中药新药开发2-选题与设计课件

中药新药选题与设计邱明丰1内容科学选题方案设计实例选题原则需要性科学性可行性创新性效益性选题方法调查研究选题途径课题来源3科学选题60亿人口中20亿感染了乙型肝炎病毒。慢性乙型肝炎病毒感染的为3.84亿（全球人口的5%）。亚洲占2/3，中国占1/3，有9300万病毒携带者。中国每年与乙肝相关的死亡是75万人，占到死因的第七位。每年34万死于乙肝感染，33万人死于乙肝相关疾病，其他人死于丙肝等其它肝炎，多数人死于劳动力最强的年龄。5

（4）抗病毒性疾病药（包括抗艾滋病药）12月1日为世界艾滋病日

2007.10月底，中国艾滋病病毒感染者和艾滋病病人22万3501例（艾滋病病人62838例，死亡报告22205例）

2009.11.30上海艾滋病疫情仍呈上升态势，且新报告艾滋病病毒感染者和病人以45岁以下人群为主、以男性居多

1987年上海报告第一例艾滋病病毒感染者、1996年报告第一例艾滋病病人以来，截至2009年11月20日，上海累计报告艾滋病病毒感染者4828例。2009艾滋病病毒感染者人数比2008年同期增加四分之一。截至2009年底，估计上海目前存活的艾滋病病毒感染者和病人约7000人。6

（5）免疫功能调节药（如系统性红斑狼疮、硬皮病、皮肌炎、结节性动脉周围炎、股骨头无菌性坏死等）（6）功能紊乱调节药（包括抗抑郁、抗焦虑、神经衰弱、胃肠功能紊乱、功能性子宫出血、月经不调、性功能障碍）（7）

急性热病用药（包括抗感染和镇静药）（8）

延缓衰老药（9）

抗风湿病类药（包括类风湿药等）（10）补益药、养生保健类药对比同类产品，应该有2条以上优势，如更有效、更低毒、更廉价、更方便等

治疗肝炎的水飞蓟素片改滴丸：更有效、更速效7水飞蓟素现有剂型片剂胶囊810水飞蓟素滴丸和益肝灵片的药时曲线

12Ming-fengQiu,WeiJia,Shao-shunLi,et,al.ANewSilymarinPreparationUsingSolidDispersionTechnique,AdvancesinTherapy(IF=0.829),Vol.22,(6)595-600,2005可行性人力、物力（设备、经费等）、情报等综合配套规范化：依法（药品注册管理办法等）设计实施申报原辅料有标准，来源充足工艺合理，厂家可产药理有相应病种原则临床方案可行14创新性

以安宫牛黄丸为基础保效改剂开发清开灵注射液，急诊用药微波干燥和喷雾干燥的粉状阿胶，加入泡腾剂制成“阿胶泡腾颗粒剂”速溶、碳酸型饮料风味

效益性：社会效益、经济效益15选题方法调查研究临床调研：临床需要（肾炎水肿）、病证选择文献调研:科技图书（药典、部标、地标）、期刊杂志、会议论文、研究生论文、专利网、药监局网、其他网络

市场调研（特别是同类产品）、信息咨询随时关注同类产品开发动态

16选题途径古典医籍：日本后生省210个汉方80％来源于《伤寒》《金匮》

治疗冠心病良药苏冰滴丸由宋代《太平惠民和剂局方》苏合香丸（15味）名医经验方：枕中健脑液源于凌一揆名医法定处方（复方丹参片改滴丸）、单验秘方协定处方、临床科研方（复方丹参片）国家部省招标、世界新药研究动态17课题来源政府组织项目:纵向课题，十一五、863、973、重大科学计划、中药现代化横向课题:企业、研究机构等委托、合作自选课题：兴趣18

