版权说明:本文档由用户提供并上传,收益归属内容提供方,若内容存在侵权,请进行举报或认领
文档简介
循证医学与临床实践概述
---治疗性研究郑磊贞上海交通大学医学院附属新华医院肿瘤中心循证医学与临床实践概述
---治疗性研究1提纲1.循证医学基本概况2.循证医学与传统医学3.循证医学的证据来源和分级4.如何进行循证临床实践5.案例分析提纲1.循证医学基本概况2临床医师的课题总结临床实践经验临床流行病(临床科研设计、测量与评价)应用临床实践经验循证医学(解决临床问题)临床医师的课题总结临床实践经验3循证医学的主要内容证据的分析、评价有关病因和发病因素的研究有关诊断试验的研究有关预防和治疗措施效果的研究有关预后估计的研究循证医学的主要内容证据的分析、评价4
循证医学方法学研究“搞循证医学的”
循证医学证据提供循证医学证据使用循证医学研究生课郑磊贞20110618课件51.循证医学基本概况
循证医学的基本概念为“谨慎的、明确的、确切的应用当代最佳证据;对患者的医疗做出决定。”循证医学的定义:临床实践应以科学证据为依据,强调按证据做出医疗决策,而证据就是当代科学研究的结果。Evidence-basedMedicine1.循证医学基本概况循证医学的基本概念为6循证医学的发展史
50多年前,英国科学家首先开始了随机对照临床试验。六十年代,美国退伍军人管理局协作组率先开始了治疗高血压的临床试验。七十年代,欧美国家开始大样本多中心随机对照临床试验。八十年代中期,中国开始了大样本抗高血压临床试验。1992年美国心脏病学会杂志(JAMA)发表了循证医学工作组对循证医学论述的文章。1995年10月美国医学会和英国医学杂志联合创办了《循证医学》杂志。中国各学术机构相继成立了“循证医学中心”。
循证医学的发展史50多年前,英国科学家首先7循证医学发展的背景
按传统方法决定临床诊治有一定局限性。医生繁忙的临床工作与知识的快速更新形成日益尖锐的矛盾,使大量研究成果不能及时应用到临床一线的治疗中。如何正确评价和选择良锈不齐的大量文献是基层医师面临的挑战。卫生经济学对平衡价格/效益的依据提出更高要求。临床治疗由单纯的症状控制转向对疾病预后的改善及生活质量的重视。在市场经济冲击下,使一些医生热衷于使用没有经过科学验证的或无效的治疗措施。循证医学发展的背景按传统方法决定临床诊8循证医学的目标
循证医学试图通过宣教或其它形式使临床医师能更好地应用当前最新成果或最佳方案做出治疗决策,改善患者预后。
基础:掌握传统技能和良好专业知识(能准确认识患者所面临的问题,了解解决这些问题所需的信息)先进手段进行高效检索选择最佳相关研究成果运用循证医学的原则判断信息的有效性,总结出文章的优劣
引用最新最佳成果去解决医疗问题
循证医学的目标循证医学试图通过宣教92.循证医学与传统医学
既区别,又联系2.循证医学与传统医学10经验医学(传统医学)与循证医学差异传统医学循证医学证据来源实验室研究临床试验收集证据不系统、不全面系统、全面评价证据不重视重视判效指标中间指标终点指标诊治依据基础研究最佳临床研究证据医疗模式疾病/医生为中心患者为中心经验医学(传统医学)与循证医学差异传统医学循证医学证据来源实113.循证医学的证据来源和分级多个随机对照试验的系统评价大样本随机对照临床试验大规模流行病学调查临床对照试验队列研究临床观察个案报道专家意见高质量低质量3.循证医学的证据来源和分级多个随机对照试验的系统评价高质量12循证医学证据水平分级及依据推荐分级证据水平治疗、预防、病因的证据A1aRCTs的系统评价lb单项RCT(95%CI较窄)1c满足下列要求:①用传统方法治疗,全部患者残废或治疗失败;而用新的疗法后,有部分患者存活或治愈(如结核病、脑膜炎的化学治疗或心室嘶动的除颤治疗):或②应用传统方法治疗,许多患者死亡或治疗失败;而用新疗法无死亡或治疗失败(如用青霉紊治疗肺炎球菌感染)B2a队列研究的系统评价2b单项队列研究(包括质量较差的RCT,如随访率<80%)2c结局研究结局研究3a病例对照研究的系统评价3b单项病例对照研究C4病例系列分析及质量较差的病例对照研究D5未经临床流行病学分析评价的专家意见循证医学证据水平分级及依据推荐分级证据水平治疗、预防、病因的13临床研究结论的可靠性
级别临床研究结论可靠性I级随机对照试验的系统评价或Meta-分析最高,金标准II级单个的样本量足够的RCT可靠性较高,建议使用III级设有对照组但未用随机方法分组(非随机对照研究)有一定的可靠性,可以采用。IV级无对照的病例观察可靠性较差,可供参考V级个人经验和观点可靠性最差,仅供参考临床研究结论的可靠性级别临床研究结论144.如何进行循证临床实践诊断治疗预防、筛查预后临床经济学分析生命质量决策分析卫生技术评估4.如何进行循证临床实践诊断15治疗性研究寻找当前最佳的治疗性资料临床治疗试验的科学性评价研究结果的评价将临床研究结果用于病人治疗性研究寻找当前最佳的治疗性资料16寻找当前最佳的治疗性资料找出临床上需要解决的问题举例一位“发热、胸痛、呼吸困难”患者,入院拟诊结核性胸膜炎。接诊医生按常规给予:1.利福平、异胭肼、链霉素和吡嗪酰胺;2.抽胸水;3.考虑患者高热,年龄轻,为减少毒性反应和胸膜增厚,同时服用泼尼松。