内科学-血液系统白血病

第九章白血病

讲授目的和要求1掌握急、慢性白血病的临床表现，实验室检查及诊断标准，治疗原则。2熟悉急性白血病FAB分型，联合化疗的原则，完全缓解的概念。第一节概述

白血病(leukemia)俗称血癌，是一类源于造血干细胞的恶性克隆性疾病，其克隆出的白血病细胞自我更新增强、增殖失控、分化障碍、凋亡受阻、而停滞在细胞发育的不同阶段，造成骨髓和其它造血组织大量的白血病细胞堆积，并浸润其他组织和器官，正常造血功能受抑，导致骨髓造血功能衰竭，出现贫血、出血、感染等。一发病情况1国内：年发病率为3-4/105，全国各地无明显的差异；2国外：欧美：6.4/105；日本：3.0/105。3白血病占恶性肿瘤死亡率中：男性居第六位，女性第七位，儿童及35岁以下组居第一位。4类型：国内急性＞慢性（5.5：1），其中急非淋最多，儿童急淋多见，国外慢性＞急性。二分类（一）按病程分：1急性白血病：（1）起病急、进展快，PB、MB以原始细胞多见；（2）自然病程极短，仅为3～6个月。2慢性白血病：（1）起病慢，自然病程长，可达数年或更长；（2）PB、MB以幼稚细胞多见。（二）按细胞系列分1淋巴细胞白血病（ALL）（1）急性；（2）慢性。2（髓性）非淋巴细胞白血病（ANLL）。（三）按外周血白细胞多少分1白细胞增多性白血病：（1）PB：WBC＞15×109/L；（2）PB：可找到幼稚白细胞。2非白细胞增多性白血病：（1）PB：WBC＜15×109/L；（2）PB：很难找到幼稚细胞。三病因和发病机制1病毒感染：人类T淋巴细胞病毒-Ⅰ：是由人类T淋巴细胞病毒-I(humanTlymphocytotrophicvirus-I,HTLV-I）所引起.2电离辐射3化学因素:苯的致白血病作用已经肯定4遗传因素家族性白血病约占白血病的0.7%。5其他血液病第二节急性白血病一分类：急性白血病可分为急淋和急非淋，还可分为很多亚型（FAB，1986）1急性非淋巴细胞白血病共分8型如下:M0(急性髓细胞白血病微分化型)

原始细胞＞30％，核仁明显，无嗜天青颗粒及Auer小体，髓过氧化酶(MPO)及苏丹黑B阳性细胞﹤3%；在电镜下，MPO(+)；CD33或CD13等髓系标志可呈(+)，淋巴细胞抗原通常为(－)，血小板抗原阴性。M1(急性粒细胞白血病未分化型)

未分化细胞(Ⅰ型+Ⅱ型)占骨髓非幼红细胞的90%以上，至少3%细胞为过氧化物酶染色(+)。原粒细胞浆中无颗粒为Ⅰ型，出现少数颗粒为Ⅱ型。M2(急性粒细胞白血病部分分化型)

原粒细胞占骨髓非幼红细胞的30%～89%，单核细胞﹤20%，其他粒细胞﹥10%。M3(急性早幼粒细胞白血病)APL

骨髓中以多颗粒的早幼粒细胞为主，此类细胞在非红系细胞系中≥30%。M4（急性粒-单核细胞白血病）（1）以粒细胞增生为主时，MB中原单＋幼单和成单占非幼红细胞≥20%；（2）以单核细胞增生为主时，MB中原粒＋早幼粒占非幼红细胞（NEC）≥20%；（3）M4EO：除具有上述二条中任何一条外还必须具备骨髓中嗜酸性粒细胞占NEC≥5%

M5(急性单核细胞白血病)

骨髓NEC中原单核、幼单核及单核细胞≥80%。

M5a如原单核细胞≥80%为M5a；

M5b﹤80%为M5b。M6(急性红白血病)

骨髓中幼红细胞≥50%，非红系细胞中原始细胞(Ⅰ型+Ⅱ型)≥30%。M7(急性巨核细胞白血病)