根据现有条件确定研究方向集中构思、设想和意图，描绘路线、方法和步骤计划阶段目标和最终目标按照制定的方案进行研究20目的增强项目预见性、减少风险性

高技术：现代药学技术、现代药理毒理技术、现代临床技术高投入：临床前的药学、药理、毒理等投入50万以上高风险：批临床风险、批生产风险生产成本投入风险（多糖生产车间）、市场开拓风险

周期长：3-5年21提高研究水平：制剂水平、质控水平、疗效

速效高效（固体分散技术－滴丸）长效（缓释控释）

剂量小（提取纯化，复方丹参缓释片，一天2片）毒性小（缓释控释）

TLC一般要求10味以上处方鉴别不少于1/310味以下处方鉴别不少于1/2

5味以下处方全部鉴别（复黄片）23降低科研成本合理设计专家论证预试调整少走弯路控制成本

处方、工艺为基石，不能随意变动24各药成分理化性质：剂型选择（水飞蓟素溶解性、黄连苦味）工艺路线（人参提取皂苷、多糖）提取分离条件(大孔吸附树脂提纯人参皂苷)质量标准方案（醇提人参皂苷Rg1进行含测）稳定性考察（一般不选挥发油指标）26《办法》、指导原则等有关法规：新药类别研究内容申报资料药典、部标等法定标准：制剂通则检查项目、鉴别和含量测定方法

复方丹参滴丸中丹参素HPLC测定含量27文献调研预试：如浸膏收率与剂型选择（片一天最多24片，胶囊一天最多24粒）设计：尽可能查全文献的基础上进行论证调整：科学、合理、可行程序28水飞蓟素临床需要、药物性质用药对象、给药剂量剂型选择性状、鉴别、含量测定检查-溶出度（溶散时限）生物利用度、微生物限度质量标准稳定性水飞蓟素滴丸处方设计成型工艺制剂成型有效性水飞蓟素滴丸研究实例技术路线示意图安全性主要药效学急毒、长毒30目的根据《药品注册管理办法》（试行），按中药八类新药申报（“改变国内已上市销售药品剂型的制剂”），集中突破新剂型研究、提高生物利用度与溶出、使其在同类产品中具有独到之处，力争获得国家新药证书。一、选题目的与意义31意义临床病证需要角度市场产品需要角度本品种特色及预试验情况32临床病证需要角度：病毒性肝炎是由多种肝炎病毒引起的常见传染病，具有传染性强、传播途径复杂，流行面广泛、发病率较高等特点。临床主要表现为乏力、食欲减退、恶心、上腹部不适、肝脏肿大及肝功能损害，部分病人可有黄疸和发热。病毒性肝炎从病源学上分为甲型、乙型、丙型、丁型和戊型五种，临床分型可分为急性肝炎、慢性肝炎、重型肝炎和肝炎肝应变等。急性肝炎病人大多在6个月以内恢复，乙型、丙型和丁型肝炎易于演变成慢性，慢性肝炎具有病程长、缠绵难愈的特点，最终导致肝硬化或肝癌。慢性乙型肝炎、丙型肝炎与原发性肝细胞癌的发生密切相关。33目前病毒性肝炎患者数量呈增加趋势，据调查，目前我国病毒性肝炎患者和乙肝病毒携带者分别占全国总人口的10%～15％（约1.3～2.0亿人），其中慢性肝炎病患者约有2000多万例，每年死于肝炎的人口有50万左右,且每年大约有200万新的肝炎患者。因此该病正严重危害着我国人民的身心健康、正常工作与生活，已经成为影响我国人民健康的重大疾病之一。34

市场产品需要角度目前，2002年全国肝病用药市场规模就已经达到32.5亿人民币，市场潜力与前景巨大。临床上用于病毒性肝炎的药物多达300多种（中成药40余种）按其药理作用可分类为以下三类：（1）抗肝炎病毒药：主要抑制乙型肝炎病毒的复制，以α干扰素、贺普丁、拉米夫定等为代表。（2）免疫调节剂：增强免疫力，如免疫核糖核酸、胸腺肽、甘利欣、香菇多糖等。（3）保肝降酶药：可改善肝细胞功能、促进肝细胞修复、降低血清谷丙转氨酶等，如益肝灵片、五酯胶囊等。35本品种特色及预试验情况