寻找当前最佳的治疗性资料找出临床上需要解决的问题17问题:1.糖皮质激素是否能缩短结核性胸膜炎毒性症状,如发热的持续时间?2.糖皮质激素是否能减少结核性胸膜炎胸水产生的量?减轻后遗症,即胸膜厚度和胸膜粘连程度?3.糖皮质激素是否会降低结核性胸膜炎的治愈率?增加痰结核菌的阳性持续时间?增加结核的复发率和病死率?问题:18寻找当前最佳的治疗性资料关注治疗目的关注患者的具体状况关注治疗性文献的质量寻找当前最佳的治疗性资料关注治疗目的19循证医学研究生课郑磊贞20110618课件20循证医学研究生课郑磊贞20110618课件21寻找当前最佳的治疗性资料用恰当的主题词进行计算机资料检索PubMedMedline-OvidMedline-SilverJEMB、BMJ、ACPJC中国生物医学文献数据库医学空间、万方数据、中国期刊数据库等寻找当前最佳的治疗性资料用恰当的主题词进行计算机资料检索22数据库检索词结果医学空间、万方数据、中国期刊数据库结核性胸膜炎治疗性文献51篇,2篇涉及糖皮质激素治疗结核性胸膜炎,其中1篇为局部注射Medline”Pleuraleffusion“、”TuberculousORtb“和“steroidsORcorticosteroidsORprednisone“文献45篇,通过阅读标题或摘要进行筛选,最后发现激素治疗结核性胸膜炎相关研究论文3篇Cochrane图书馆同上Medline中筛出的3篇一篇”激素治疗结核性胸膜炎“的Meta分析(但因为区组不随机,研究结果不可信,剔除)数据库检索词结果医学空间、万方数据、中国期刊数据库结核性胸膜23临床治疗试验的科学性评价临床试验设计的重要性
系统误差(偏倚):研究结果的准确性
可比性:结果的有效性试验前必须严格、科学设计,将许多影响因素在研究前加以控制。临床治疗试验的科学性评价临床试验设计的重要性24临床治疗试验的科学性评价临床治疗试验前提-----伦理原则尊重原则自主原则不伤害原则公正原则知情同意原则临床治疗试验的科学性评价临床治疗试验前提-----伦理25临床治疗试验的科学性评价研究的类型描述性研究个案报告病例系列分析
随机对照试验(RCT)非随机同期对照试验自身前后对照研究实验性研究交叉对照研究历史性对照研究序贯试验单病例随机对照试验临床治疗试验的科学性评价研究的类型26实验性研究优点缺点随机对照试验(RCT)论证强度最高具体实施难非随机同期对照试验方便、简单、易接受难以保证比较的合理性自身前后对照研究良好的可比性研究期延长交叉对照研究消除了不同个体间的差别应用病种范围受限历史性对照研究偏倚序贯试验仅适合单指标的试验单病例随机对照试验不能提供治疗效果的最可靠证据实验性研究优点缺点随机对照试验(RCT)论证强度最高具体实施27临床治疗试验的科学性评价随机分组随机化
隐匿随机分组随机化方法:简单、区组、分层盲法blindness:单盲、双盲、三盲两组治疗的一致性干扰co-intervention随访完整性(失访率<20%)意愿治疗分析/意向性分析(intention-to-treatanalysis,ITT)临床治疗试验的科学性评价随机分组28研究者方法学病人干预观察结果评述与备注Lee1988随机双盲安慰剂对照45例18~45岁全部胸膜活检报告为结核或慢性肉芽肿炎症抗结核:INH、RFP和EMBχ6~9个月干预:泼尼松起始0.75mg/kg.d,X线改善后减量,总疗程2~3个月对照:安慰剂1.临床症状、体征消失2.胸片:胸水吸收率3.胸膜粘连与增厚4.不良反应全部病人第1天均进行诊断性胸穿(<50ml);随访时间未提及;统计分析时剔除5例(11%):1例发展为肺癌,4例失访Galarza1995随机双盲安慰剂对照117例11~51岁63%微生物学或病理证实的结核性胸膜炎抗结核:INH、RFP和χ6个月干预:泼尼松起始1mg/kg.dχ15天,减量再15天对照:安慰剂1.体温转正常的时间2.治疗结束的FVC3.治疗起始后0、1、6、12个月时的胸膜厚度4.胸片治疗前、1、6、12个月的胸水吸收率5.不良反应出院前全部病人的胸水引流至单侧胸腔的1/3;随访46个月,无失访;HIV阳性除外Wyser1996随机双盲(注明盲法评价结果)安慰剂对照74例平均年龄33岁,全部病人胸膜活检报告结核肉牙肿抗结核:INH、RFP和PZAχ6个月干预:泼尼松起始0.75mg/kg.dχ2~4W,临床和X线改善后减量再用2W对照:安慰剂1.症状消失,采用评分表2.治疗结束时TLC和FVC3.胸水复发4.24W胸膜厚度5.不良反应入院48h内全部病人做支气管镜、胸腔镜和肋间引流;随访24W,统计分析时剔除4例(5%):1例发展为食管癌,3例失访;HIV阳性除外研究者方法学病人干预观察结果评述与备注Lee1988随机29研究结果的评价估计治疗效果的大小(对于二分类资料)
相对危险度(Relativerisk,RR)治疗组相对于对照组的危险度,是两组危险度之比,即治疗组发生不良事件的危险度除以对照组的危险度。计算方法RR=EER/CEREER=a/(a+b)试验组事件率CER=c/(c+d)对照组事件率RR<1说明治疗组的干预能降低不良事件发生的危险度;RR>1说明干预反而增加不良事件发生的危险度。--有害!