骨髓中原始巨细胞≥30%；血小板抗原阳性；血小板过氧化物酶阳性。（二）急性淋巴细胞白血病，共分3型如下：L1：原始和幼淋巴细胞以小细胞(直径≤12μm)为主。L2

：原始和幼淋巴细胞以大细胞(直径﹥12μm)为主。L3（Burkitt）：原始和幼淋巴细胞以大细胞为主，大小较一致，细胞内有明显空泡，胞浆嗜碱性，染色深。2001年WHO分类MICM分型：形态学（Morphology）免疫学（Immunology）细胞遗传学（Cytogenetics）分子生物学（Molecularbiology）APL（M3）的诊断强调染色体核新型及分子学结果，WHO在FAB分类基础上增设了三组白血病亚型：APL:CD13、CD33阳性外CD9和CD68表达，t(15;17)(q22;q21)易位形成PML-RARa融合基因。1特定细胞遗传学和基因异常AML2伴多系增生异常的AML3治疗相关的AML二临床表现（一）骨髓正常造血功能受到抑制1贫血贫血往往是首发表现,呈进行性发展.2发热半数的患者以发热为早期表现.可低热,亦可高达39~40℃以上,伴有畏寒,出汗等.3出血急性白血病以出血为早期表现者近40%.（二）白血病细胞增殖浸润的表现

（1）淋巴结和肝脾大（2）骨骼和关节（3）眼部（4）口腔和皮肤（5）中枢神经系统白血病(CNS-L)（6）睾丸睾丸受浸润三实验室检查1血象：（1）RBC、Hb降低，呈正常细胞正常色素性贫血；（2）BPC：＜60×109/L；（3）WBC：可高可低，但绝大多数增加，

WBC＞10×109/L称白细胞性增多白血病；

WBC＜1.0×109/L称非白细胞增多性白血病（4）血细胞形态学检查：外周血可找到原始或幼稚细胞为30～

90%；在非白细胞增多性白血病时外周血很难找到幼稚白细胞；少数患者外周血可出现幼稚红细胞。2骨髓象1增生明显或极度活跃，主要是原始或幼稚细胞，其类型取决于白血病的类型；2G/E增加，但M6除外；3巨核细胞减少，M7除外；4Auers小体见于急非淋胞浆中，而急淋则无Auers小体，可资鉴别。急性早幼粒细胞性白血病柴捆状Auer小体AML-M5b骨髓涂片

急性纯红细胞白血病（FAB：M6b）髓象，图中均为原红细胞

急性混合细胞白血病（双系列型）髓象1.原始粒细胞2.原幼淋细胞3.成熟淋巴细胞

急淋急粒急单POX（--）分化好的细胞+-+++（-）-（+）分化差的细胞（-）-（+）PAS（+）（-）或（+）（-）-（+）成块状弥漫性淡红色弥漫性淡红色NSE（-）（-）-（+）（+）