益肝灵片为第一代肝炎治疗中成药，已经于1993年列入卫生部中药成方制剂第八册，并进入国家基本药物目录，已经具有稳定的市场，单品种销售达3000万元人民币以上，为新型中药制剂开发奠定了市场基础。国内现有的水飞蓟素制剂益肝灵片（包括糖衣片和薄膜衣片）主要由上海复星朝晖药业有限公司生产。

预试验结果发现：我们制备滴丸10分钟内溶出即超过50％，是益肝灵片和水飞蓟素胶囊的5～6倍，45分钟内溶出达70％；60分钟内的溶出是片剂和胶囊的2～3倍，见图。3637制备工艺设计质量标准设计稳定性设计(药效学设计)(毒理学设计)二、研究内容设计38原料的前处理提取纯化制剂成型中试制备工艺设计39原料的前处理设计——鉴定与检验鉴定依据:《化学药品地标转国家药品标准》第七册，标准编号为WS-10001-(HD-0600)-2002，药品批准文号为国药准字H32025677

检验内容:（方法、指标、标准物质、标准要求等）性状鉴别检查含量测定40性状:应为浅黄色松散粉末，无特殊气味。（或应符合标准）鉴别：进行黄酮类的醋酸铅沉淀反应和盐酸锌粉反应。取水飞蓟素0.1g，加甲醇10ml，振摇，滤过。取续滤液3ml，加醋酸铅试液1ml，即产生黄色沉淀。取续滤液1ml，加锌粉少许及盐酸数滴，即显玫瑰红色。41检查：按照中国药典2005年版一部附录ⅧL项下方法进行干燥失重（<4%），按照——方法进行重金属(<20ppm)砷盐检查

(<5ppm)含量测定:以水飞蓟宾对照品采用标准HPLC方法测定含量

42原料的前处理设计——药材的炮制与加工炮制：依据、方法、要求加工：规格、方法、要求如粉碎：药物选择、程度、方法、收率本项目未涉及43提取纯化设计工艺路线设计：依据（成分等）、药物分组、具体路线工艺条件选择：提取纯化：药物选择、方法、条件设计浓缩干燥：方法、条件设计评价指标与实验方法选择：指标选择依据与方法本项目未涉及

44制剂成型设计成型方法制剂处方：辅料种类、用量、用法成型工艺条件45制备方法选择或设计：有熔融法、溶剂法、熔融－溶剂法以及表面分散法等，由于聚乙二醇（PEG）为结晶性聚合物，熔点较低，适宜用熔融法制备。（理论依据或根据成分性质拟比较方法）配液条件设计：PEG的熔点约为60℃，因此选择熔料及保温温度选择为60～90℃制备滴丸，看成型性，并测定加热前后水飞蓟素含量看药物稳定性。46制剂处方设计基质选择依据：本试验旨在提高水飞蓟素的溶出，须选用水溶性基质，聚乙二醇类无生理活性，化学稳定性好，易溶于水，可用于释放水溶性或油溶性药物，且其熔点低，极易与药物熔融形成固体分散体，宜于药物的溶解、熔融、滴制和成型，是滴丸中最常用的水溶性固体基质。故本试验选择PEG4000、PEG6000或者两者不同比例的混合物为基质。配比试验：以成型性、体外溶出度等为评价指标，采用单因素试验法初选基质、冷凝液、助溶剂以及基质与药物的比例，再使用正交实验确定最终的处方。