比值比
(Oddsratio,OR)试验组的比值与对照组的比值之比。计算方法OR=a/b/c/d=ad/bcOR和RR一样反映干预措施与结局之间的相关性。当事件发生率很低的时候,OR接近于RR。研究结果的评价估计治疗效果的大小(对于二分类资料)30研究结果的评价估计治疗效果的大小
相对危险度的减少(Relativeriskreduction,RRR)表示治疗组与对照组相比,其不良事件减少的相对数,即治疗组比对照组减低的危险度除以对照组的危险度。计算方法:RRR=(对照组发生率-治疗组发生率)/对照组发生率
绝对危险度减少(Absoluteriskreduction,ARR)治疗组和对照组不良结果事件的绝对差别。计算方法:ARR=对照组事件发生率-治疗组事件发生率RRR仅是相对数,有时危险度下降的绝对数很少,RRR看上去却很大,可引起误导。例如:RRR=(0.95%-0.57%)/0.95%=40%;ARR=0.95%-0.57%=0.38%研究结果的评价估计治疗效果的大小31研究结果的评价估计治疗效果的大小
需要治疗的病人数(Numberneedtotreat,NNT)说明预防1例不良结果事件需要治疗的病人数。计算方法:NNT=1/ARR可直接用于临床,解释了某种干预措施的特异性治疗效果,可作为对病人具体处理时的决策工具。局限性:1,与真实NNT之间可能存在误差,可通过计算95%CI来解决;2,不同疾病之间比较NNT是不恰当的;3,没有固定的量,文献提供的NNT必须根据自己病人的基线危险度调整;4,NNT是特定时间的研究结果得出来的,必须在同一时段内检测这种比较才有效。研究结果的评价估计治疗效果的大小32研究结果的评价样本的大小不管治疗措施是否有效,为了证实统计学上的RRR的显著意义,必须有足够的病人入选,以避免假阴性结果,即实际上治疗措施是有效的,但可能由于样本量不足,检验效能/把握度(power)太小,使其与对照组之间的差异在统计学上显示不出来。
计算方法:样本的确定往往是在某一种结局的基础上计算的。公式:每组样本量n=[1.962P(1-P)+1.28P1(1-P1)-P2(1-P2)]/(P1+P2)2P=P1+P2/2;P1为治疗组事件发生率;P2对照组事件发生率,可从文献或预试验中得出,考虑到失访的可能性,样本量可以在上述计算基础上增加5~10%。研究结果的评价样本的大小33研究结果的评价治疗作用的精确性估计P<0.05:提示治疗组和对照组疗效的差别大约有≤5%的可能性是机会引起的,仅对无效假设进行检验,不能提供研究的精确性(precision)和准确性(accuracy)。CI(confidenceintervals)可提供关于研究结果精确性的信息,和有关研究结果的论证强度。95%CI:表示真正的治疗作用95%的时间落在这段可信区间中。有样本量决定,样本量越大,95%CI范围越窄,对真实的RRR估计就越精确。RRR的95%CI上限<0,说明治疗有害,下限>0则说明治疗组明显优于对照组。研究结果的评价治疗作用的精确性估计34相对危险度(RR)及其95%CI判断95%CI95%CI结果RR>1上下限均>1有意义RR=1包括1无意义0<RR<1上下限均<1有意义相对危险度(RR)及其95%CI判断95%CI95%CI结果35文献结果1.临床症状、体征:Lee的研究中抗结核第7天,激素组发热、胸痛、呼吸困难较安慰剂组似乎容易消失,但无统计学差异(OR0.07,95%CI0.00~1.16),治疗14天两组病人症状完全消失。Wyser的研究结果:整个随访阶段两组病人在改善症状和增加体重方面均无差异。2.残留胸水:Lee和Galarza的研究中,激素有减少胸水残留的趋势,在抗结核治疗结束时,激素组胸水残留的病人少于对照组,但统计检验无差异(OR0.28,95%CI0.06~1.34)。Wyser的研究:充分肋间引流,未发生胸水残留,且早期引流对改善症状十分显著。文献结果1.临床症状、体征:36文献结果3.胸膜增厚与粘连:治疗结束时两组间胸膜增厚与粘连无差异(合并OR0.76,95%CI0.48~1.21)。Lee研究:激素组胸膜增厚与粘连病例数较少,但无统计学差异(OR0.30,95%CI0.03~2.66);Wyser研究:两组无任何差异(OR1.00)。4.肺功能:治疗结束时,肺功能包括用力肺活量(FVC)和肺总量(TLC)测试结果无差异。文献结果3.胸膜增厚与粘连:37文献结果5.不良反应:少见。Lee研究:激素组21例中1例出现“满月脸”、下肢水肿、胃痛;Wyser研究:激素组34例中有4例和对照组36例中有3例出现胃部不适;Galarza研究:无不良反应报告。6.其他:除个别失访病人外,全部病人均获得治愈。因随访时间较短,无复发病例报告,也无死亡病例和痰结核检查报告。文献结果5.不良反应:少见。38将临床研究结果用于病人找准临床问题对患者的责任心丰富的医学基础知识和临床医学知识具有一定的人文科学及社会、心里学知识扎实的临床基本技能临床综合分析的思维和判断能力将临床研究结果用于病人找准临床问题39将临床研究结果用于病人将研究结果用于自己的病人
入选标准与自己的病人有何不同?治疗措施是否对某一亚组有效?结果是否真正具有生物学和临床意义?结果是否有统计学上的显著差异?研究开始前是否已分亚组,结果同时也由其他研究所证实过?研究中是否仅划分出数量有限的n组亚组?
突出先临床、生物学意义,再统计学意义的原则如符合这4条标准,可将此亚组结果用于临床实践中与此相似的病人。将临床研究结果用于病人将研究结果用于自己的病人40将临床研究结果用于病人这项治疗能否在自己的病人中应用
在确认文献中该项措施的确有效之后涉及内容包括:病人及医疗保险系统能否支付该项措施的费用本人所在科室与医院有无该技术、设备、药品有无能力进行检查和随访,患者的依从性等等将临床研究结果用于病人这项治疗能否在自己的病人中应用41将临床研究结果用于病人治疗措施对病人的利弊
1.在考虑对病人的益处时,也必须考虑到临床上其他重要的结果2.较好的衡量指标是NNT和NNH3.实施前必须将治疗的必要性和治疗效果告诉病人(或者家属),还要告知不进行该项治疗可能会发生什么后果,再告知进行这项治疗可能发生的意外和不良反应,以及费用4.由病人自己做出决定将临床研究结果用于病人治疗措施对病人的利弊42结果应用激素治疗结核性胸膜炎的背景
1.结核性胸膜炎是我国最常见的胸膜感染性疾病2.中、青年发病3.内科住院病人中结核性胸膜炎约占3.5%,常有发热、咳嗽、胸痛和呼吸困难4.未经治疗胸水可2~4个月内自行吸收,病情恢复但常伴胸膜增厚,部分病人肺功能减退5.随访5年约43%~75%病人发生肺结核或肺外结核6.抗结核药物可减少日后活动性肺结核的发病率,缩短胸腔积液平均吸收时间(约6周)7.从结核性胸膜炎过敏性发病机制上,激素使用有合理性结果应用激素治疗结核性胸膜炎的背景43结果应用循证结论
