浓度（C）推算，理论上应占有的体液容积

A(体内药物总量)

C0(血药浓度)Vd=3.表观分布容积（Vd）

（apparentvolume33表观分布容积（Vd）意义进行血药浓度与药量的换算可推测药物在体内的分布情况,Vd值越大，药物进入组织越多

如一体重70kg的人，总体液约为42L5L——血浆中10-20L——细胞外液40L——全身体液100l——某一器官或组织表观分布容积（Vd）意义进行血药浓度与药量的换算344生物利用度(F)药物吸收进入全身血液循环的百分率

A

(体内药物总量)F

=×100%

D（用药剂量）4生物利用度(F)药物吸收进入全身血液循环的百分率35血管外等量药物后的AUC

绝对生物利用度

=×100%静注等量药物后的AUC

受试药物AUC

相对生物利用度

=×100%标准药物AUC药物吸收入血的相对量：常用AUC衡量

药物的吸收速度：可用Tpeak衡量血管外等量药物后的AUC36某药剂量相等的三种制剂的生物利用度比较

某药剂量相等的三种制剂的生物利用度比较37多次给药的稳态血药浓度1)凡以恒定间隔t1/2给相同剂量的药物，需经5t1/2个达Css静脉滴注给药血药浓度上升最为平稳而且无波动静脉注射给药或其他途径给药在药物吸收速度很快时，血药浓度波动幅度较大多次给药的稳态血药浓度1)凡以恒定间隔t1/2给相同剂量38

连续恒速给药时的时量曲线

约经5个半衰期血药浓度达到稳态。给药间隔越短，血药浓度波动越小。A.静脉滴注，Dm/t1/2B.肌肉注射，Dm/t1/2C.肌肉注射，1/2Dm/2t1/2。连续恒速给药时的时量曲线

约经5个半衰期血药浓度达到稳态。39

药物剂量的优化

负荷剂量(loadingdose)给药法为了使血药浓度迅速达到所需要的水平，首剂加倍

药物剂量的优化

负荷剂量(loadingdose)给药40

药物代谢动力学Pharmacokinetics药物代谢动力学Pharmacokinetics41药物代谢动力学(pharmacokinetics)

Pharmacokinetics简称药动学

吸收

药物的体内过程

分布代谢排泄

血药浓度随时间变化的规律

药物代谢动力学(pharmacokinetics)Ph42一、药物的跨膜转运

转运的类型（一）滤过（filtration）（二）简单扩散（simplediffusion）（三）载体转运（carrier-mediatedtransport）主动转运（activetransport）易化扩散（facilitateddiffusion）一、药物的跨膜转运

转运的类型（一）滤过（filtrati43不需要载体简单扩散顺浓度差转运大多数药物的转运方式不消耗能量不需要载体简单扩散顺浓度差转运不消耗能量44Handerson-Hasselbalch公式Handerson-Hasselbalch公式45需要载体饱和性竞争性易化扩散Facilitateddiffusion顺浓度差转运不消耗能量需要载体易化扩散顺浓度差转运不消耗能量46ActiveTransport逆浓度差转运消耗能量需要载体饱和性竞争性ActiveTransport逆浓度差转运消耗能量需要载体47影响跨膜转运的因素可利用的膜面积大小膜两侧的药物浓度差脂溶性大易通过分子量小易通过影响跨膜转运的因素可利用的膜面积大小48二药物的体内过程

ProcessofDrugintheBody药物经过给药部位进入直至排出机体的过程。药物体内过程包括药物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(excretion)ADME四个基本过程。代谢和排泄都是药物在体内逐渐消失的过程，统称为消除(elimination)。

二药物的体内过程

ProcessofDrugin49吸收Absorption药物自给药部位进入血液循环的过程药物显效的快慢－－吸收速度药物作用的强度－－吸收程度吸收Absorption药物自给药部位进入血液循50给药途径1．胃肠道给药口服(peros,po)首关消除生物利用度(F)2．胃肠道外给药1)吸入给药

肺泡2)局部（经皮肤粘膜给药）3)舌下4)

注射给药静脉注射(intravenous,iv)起效迅速肌肉注射(intramuscular,im)皮下注射(subcutaneous,sc)给药途径1．胃肠道给药口服(peros,po)51首关消除第一关卡效应

(firstpasselimination)有些口服药物通过肠壁和肝脏时可被酶代谢、失活，使进入体循环的药量减少首关消除第一关卡效应

(firstpasselimin52二、分布(distribution)

血浆蛋白结合率

药物与血浆蛋白结合的程度，即血中与蛋白结合的药物占总药量的百分数important二、分布(distribution)血浆蛋白结合率53药物与血浆蛋白结合的特点结合后药理活性暂时消失结合物分子变大不能通过毛细管壁暂时“储存”于血液中可逆性结合特异性低：血浆蛋白结合点有限，两个药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换药物与血浆蛋白结合的特点结合后药理活性暂时消失54决定药物在体内分布的因素1.血浆蛋白结合率