47基质中PEG6000含量（%）基质用量（g）圆整度丸重差异（%）硬度15min溶出（%）0%100.7214.78一般48.1440%100.8724.55一般47.8250%100.8712.74较好53.1360%100.9604.20好53.4980%100.9883.98很好56.0490%100.9123.49很好56.23100%100.9663.16很好57.5148基质比例设计药物：基质（g/g）基质用量/g滴制难易成型性硬度1：22一般不能成型—1：33一般不能成型—2：73.5较好一般一般1：44较好好较好2：94.5好好较好1：55好好好1：66很好很好很好49药物基质比例设计冷凝液选择：种类、温度与去除方法选择试剂成型性液体石蜡一般二甲硅油较好液体石蜡：二甲硅油=1：1（v/v）好50冷凝液种类设计温度（℃）成型性5一般10好15较好方法理论含量（％）处理后含量（％）洁净度石油醚洗涤1613.82好试纸擦拭1615.38好51冷凝温度设计冷凝液去除方法设计滴制条件选择

在滴制过程中，对滴丸的影响因素较多，如滴制温度及速度、滴管口径（内径和外径）、冷却液温度等均可能影响滴丸的圆整度、硬度、溶散时间、丸重差异等。拟选用滴制温度（℃）、滴速（d/min）、滴距（cm）、滴头内外经（mm/mm）为因素，设计四因素三水平的正交实验，以圆整度及丸重差异为评价指标，优选最佳方案。

52滴距（cm）成型情况4很好6好8较好10一般水平因素ABCD滴制温度（℃）滴速（d/min）滴头内外径（mm/mm）空白170302.4/3.4280403/3.6390503.6/553滴距设计滴制条件设计试验号ABCD圆整度丸重差异/%溶出/%综合评分实验111110.9332.9864.1163.702实验212220.8665.6365.6257.556实验313330.7809.9264.2352.116实验421230.9213.6266.1563.291实验522310.8219.8066.6554.350实验623120.9452.7664.0364.843实验731320.8458.7166.4455.370实验832130.9403.9168.3263.202实验933210.8853.7171.9863.427Ⅰ57.79160.78863.91660.493Ⅱ60.82858.36961.42559.256Ⅲ60.66660.12953.94559.536R3.0372.4199.9711.23754实验号因素圆整度丸重差异（%）溶出（%）ABC滴制温度（℃）滴速（d/min）滴头内外径（mm/mm）180302.4/3.49.8615.4168.93280302.4/3.49.8705.3469.09380302.4/3.49.8655.3870.0355工艺验证设计中试与三批样品制备

按制剂处方量的10倍以上进行样品制备，考察中试制备工艺的关键技术参数，考察工艺质量是否稳定可行，设备及其性能的适应性，修订和完善适合生产的制备工艺，并制得样品。56批号031015031016031017水飞蓟素（g）132013201320PEG6000（g）422442244224PEG4000（g）105610561056应收成品（丸）100000100000100000实收成品（丸）926429435195949成品率（％）92.6494.3595.95水飞蓟素（mg/丸）4水飞蓟宾（mg/丸）1.841.881.89性状棕色圆形滴丸，气微，味微甜、苦棕色圆形滴丸，气微，味微甜、苦棕色圆形滴丸，气微，味微甜、苦鉴别（水飞蓟宾、水飞蓟素）可检出可检出可检出重量差异限度合格合格合格溶出度检查合格合格合格微生物限度合格合格合格中试设计57（1）依据中国药典（2005年版）一部滴丸项下的规定对水飞蓟素滴丸进行丸重差异检查及溶出度的考察。（2）采用薄层色谱法鉴别滴丸中的水飞蓟宾。（3）采用紫外分光光度法和高效液相色谱法检测滴丸中水飞蓟素的含量。质量标准设计58性状：根据三批中试样品实际性状拟定。鉴别：拟以水飞蓟宾为对照采用HPLC方法进行鉴别检查：按药典规定拟进行重量差异、溶出度、微生物限度检查、重金属、砷盐检查等项目。本品的丸重为34mg，重量差异限度为±10%，超出限度的丸数不多于2，超出限度一倍的丸数不多于1。45分钟内释放不低于75%。59批号细菌数霉菌、酵母菌数大肠杆菌数结论040315＜1000＜100未检出符合要求040316＜1000＜100未检出符合要求040317＜1000＜100未检出符合要求60微生物限度设计批号重金属砷盐0403153.46ppm未检出0403163.50ppm未检出0403173.46ppm未检出61重金属砷盐含量测定设计：指标选择、方法学考察、样品测定为了控制本品中水飞蓟素和水飞蓟宾的含量，分别采用紫外分光光度法和高效液相色谱法分别测定本品中水飞蓟素和水飞蓟宾的含量。