从3篇临床试验结果来看,激素治疗的有效性和应用价值值得商讨。1.小样本研究中,激素治疗7天发热、胸痛、呼吸困难是否更容易缓解尚不能得出明确结论;第14天则两组病人症状全部消失(无差异)。2.另一研究显示,整个随访阶段激素对改善临床症状和增加体重无作用。3.研究发现,激素对减少胸水的残留和胸膜增厚、粘连,以及对改善肺功能的作用不明显或无作用。4.充分胸水引流可消除胸水残留、减轻胸膜增厚,改善症状显著。5.短时间内激素不良反应少见。结果应用循证结论44结果应用因此,在积累更多的临床试验和研究病例之前,可以认为,对结核性胸膜炎病人,不应提倡合并使用激素。目前比较常用的激素治疗对改善临床症状、减少胸水产生与胸膜增厚、以及改善肺功能效果不明显或根本无作用。相反,1~2个月的激素治疗可能出现一些不良反应。此外,除了抗结核治疗,早期积极的胸水充分引流则十分重要。结果应用因此,在积累更多的临床试验和研究病例之前,可以认为,45结果应用缺少证据的部分:激素治疗是否引起免疫功能下降,而影响胸膜炎治愈率?激素治疗是否增加痰结核菌的阳性持续时间?激素治疗是否增加结核复发率和病死率?检索到的3篇文献未涉及,无法回答。由此,主诊医师停止使用激素治疗该病人。结果应用缺少证据的部分:46参考文献LeeCH,etal.Corticosteroidsinthetreatmentoftuberculouspleurisy.Adouble-blind,placebo-controlled,randomizedstudy.Chest,1998,94:1256-9.GalarzaI,etal.Randomisedtrialofcorticosteroidsinthetreatmentoftuberculouspleurisy.Thorax,1995,50:1305-7.WyserC,etal.Corticosteroidsinthetreatmentoftuberculouspleurisy.Adouble-blind,placebo-controlled,randomizedstudy.Chest,1996,110:333-8.参考文献LeeCH,etal.Corticoster47小结确定需要回答的临床问题;寻找可以回答上述问题的最佳证据;评价证据的正确性和有效性;在临床上实施这一有效结果,回答临床问题。小结确定需要回答的临床问题;48案例分析(一)
早期乳腺癌保留乳房治疗案例分析(一)早期乳腺癌保留乳房治疗49循证医学研究生课郑磊贞20110618课件50早期乳腺癌治疗举例女性,45岁,绝经前右乳外下象限肿物2x1.5c临床右腋窝淋巴结无转移无远处转移细胞学穿刺证实为乳腺癌早期乳腺癌治疗举例女性,45岁,绝经前51治疗方法的选择乳腺癌根治术?乳腺癌保留乳房治疗?局部肿物切除术+腋窝淋巴结清扫术乳腺及区域淋巴结照射治疗方法的选择乳腺癌根治术?52治疗方法选择的证据?早期乳腺癌保留乳房治疗和根治术疗效一样或更好?治疗方法选择的证据?早期乳腺癌保留乳房治疗53乳腺癌外科治疗进展
经典根治术
扩大根治术
改良根治术
保留乳房手术(早期乳腺癌)乳腺癌外科治疗进展经典根治54乳腺癌BCT和根治术随机对照研究
——MetaAnalysis(10年生存率)10.51.522.50PooledEORTCNCINSABPMilanIGRFavorsMastectomyFavorsBCTOddsRatio0.91(95%CI:0.78-1.05)乳腺癌BCT和根治术随机对照研究
——MetaAnalys55乳腺癌BCT和根治术—非随机研究结果分期例数AmalricI-II109972%12178%5年无病生存BCT例数5年无病生存根治或改良根治术MontagueI-II13485%22488% 157 78% 370 77%PetersI-II20386%60982%RissanenI-II41579%59382%Perez,1992乳腺癌BCT和根治术—非随机研究结果分期例数Amalric56保留乳房治疗的优点美容减少手术并发症
保留乳房治疗的优点美容57乳腺癌根治术后并发症上肢水肿上肢运动受限乳腺癌根治术后并发症上肢水肿58证据(LevelI,I类证据)早期乳腺癌保留乳房治疗和乳腺癌根治术疗效一样。证据(LevelI,I类证据)早期乳腺癌保留乳房治疗和乳59早期乳腺癌保留乳房治疗的现状欧美:>50%的病人接受BCT新加坡:70-80%日本和香港:>30%中国大陆:<10%早期乳腺癌保留乳房治疗的现状欧美:>50%的病人接受BCT60病人治疗方案的选择保留乳房治疗的适应症和禁忌症医院条件:临床科室人员及设备病人自已的选择病人治疗方案的选择保留乳房治疗的适应症和禁忌症61BCT适应症原发肿瘤3cm腋窝淋巴结阴性,无远处转移原发肿瘤>3cm,化疗后肿瘤缩小BCT适应症原发肿瘤3cm腋窝淋巴结阴性,无远62BCT非适应症(相对)年龄<35岁,组织或影像学多灶浸润病变妊娠妇女肿瘤5cm原发灶切除后,美容效果不好合并胶原疾病即往斗蓬野照射,乳腺高量照射BCT非适应症(相对)年龄<35岁,组织或影像学多灶浸润病变63治疗建议(GradeA)
保留乳房治疗治疗建议(GradeA)保留乳房治64循证医学研究生课郑磊贞20110618课件65案例分析(二)
胃癌术后辅助放化疗案例分析(二)胃癌术后辅助放化疗66胃癌的流行病学:中国GLOBOCAN2002全球42%的新发病例数在我国胃癌发病率在全身肿瘤中位列第二,仅次于肺癌。胃癌死亡率在全身肿瘤中位列第三,仅次于肺癌和肝癌。胃癌的流行病学:中国GLOBOCAN2002全球42%的新67入选标准:
ResectedStageIB-VIM0GastricorgastroesophagealadenocarcinomaMacdonaldJSetal,ASCOGICancersSymposium2004,Abstract6.胃癌术后辅助放化疗
INT-0116研究设计5FU/LV5FU/LVRADIATION5FU/LV4,500cGy/28d5FU/LVx2281例OBSERVATION275例大部分肿瘤位于胃远端:20%为贲门癌;69%为T3~4期;85%有淋巴结转移随机入选标准:ResectedGastricorMacdon68总生存率:INT0116
化放疗仅手术(P<0.001)41%50%总生存率:INT0116
化放疗仅手术(P<0.001)469无复发生存率:INT011648%31%(P<0.001)无复发生存率:INT011648%31%(P<0.001)70INT0116复发情况