2.局部器官血流量3.体液PH值和药物本身的理化性质4.药物与组织的亲和力5.特殊屏障cellpH7.0细胞间液pH7.4cell决定药物在体内分布的因素1.血浆蛋白结合率cellpH55

三、

药物代谢metabolism

生物转化biotransformation

本质是药物在体内发生的化学结构和药理活性上的变化转化的结果1.失活：药理活性下降或消失，转化为极性高的水溶性代谢物而利于排出体外，是药物从机体消除的方式之一

三、药物代谢metabolism

562.活化前体激活无活性的前体物质转化为有活性的物质如左旋多巴多巴胺保持母药特征母体和转化物均有活性转化不是解毒药物代谢步骤I相反应：氧化、还原、水解-使多数药物灭活II相反应：结合-形成水溶性代谢物2.活化573药物代谢的主要部位及酶系统1.专一性酶MAOAchE2.非专一性酶肝药酶：存在于肝细胞内质网中，促使药物生物转化的主要酶系统，主要是细胞色素P450酶系统3药物代谢的主要部位及酶系统1.专一性酶58肝药酶的特点1.专一性差（大多数药物的代谢)2.个体差异大某些药物加强细胞色素P450酶系统酶诱导剂：苯巴比妥苯妥英钠某些药物抑制细胞色素P450酶系统酶抑制剂：西咪替丁异烟肼肝药酶的特点1.专一性差（大多数药物的代谢)59四、排泄(excretion)药物及其代谢产物从排泄器官排出体外的过程是药物作用彻底清除的过程，大多以被动转运方式排泄排泄途径1.肾脏——最主要的排泄器官其它排泄途径乳腺：乳汁偏酸性唾液腺、汗腺：利福平肺脏：挥发性药物，如乙醇

四、排泄(excretion)药物及其代谢产物从排泄器官60掌握排泄途径可以合理用药某些药物以原形或活性代谢产物排泄，在泌尿系统浓度较高，可治疗泌尿系统感染如链霉素肾功能低下时排泄变慢，易引起蓄积中毒，要改变给药时间间隔或剂量2.胆汁排泄可治疗胆道感染，如红霉素、利福平肝肠循环(hepato-enteralcirculation)

掌握排泄途径可以合理用药某些药物以原形或活性代谢产物排泄，在61药物代谢动力学内容之二一、药物消除动力学二、体内药物的时量关系三、药动学基本参数药物代谢动力学内容之二一、药物消除动力学62一药物消除动力学

药物消除过程中血药浓度的衰减规律分为一级消除和零级消除两种方式一药物消除动力学

药物消除过程中血药浓度的衰减规律63一级动力学消除（first-orderkinetics)dCdt=-KC一级消除动力学的特点important

恒比消除

单位时间内消除的药物百分比不变与血药浓度成正比；消除的药量不恒定大多数药物属此类消除一级动力学消除（first-orderkinetics)d64零级消除动力学(zero-orderkinetics)dCdt=-k零级消除动力学特点：恒速（恒量）消除单位时间内消除的药量恒定不变，与血药浓度无关，以最大消除量消除体内转运的能力有限，药物浓度超过了消除能力少数药物属此类零级消除动力学(zero-orderkinetics)dC65二体内药物的药量－－时间关系反映体内药量随时间变化的过程这种变化以浓度（或对数浓度）为纵坐标，以时间为横坐标作图，即为药时曲线important二体内药物的药量－－时间关系66吸收分布过程高峰起效代谢排泄过程中毒浓度

典型一次口服给药的药时曲线图

吸收分布过程高峰起效代谢排泄过程中毒浓度典型一次口服给药的67药动学基本参数半衰期（t1/2）清除率（CL）表观分布容积（Vd）生物利用度（Ke）药动学基本参数681.半衰期halflifetime消除半衰期（t1/2）血药浓度下降一半所需时间，即药物消除一半时所用的时间，反映药物消除的速度

t1/2=0.693Kt1/2=0.5CK一级消除动力学零级消除动力学1.半衰期halflifetime消除半衰期（t1/69药物半衰期的意义以一级消除动力学消除的药物t1/2恒定以零级消除动力学消除的药物

t1/2不恒定

单次给药后，经5个t1/2体内药量基本消除完毕定时定量给药，5个t1/2后体内药物可达到稳态浓度水平

药物半衰期的意义以一级消除动力学消除的药物70一级动力学消除与累积量半衰期体内残留被消除反复用药个数药量(%)药量(%)累积量（%）

1

5050502257575312.587.587.546.2593.593.5

53.1296.8896.8861.5698.4498.4470.7899.2299.22一级动力学消除与累积量半衰期体内残留712.清除率（CL）单位时间内将多少容积血浆中的药物清除干净

肝肾消除能力的总和2.清除率（CL）723.表观分布容积（Vd）

（apparentvolumeofdistribution）药物分布达到平衡或稳态时，体内药物总量（A）按血药浓度（C）推算，理论上应占有的体液容积

A(体内药物总量)

C0(血药浓度)Vd=3.表观分布容积（Vd）

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