NaF不能抑制NaF能够抑制NAP增加减少或（-）正常或增加

3细胞化学染色

4免疫学检查根据白血病细胞表达的系列相关抗原，确定其系列来源：淋巴系：T/B;髓系：粒－单核系；红系；巨核系。白血病免疫分型欧洲组（EGIL)提出了白血病免疫学积分系统，将白血病分四型：（1）急性未分化白血病（AUL)：髓系和T或B系抗原积分≤2；（2）急性混合细胞白血病或急性双表型（白血病细胞同时表达髓系和淋巴系抗原）或双克隆（两群来源于各自干细胞的白血病细胞分别表达髓系和淋巴系抗原）或双系列（除白血病细胞来自同一干细胞外余同双克隆型）白血病，髓系和B或T淋巴细胞系积分＞2分；（3）伴有髓系抗原表达的ALL（My+ALL）；T或B细胞的积分＞2同时粒－单系抗原表达，但积分≤2，和伴有淋巴系抗原表达的AML(Ly+AML)髓系积分＞2同时淋巴系抗原表达，但积分≥2；（4）单表型AML：表达淋巴系（T或B）者髓系积分为零；表达髓系者淋巴系积分为零。5染色体和基因改变白血病常伴特异的染色体和基因改变；如M390%有t(15;17)(q22;q21),形成PML-RARа融合基因。t（8；21）伴Y染色体缺失6血液生化改变尿酸增高；DIC；四诊断与鉴别诊断（一）诊断：1临床有贫血、出血、感染和脏器的浸润的表现；2血象：3骨髓象等：（二）鉴别诊断1MDS：尤其是RAEB和RAEB-T；2传染性单核细胞增多症：（1）血中可有大量异形淋巴细胞，但其形态与原始细胞不同；（2）嗜异凝集试验阳性；（3）EBV（Epstein-BarrViral）抗体阳性3：巨幼细胞贫血（1）骨髓细胞学检查：原始细胞不增多，（2）幼红细胞PAS（-）（3）叶酸、VitB12治疗有效。4急性粒细胞缺乏症在某些感染或药物引起的粒细胞缺乏的恢复期，骨髓中早幼粒细胞明显增加呈现类白血病血象：（1）有感染和药物使用史：（2）BPC正常；（3）早幼粒细胞内无Auers小体可资鉴别五治疗依据患者MICM结果及临床特点进行预后危险分层，依患者愿意、经济能力设计治疗方案。1对症治疗；2化疗；3髓外白血病的治疗；4干细胞移植‘

高白细胞血症的处理：当外周血WBC总数＞200×109/L，可以产生高白细胞淤滞症，不仅可增加患者的早期死亡率，也增加髓外白血病的发病率和病死率，因此当外周血中WBC总数＞100×109/L时，就应紧急使用血细胞分离机，单采清除过高的白细胞；化疗；水化；预处理。（一）一般治疗1预防感染：（1）抗感染；（2）造血细胞因子；rhG-CSF2-5μg/kg.drhGM-CSF3-10μg/kg.d2贫血：早期主要是通过输血或红细胞压积纠正；后期通过化疗有效后骨髓恢复造血3控制出血（1）输注新鲜全血；（2）输血小板液；（3）DIC可选用肝素，25mg，肌注或皮下注射，q12h，3～4d；（4）化疗后BPC生成增加。4尿酸性肾病的防治急性白血病由于体内有大量白血病细胞，尤其是化疗后白血病细胞被大量破坏，造成血清及尿中尿酸浓度大量增加。容易积聚在肾小管内形成尿酸性肾病。处理：化疗期间水化；硷化别嘌呤醇：100mgt.i.d5加强营养：（二）抗白血病治疗(化疗)1化疗的策略：目的是迅速杀灭体内白血病细胞使正常的造血功能得以恢复（CR）：（1）白血病症状与体征消失；（2）血象：Hb≥100g/L，白细胞恢复正常，外周血白细胞分类中无白血病细胞；