局部复发率区域复发率远处转移率
21(7%)51(19%)76(27%)126(46%)36(13%)32(12%)INT0116复发情况
局部复发率区域复发率远处转移率271对INT0116的思考基于该研究的结果,胃癌术后的辅助放化疗被收入了NCCN指南D0/D1术后患者,采用术后放化疗有生存优势D2根治术后局部复发并非是主要的远期生存影响因素,术后放化疗是否会改善D2根治术后患者的远期生存有待探讨对INT0116的思考基于该研究的结果,胃癌术后的辅助放化72案例分析(三)
结直肠癌辅助化疗问题
案例分析(三)结直肠癌辅助化疗问题
731988年荟萃分析证实5-FU辅助化疗有效
----总病例近6800例,包括17项各种类型化疗的随机试验研究分期方案例数DFSpOSpNSABPC-01II/IIIMOFvs单纯手术1166MOF组延长29%0.03(5y)MOF组延长29%0.04(5y)NSABPC-03II/IIIMOF5FU/LV108164%73%0.0004(3y)77%84%0.003(3y)NSABPC-04II/III5FU/LEVvs
5FU/LV65%74%0.04(5y)60%70%0.07(5y)QUASARII/III5FU/LV(LD)5FU/LV(HD)492735.8%36%0.94(3y)71.0%70.1%0.43(3y)INT0089II/III5FU/LEV5FU/LV(LD)5FU/LV(HD)5FU/LV+LEV)37940.450.490.470.68NS(10y)0.500.520.520.59NS(10y)IMPACT*II/III5FU/LVvs
单纯手术152671%62%<0.0001(3y)83%78%0.029(3y)综合了GIVIO,NCICCTG和FFCD3项研究;HD:高剂量;LD:低剂量1988年荟萃分析证实5-FU辅助化疗有效
----总病例近74结肠癌辅助化疗的认识过程1990 5-FU/Lev优于单纯手术1994 5-FU/LV优于单纯手术1998 5-FU/LV优于5-FU/Lev1998 左旋咪唑无益1998 大剂量LV=低剂量LV2000 单药口服完全模拟静脉注射每周方案=每月方案2003 联合方案FOLFOX(MOSAIC)2005-单药口服(X-ACT)、XELOX(NO16968)、FLOX(NSABPC-07)批准应用于辅助治疗;联合分子靶向药物治疗?结肠癌辅助化疗的认识过程1990 5-FU/Lev优于单纯手75结直肠癌辅助治疗目标与要求LV5FU2CAPEFOLFOX4FLOXXELOX能否减少术后复发?能否延长生存?安全性怎样?关注——预后、疗效预测因素:分期;年龄结直肠癌辅助治疗目标与要求LV5FU2能否减少术后复发?能否76目前关注的辅助化疗中的几个问题II期结直肠癌是否需行辅助化疗?高危因素T4,穿孔,肠梗阻,分化差,脉管侵犯,送检淋巴结<12个方案的选择FOLFOXorFU/LV、CAPE预测因子MSI状态老年患者能否从辅助化疗中获益?目前关注的辅助化疗中的几个问题II期结直肠癌是否需行辅助化疗77II期结肠癌辅助治疗研究
Study
Patients(n)stageII/Total
5-yrDFS
ControlExperimentalArm
Meta-analyses(1)
IMPACT1IMPACT2NASABPGill,2004Sargent,2001ACCENT,2009
841/149311161565/40061440/33021381/35696896/20898
76%73%NR72%58%67%
79%76%NR76%69%72%RadomoizedTrailsMOSAIC,2009(2)NSABPC-07(3)GQUASAR,2007(1)
899/2246649/24072963/3239
79.9%67%88.8%
83.7%73%92%#ControlvsExperArm:1.Observationvs5-FU2.LV5FU2vsFOLFOX;McClearyN.Jetal.ONCOLOGY.20103.FULVvsFLOX3-5%II期结肠癌辅助治疗研究Patients(n)78FOLFOX方案延长患者无病生存
高危II期患者治疗获益与III期患者接近截止日期:2006年6月III期FOLFOX4=66.4%LV5FU2=58.9%HR:0.78[0.65–0.93]P=0.005月概率1.00.80.60.40.200.90.70.50.30.1061218246030364248546672高危II期(n=756)FOLFOX4=82.1%LV5FU2=74.9%HR:0.74[0.52–1.06]deGramont,etal.MOSAICInvestigatorsin2007ASCO中位随访5年结果循证数据表明:乐沙定®使III期肠癌患者减少22%的复发风险7.2%高危II期:至少符合以下条件之一:T4,穿孔,肠梗阻,分化差,血管浸润,<10个淋巴结检出。FOLFOX方案延长患者无病生存
高危II期患者治疗获益与I79微卫星不稳定性
与预后以及辅助化疗疗效相关
频率分析StageIIStageIIIPvalueMSI-H高度微卫星不稳22%(86/395)12%(104/859)
<0.0001微卫星不稳的发生频率在II期和III期患者中,MSI-H对RFS和OS都有很强的预测作用MMR缺失(MSI-H)患者对5-FU术后辅助化疗无效根据各分期来分析II期患者中差异显著RFS(P=0.0044)OS(P=0.011)III期患者中MSI-H能提示疗效、预后趋势RFS(P=0.06) OS(P=0.12)Tepjaretal,ASCO2009微卫星不稳定性
与预后以及辅助化疗疗效相关频率分析Stag80老年患者辅助化疗老年患者辅助化疗能否获益?现有临床研究结果不同,需根据患者状况进行判断NO169681886例III期XELOXvs5-FU静推年龄大小(70岁为分界点)不影响DFS获益ACCENT研究1997-2000年6项12669例(≥70岁占17%)70岁以上老年患者不能从新型化疗(含奥沙利铂方案)中获益,(OS和DFS的HR分别为1.19和1.04)MOSAIC研究随访7年数据:对大于65岁的老年患者采用FOLFOX方案不能带来更多获益老年患者辅助化疗老年患者辅助化疗能否获益?81结肠癌辅助治疗总结结肠癌辅助治疗方案III期和高危II期患者术后应行辅助化疗预后与预测因子MSI状态是重要的预测和预后因子,MSI-H患者不推荐术后5FU化疗老年患者是否采用FOLFOX方案化疗,需结合具体情况结肠癌辅助治疗总结结肠癌辅助治疗方案82谢谢!谢谢!83循证医学与临床实践概述