62专属性：拟比较对照品、溶剂、空白滴丸、原料、制剂色谱图，看专属性。线性和范围考察：拟选择五种浓度对照品溶液进行测定。相关系数R应为0.999以上。精密度考察：拟进行对照品和样品的精密度考察，RSD不应超过2%水飞蓟宾HPLC含量测定设计63溶剂空白滴丸水飞蓟宾水飞蓟素水飞蓟素滴丸64专属性两个非对映体的混合物No.进样量（μg）峰面积10.0848194.7720.1696389.6230.2544525.6340.424938.1550.8482007.4761.2723002.78回归方程A=2391X-40.12r=0.999665线性和范围No.对照品溶液峰面积供试品溶液峰面积1980.511619.172982.401608.583981.261614.054983.801603.775980.121619.83平均峰面积981.621613.08RSD0.15%0.43%66精密度设计稳定性：拟进行对照品和样品的精密度考察，RSD不应超过2%重复性：拟对样品重复制备五份进行测定。回收率试验样品测定67测定时间（h）对照品溶液峰面积供试品溶液峰面积0944.511639.172952.401608.584951.261614.056983.801603.778980.121629.83平均峰面积962.421619.08RSD1.88%0.92%测定时间（天）对照品溶液峰面积供试品溶液峰面积0980.121629.831979.431663.562982.191677.4531000.191654.95平均峰面积985.481656.45RSD1.00%1.21%68稳定性设计No.取样量（mg）峰面积含量（％）117.6469.085.44254.81450.685.42358.21522.305.35465.01596.385.31563.91606.135.44平均含量5.39RSD1.09%69重复性设计No.加入量（μg）测得量（μg）回收率（%）1339.2337.599.502339.2336.899.283678.4674.899.474678.4683.5100.7551017.61019.0100.1461017.61027.5100.97平均回收率100.02RSD0.72%70回收率设计批号平均丸重（mg）含量（mg/丸）04031533.91.8404031634.61.8804031734.51.8971样品测定制备三批样品，根据制订的质量标准草案对其进行，采用室温留样法，进行稳定性考察。考察项目包括外观性状、鉴别、含量测定及卫生学检查等。将市售包装制剂，置于室温自然条件下，于0、1、2、3、6、12月，分别取样观察。稳定性设计72制剂稳定性试验报告样品名称：水飞蓟素滴丸批号：031201生产日期：2003年12月1日检验日期结果项目0月2003.121月2004.12月2004.23月2004.36月2004.612月2004.12性状棕黄色圆形滴丸，气微，味微甜、苦棕黄色圆形滴丸，气微，味微甜、苦棕黄色圆形滴丸，气微，味微甜、苦棕黄色圆形滴丸，气微，味微甜、苦棕黄色圆形滴丸，气微，味微甜、苦棕黄色圆形滴丸气微味微甜、苦鉴别检出水飞蓟素和水飞蓟宾检出水飞蓟素和水飞蓟宾检出水飞蓟素和水飞蓟宾检出水飞蓟素和水飞蓟宾检出水飞蓟素和水飞蓟宾检出水飞蓟素和水飞蓟宾检查重量差异限度符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定溶出度87.20％87.90％86