---治疗性研究郑磊贞上海交通大学医学院附属新华医院肿瘤中心循证医学与临床实践概述
---治疗性研究84提纲1.循证医学基本概况2.循证医学与传统医学3.循证医学的证据来源和分级4.如何进行循证临床实践5.案例分析提纲1.循证医学基本概况85临床医师的课题总结临床实践经验临床流行病(临床科研设计、测量与评价)应用临床实践经验循证医学(解决临床问题)临床医师的课题总结临床实践经验86循证医学的主要内容证据的分析、评价有关病因和发病因素的研究有关诊断试验的研究有关预防和治疗措施效果的研究有关预后估计的研究循证医学的主要内容证据的分析、评价87
循证医学方法学研究“搞循证医学的”
循证医学证据提供循证医学证据使用循证医学研究生课郑磊贞20110618课件881.循证医学基本概况
循证医学的基本概念为“谨慎的、明确的、确切的应用当代最佳证据;对患者的医疗做出决定。”循证医学的定义:临床实践应以科学证据为依据,强调按证据做出医疗决策,而证据就是当代科学研究的结果。Evidence-basedMedicine1.循证医学基本概况循证医学的基本概念为89循证医学的发展史
50多年前,英国科学家首先开始了随机对照临床试验。六十年代,美国退伍军人管理局协作组率先开始了治疗高血压的临床试验。七十年代,欧美国家开始大样本多中心随机对照临床试验。八十年代中期,中国开始了大样本抗高血压临床试验。1992年美国心脏病学会杂志(JAMA)发表了循证医学工作组对循证医学论述的文章。1995年10月美国医学会和英国医学杂志联合创办了《循证医学》杂志。中国各学术机构相继成立了“循证医学中心”。
循证医学的发展史50多年前,英国科学家首先90循证医学发展的背景
按传统方法决定临床诊治有一定局限性。医生繁忙的临床工作与知识的快速更新形成日益尖锐的矛盾,使大量研究成果不能及时应用到临床一线的治疗中。如何正确评价和选择良锈不齐的大量文献是基层医师面临的挑战。卫生经济学对平衡价格/效益的依据提出更高要求。临床治疗由单纯的症状控制转向对疾病预后的改善及生活质量的重视。在市场经济冲击下,使一些医生热衷于使用没有经过科学验证的或无效的治疗措施。循证医学发展的背景按传统方法决定临床诊91循证医学的目标
循证医学试图通过宣教或其它形式使临床医师能更好地应用当前最新成果或最佳方案做出治疗决策,改善患者预后。
基础:掌握传统技能和良好专业知识(能准确认识患者所面临的问题,了解解决这些问题所需的信息)先进手段进行高效检索选择最佳相关研究成果运用循证医学的原则判断信息的有效性,总结出文章的优劣
引用最新最佳成果去解决医疗问题
循证医学的目标循证医学试图通过宣教922.循证医学与传统医学
既区别,又联系2.循证医学与传统医学93经验医学(传统医学)与循证医学差异传统医学循证医学证据来源实验室研究临床试验收集证据不系统、不全面系统、全面评价证据不重视重视判效指标中间指标终点指标诊治依据基础研究最佳临床研究证据医疗模式疾病/医生为中心患者为中心经验医学(传统医学)与循证医学差异传统医学循证医学证据来源实943.循证医学的证据来源和分级多个随机对照试验的系统评价大样本随机对照临床试验大规模流行病学调查临床对照试验队列研究临床观察个案报道专家意见高质量低质量3.循证医学的证据来源和分级多个随机对照试验的系统评价高质量95循证医学证据水平分级及依据推荐分级证据水平治疗、预防、病因的证据A1aRCTs的系统评价lb单项RCT(95%CI较窄)1c满足下列要求:①用传统方法治疗,全部患者残废或治疗失败;而用新的疗法后,有部分患者存活或治愈(如结核病、脑膜炎的化学治疗或心室嘶动的除颤治疗):或②应用传统方法治疗,许多患者死亡或治疗失败;而用新疗法无死亡或治疗失败(如用青霉紊治疗肺炎球菌感染)B2a队列研究的系统评价2b单项队列研究(包括质量较差的RCT,如随访率<80%)2c结局研究结局研究3a病例对照研究的系统评价3b单项病例对照研究C4病例系列分析及质量较差的病例对照研究D5未经临床流行病学分析评价的专家意见循证医学证据水平分级及依据推荐分级证据水平治疗、预防、病因的96临床研究结论的可靠性
级别临床研究结论可靠性I级随机对照试验的系统评价或Meta-分析最高,金标准II级单个的样本量足够的RCT可靠性较高,建议使用III级设有对照组但未用随机方法分组(非随机对照研究)有一定的可靠性,可以采用。IV级无对照的病例观察可靠性较差,可供参考V级个人经验和观点可靠性最差,仅供参考临床研究结论的可靠性级别临床研究结论974.如何进行循证临床实践诊断治疗预防、筛查预后临床经济学分析生命质量决策分析卫生技术评估4.如何进行循证临床实践诊断98治疗性研究寻找当前最佳的治疗性资料临床治疗试验的科学性评价研究结果的评价将临床研究结果用于病人治疗性研究寻找当前最佳的治疗性资料99寻找当前最佳的治疗性资料找出临床上需要解决的问题举例一位“发热、胸痛、呼吸困难”患者,入院拟诊结核性胸膜炎。接诊医生按常规给予:1.利福平、异胭肼、链霉素和吡嗪酰胺;2.抽胸水;3.考虑患者高热,年龄轻,为减少毒性反应和胸膜增厚,同时服用泼尼松。寻找当前最佳的治疗性资料找出临床上需要解决的问题100问题:1.糖皮质激素是否能缩短结核性胸膜炎毒性症状,如发热的持续时间?2.糖皮质激素是否能减少结核性胸膜炎胸水产生的量?减轻后遗症,即胸膜厚度和胸膜粘连程度?3.糖皮质激素是否会降低结核性胸膜炎的治愈率?增加痰结核菌的阳性持续时间?增加结核的复发率和病死率?问题:101寻找当前最佳的治疗性资料关注治疗目的关注患者的具体状况关注治疗性文献的质量寻找当前最佳的治疗性资料关注治疗目的102循证医学研究生课郑磊贞20110618课件103循证医学研究生课郑磊贞20110618课件104寻找当前最佳的治疗性资料用恰当的主题词进行计算机资料检索PubMedMedline-OvidMedline-SilverJEMB、BMJ、ACPJC中国生物医学文献数据库医学空间、万方数据、中国期刊数据库等寻找当前最佳的治疗性资料用恰当的主题词进行计算机资料检索105数据库检索词结果医学空间、万方数据、中国期刊数据库结核性胸膜炎治疗性文献51篇,2篇涉及糖皮质激素治疗结核性胸膜炎,其中1篇为局部注射Medline”Pleuraleffusion“、”TuberculousORtb“和“steroidsORcorticosteroidsORprednisone“文献45篇,通过阅读标题或摘要进行筛选,最后发现激素治疗结核性胸膜炎相关研究论文3篇Cochrane图书馆同上Medline中筛出的3篇一篇”激素治疗结核性胸膜炎“的Meta分析(但因为区组不随机,研究结果不可信,剔除)数据库检索词结果医学空间、万方数据、中国期刊数据库结核性胸膜106临床治疗试验的科学性评价临床试验设计的重要性
系统误差(偏倚):研究结果的准确性
可比性:结果的有效性试验前必须严格、科学设计,将许多影响因素在研究前加以控制。临床治疗试验的科学性评价临床试验设计的重要性107临床治疗试验的科学性评价临床治疗试验前提-----伦理原则尊重原则自主原则不伤害原则公正原则知情同意原则临床治疗试验的科学性评价临床治疗试验前提-----伦理108临床治疗试验的科学性评价研究的类型描述性研究个案报告病例系列分析
随机对照试验(RCT)非随机同期对照试验自身前后对照研究实验性研究交叉对照研究历史性对照研究序贯试验单病例随机对照试验临床治疗试验的科学性评价研究的类型109实验性研究优点缺点随机对照试验(RCT)论证强度最高具体实施难非随机同期对照试验方便、简单、易接受难以保证比较的合理性自身前后对照研究良好的可比性研究期延长交叉对照研究消除了不同个体间的差别应用病种范围受限历史性对照研究偏倚序贯试验仅适合单指标的试验单病例随机对照试验不能提供治疗效果的最可靠证据实验性研究优点缺点随机对照试验(RCT)论证强度最高具体实施110临床治疗试验的科学性评价随机分组随机化
隐匿随机分组随机化方法:简单、区组、分层盲法blindness:单盲、双盲、三盲两组治疗的一致性干扰co-intervention随访完整性(失访率<20%)意愿治疗分析/意向性分析(intention-to-treatanalysis,ITT)临床治疗试验的科学性评价随机分组111研究者方法学病人干预观察结果评述与备注Lee1988随机双盲安慰剂对照45例18~45岁全部胸膜活检报告为结核或慢性肉芽肿炎症抗结核:INH、RFP和EMBχ6~9个月干预:泼尼松起始0.75mg/kg.d,X线改善后减量,总疗程2~3个月对照:安慰剂1.临床症状、体征消失2.胸片:胸水吸收率3.胸膜粘连与增厚4.不良反应全部病人第1天均进行诊断性胸穿(<50ml);随访时间未提及;统计分析时剔除5例(11%):1例发展为肺癌,4例失访Galarza1995随机双盲安慰剂对照117例11~51岁63%微生物学或病理证实的结核性胸膜炎抗结核:INH、RFP和χ6个月干预:泼尼松起始1mg/kg.dχ15天,减量再15天对照:安慰剂1.体温转正常的时间2.治疗结束的FVC3.治疗起始后0、1、6、12个月时的胸膜厚度4.胸片治疗前、1、6、12个月的胸水吸收率5.不良反应出院前全部病人的胸水引流至单侧胸腔的1/3;随访46个月,无失访;HIV阳性除外Wyser1996随机双盲(注明盲法评价结果)安慰剂对照74例平均年龄33岁,全部病人胸膜活检报告结核肉牙肿抗结核:INH、RFP和PZAχ6个月干预:泼尼松起始0.75mg/kg.dχ2~4W,临床和X线改善后减量再用2W对照:安慰剂1.症状消失,采用评分表2.治疗结束时TLC和FVC3.胸水复发4.24W胸膜厚度5.不良反应入院48h内全部病人做支气管镜、胸腔镜和肋间引流;随访24W,统计分析时剔除4例(5%):1例发展为食管癌,3例失访;HIV阳性除外研究者方法学病人干预观察结果评述与备注Lee1988随机112研究结果的评价估计治疗效果的大小(对于二分类资料)
相对危险度(Relativerisk,RR)治疗组相对于对照组的危险度,是两组危险度之比,即治疗组发生不良事件的危险度除以对照组的危险度。计算方法RR=EER/CEREER=a/(a+b)试验组事件率CER=c/(c+d)对照组事件率RR<1说明治疗组的干预能降低不良事件发生的危险度;RR>1说明干预反而增加不良事件发生的危险度。--有害!
比值比
(Oddsratio,OR)试验组的比值与对照组的比值之比。计算方法OR=a/b/c/d=ad/bcOR和RR一样反映干预措施与结局之间的相关性。当事件发生率很低的时候,OR接近于RR。研究结果的评价估计治疗效果的大小(对于二分类资料)113研究结果的评价估计治疗效果的大小
相对危险度的减少(Relativeriskreduction,RRR)表示治疗组与对照组相比,其不良事件减少的相对数,即治疗组比对照组减低的危险度除以对照组的危险度。计算方法:RRR=(对照组发生率-治疗组发生率)/对照组发生率
绝对危险度减少(Absoluteriskreduction,ARR)治疗组和对照组不良结果事件的绝对差别。计算方法:ARR=对照组事件发生率-治疗组事件发生率RRR仅是相对数,有时危险度下降的绝对数很少,RRR看上去却很大,可引起误导。例如:RRR=(0.95%-0.57%)/0.95%=40%;ARR=0.95%-0.57%=0.38%研究结果的评价估计治疗效果的大小114研究结果的评价估计治疗效果的大小
需要治疗的病人数(Numberneedtotreat,NNT)说明预防1例不良结果事件需要治疗的病人数。计算方法:NNT=1/ARR可直接用于临床,解释了某种干预措施的特异性治疗效果,可作为对病人具体处理时的决策工具。局限性:1,与真实NNT之间可能存在误差,可通过计算95%CI来解决;2,不同疾病之间比较NNT是不恰当的;3,没有固定的量,文献提供的NNT必须根据自己病人的基线危险度调整;4,NNT是特定时间的研究结果得出来的,必须在同一时段内检测这种比较才有效。研究结果的评价估计治疗效果的大小115研究结果的评价样本的大小不管治疗措施是否有效,为了证实统计学上的RRR的显著意义,必须有足够的病人入选,以避免假阴性结果,即实际上治疗措施是有效的,但可能由于样本量不足,检验效能/把握度(power)太小,使其与对照组之间的差异在统计学上显示不出来。
计算方法:样本的确定往往是在某一种结局的基础上计算的。公式:每组样本量n=[1.962P(1-P)+1.28P1(1-P1)-P2(1-P2)]/(P1+P2)2P=P1+P2/2;P1为治疗组事件发生率;P2对照组事件发生率,可从文献或预试验中得出,考虑到失访的可能性,样本量可以在上述计算基础上增加5~10%。研究结果的评价样本的大小116研究结果的评价治疗作用的精确性估计P<0.05:提示治疗组和对照组疗效的差别大约有≤5%的可能性是机会引起的,仅对无效假设进行检验,不能提供研究的精确性(precision)和准确性(accuracy)。CI(confidenceintervals)可提供关于研究结果精确性的信息,和有关研究结果的论证强度。95%CI:表示真正的治疗作用95%的时间落在这段可信区间中。有样本量决定,样本量越大,95%CI范围越窄,对真实的RRR估计就越精确。RRR的95%CI上限<0,说明治疗有害,下限>0则说明治疗组明显优于对照组。研究结果的评价治疗作用的精确性估计117相对危险度(RR)及其95%CI判断95%CI95%CI结果RR>1上下限均>1有意义RR=1包括1无意义0<RR<1上下限均<1有意义相对危险度(RR)及其95%CI判断95%CI95%CI结果118文献结果1.临床症状、体征:Lee的研究中抗结核第7天,激素组发热、胸痛、呼吸困难较安慰剂组似乎容易消失,但无统计学差异(OR0.07,95%CI0.00~1.16),治疗14天两组病人症状完全消失。Wyser的研究结果:整个随访阶段两组病人在改善症状和增加体重方面均无差异。2.残留胸水:Lee和Galarza的研究中,激素有减少胸水残留的趋势,在抗结核治疗结束时,激素组胸水残留的病人少于对照组,但统计检验无差异(OR0.28,95%CI0.06~1.34)。Wyser的研究:充分肋间引流,未发生胸水残留,且早期引流对改善症状十分显著。文献结果1.临床症状、体征:119文献结果3.胸膜增厚与粘连:治疗结束时两组间胸膜增厚与粘连无差异(合并OR0.76,95%CI0.48~1.21)。Lee研究:激素组胸膜增厚与粘连病例数较少,但无统计学差异(OR0.30,95%CI0.03~2.66);Wyser研究:两组无任何差异(OR1.00)。4.肺功能:治疗结束时,肺功能包括用力肺活量(FVC)和肺总量(TLC)测试结果无差异。文献结果3.胸膜增厚与粘连:120文献结果5.不良反应:少见。Lee研究:激素组21例中1例出现“满月脸”、下肢水肿、胃痛;Wyser研究:激素组34例中有4例和对照组36例中有3例出现胃部不适;Galarza研究:无不良反应报告。6.其他:除个别失访病人外,全部病人均获得治愈。因随访时间较短,无复发病例报告,也无死亡病例和痰结核检查报告。文献结果5.不良反应:少见。121将临床研究结果用于病人找准临床问题对患者的责任心丰富的医学基础知识和临床医学知识具有一定的人文科学及社会、心里学知识扎实的临床基本技能临床综合分析的思维和判断能力将临床研究结果用于病人找准临床问题122将临床研究结果用于病人将研究结果用于自己的病人
入选标准与自己的病人有何不同?治疗措施是否对某一亚组有效?结果是否真正具有生物学和临床意义?结果是否有统计学上的显著差异?研究开始前是否已分亚组,结果同时也由其他研究所证实过?研究中是否仅划分出数量有限的n组亚组?
突出先临床、生物学意义,再统计学意义的原则如符合这4条标准,可将此亚组结果用于临床实践中与此相似的病人。将临床研究结果用于病人将研究结果用于自己的病人123将临床研究结果用于病人这项治疗能否在自己的病人中应用
在确认文献中该项措施的确有效之后涉及内容包括:病人及医疗保险系统能否支付该项措施的费用本人所在科室与医院有无该技术、设备、药品有无能力进行检查和随访,患者的依从性等等将临床研究结果用于病人这项治疗能否在自己的病人中应用124将临床研究结果用于病人治疗措施对病人的利弊
1.在考虑对病人的益处时,也必须考虑到临床上其他重要的结果2.较好的衡量指标是NNT和NNH3.实施前必须将治疗的必要性和治疗效果告诉病人(或者家属),还要告知不进行该项治疗可能会发生什么后果,再告知进行这项治疗可能发生的意外和不良反应,以及费用4.由病人自己做出决定将临床研究结果用于病人治疗措施对病人的利弊125结果应用激素治疗结核性胸膜炎的背景
1.结核性胸膜炎是我国最常见的胸膜感染性疾病2.中、青年发病3.内科住院病人中结核性胸膜炎约占3.5%,常有发热、咳嗽、胸痛和呼吸困难4.未经治疗胸水可2~4个月内自行吸收,病情恢复但常伴胸膜增厚,部分病人肺功能减退5.随访5年约43%~75%病人发生肺结核或肺外结核6.抗结核药物可减少日后活动性肺结核的发病率,缩短胸腔积液平均吸收时间(约6周)7.从结核性胸膜炎过敏性发病机制上,激素使用有合理性结果应用激素治疗结核性胸膜炎的背景126结果应用循证结论
从3篇临床试验结果来看,激素治疗的有效性和应用价值值得商讨。1.小样本研究中,激素治疗7天发热、胸痛、呼吸困难是否更容易缓解尚不能得出明确结论;第14天则两组病人症状全部消失(无差异)。2.另一研究显示,整个随访阶段激素对改善临床症状和增加体重无作用。3.研究发现,激素对减少胸水的残留和胸膜增厚、粘连,以及对改善肺功能的作用不明显或无作用。4.充分胸水引流可消除胸水残留、减轻胸膜增厚,改善症状显著。5.短时间内激素不良反应少见。结果应用循证结论127结果应用因此,在积累更多的临床试验和研究病例之前,可以认为,对结核性胸膜
温馨提示
- 1. 本站所有资源如无特殊说明,都需要本地电脑安装OFFICE2007和PDF阅读器。图纸软件为CAD,CAXA,PROE,UG,SolidWorks等.压缩文件请下载最新的WinRAR软件解压。
- 2. 本站的文档不包含任何第三方提供的附件图纸等,如果需要附件,请联系上传者。文件的所有权益归上传用户所有。
- 3. 本站RAR压缩包中若带图纸,网页内容里面会有图纸预览,若没有图纸预览就没有图纸。
- 4. 未经权益所有人同意不得将文件中的内容挪作商业或盈利用途。
- 5. 人人文库网仅提供信息存储空间,仅对用户上传内容的表现方式做保护处理,对用户上传分享的文档内容本身不做任何修改或编辑,并不能对任何下载内容负责。
- 6. 下载文件中如有侵权或不适当内容,请与我们联系,我们立即纠正。
- 7. 本站不保证下载资源的准确性、安全性和完整性, 同时也不承担用户因使用这些下载资源对自己和他人造成任何形式的伤害或损失。
最新文档
- 2024版购销简单的合同范本
- 2025年度建筑照明材料采购合同范本3篇
- 杭州公司合作合同范本
- 2024酒店劳动合同模板
- 2025年度GRC构件生产与装配安全责任合同3篇
- 影视作品海外发行与推广2025年度合同2篇
- 二零二五年度跨区域LNG管道运输及仓储服务合同3篇
- 2025年度电机维修智能化改造升级合同3篇
- 2025年度电子元器件专用纸箱采购与仓储管理合同3篇
- 2024珠宝首饰租赁与购买合同
- 人教版二年级下册口算题大全1000道可打印带答案
- 《创伤失血性休克中国急诊专家共识(2023)》解读
- 仓库智能化建设方案
- 海外市场开拓计划
- 2024年度国家社会科学基金项目课题指南
- 供应链组织架构与职能设置
- 幼儿数学益智图形连线题100题(含完整答案)
- 七上-动点、动角问题12道好题-解析
- 2024年九省联考新高考 数学试卷(含答案解析)
- 红色历史研学旅行课程设计
- 如何避免护理患者投诉
评论
0/150
提交评论