BPC≥100×109/L；（3）骨髓象：原粒＋早幼粒（原单＋幼单或原淋＋幼淋）≤5%，红系和巨核系恢复正常。为了达上述目的目前多采用联合用药，联合化疗的药物组合应符合以下条件：（1）作用于细胞周期的不同阶段的药物；（2）各药物间有相互协同作用，以最大限度的杀灭白血病细胞；（3）各药物副作用不重叠，对重要脏器损害较轻2化疗阶段（1）诱导缓解阶段；（2）强化巩固维持阶段：有人认为未经治疗的急性白血病病人体内白血病细胞数量为10×1010～1013，经化疗缓解后体内仍有10×108～109白血病细胞，所以此阶段化疗的目的就是为了进一步杀灭体内残存的白血病细胞。从而防止复发，延长缓解和无病生存时间。3化疗的原则（1）联合用药；（2）尽早用药原则；（3）间歇用药原则；白血病细胞在体内的增殖周期为5天左右，所以一般疗程为7天左右，使各增殖期的白血病细胞都有可能被杀灭，而每一疗程结束后，应间歇2周后进行下一个疗程，其目的是使正常造血恢复，同时使处在休止期的细胞也进入增殖期有利于下一个疗程化疗药物的杀灭。方案简称药物剂量(mg)用法备注急性淋巴细胞白血病VPVCR1～2第1天，每周一次，静脉注射CR50%，至少2～3周，如病情未改善，改用下列方案：小儿CR92%成人CR77.8%P40～60每日分次，口服VLDPVCR1～2第1天，每2周3次，静脉注射DAUN45第1～3天，每周3次，静脉注射L-ASP5000～10000(U)第16天开始，每天1次，静脉注射P40～60每日分次，共35日，口服MVLDMTX50～100第1天1次，静脉注射每一疗程共10日,至少5个疗程;如病情许可，MTX可渐加量VCR1～2第2天1次，静脉注射L-ASP20000(U)第2天1次，静脉滴注DXM6.75每日分次，共10日，口服急性非淋巴细胞白血病DADAUN或ADM40第1～3天,每日1次,静脉注射每一疗程为7日,间歇1～2周,CR为35%～85%每一疗程5～7日,间歇1～2周,国内报告CR为60%Ara-C150第1～7天,每日1次,静脉滴注HOAPH4～6第1～5或7天,静脉滴注VCR2第1天,静脉注射Ara-C150第1～5或7天,静脉滴注P40～60每日分次,口服DAVP-16DAUN40第1～3天,每日1次,静脉注射Ara-C150第1～7天,每日1次,静滴VP-1675/(㎡·d)第1～5天或第1～7天,静滴4AML化疗方案（1）诱导缓解治疗：七天为一个疗程DA（标准方案，3+7）DNR(ADM)45mg/m2.div第1～3dAra-c100mg/m2.div第1～7dCR:35～85%或NVT8~12mg/m2.D第1～3dAra-c100mg/m2.div第1～7d或IDA12mg/m2第1～3dAra-c100mg/m2.div第1～7dHOAP

H4～6mgivdrip第1～5(7)dVCR2mgiv第1dAra-c150mgiv第1～5(7)dPred40～60mg第1～7dCR:60%DAVP16(主要用于难治性病例)DNR（IDA）40～60mgiv第1～3dAra-c150mgiv第1～5(7)dVP1675mg/㎡ivdrip第1～5(7)d

年轻患者CR率为80％TAD(主要用于难治性病例)

6-TG(6-巯鸟嘌呤)100mgp.oqd第1～7dAra-c150mgiv第1～5(7)dDNR40-60mgiv第1～3dCR:85%M3化疗(首选):ATRA20～45mg/m2.dp.oqd×14～21dCR:65~95%ATRA+化疗DA三氧化二砷（ATO）（2）AML巩固维持化疗:

1原诱导方案巩固4～6个疗程2以中等剂量Ara-c为主的强化治疗

Ara-c单用或与DNR和VP16合用3用与原诱导方案无交叉耐药的新方案(VP16+米托蒽醌等)4每1～2个月化疗一次,共计1～2年（3）复发和难治AML的治疗①HDAra－c联合化疗：对年龄在55岁以下，支持条件较好者可选用；②启用新药联合化疗：③对年龄偏大或继发者可采用减量化疗。具体方案：体质好、经济条件佳者可用类似年轻者方案、MDS转化个体化治疗。④HSCT:⑤免疫治疗：NST和髓系单克隆抗体等。急淋化疗方案（诱导缓解）VPVCR2mgiv第1、8、15、22dPred40-60mgp.o第1～28dCR:80～90%（儿童）

40～50%（成人）VDPVP+DNR40～60mgiv第1、8、15、22dVLDPVDP+L-Asp5000～10000u/divdripqd第16～25dVDP、VLDPCR:﹥95%（儿童）

74～85%（成人）MVLDMTX50～100mgiv第1dVCR1～2mgiv第2dL-Asp2万uivdripqd第2dDXM6.75mg×10dMVLD10d为一疗程，至少5个疗程，对难治及复发病例CR﹥70%巩固维持化疗1完全缓解后巩固化疗六个疗程:2第1，4疗程选用原诱导缓解方案3第2，5疗程：

VP1675mg/㎡iv第1～3dAra-c100～150mg/㎡iv第1～7d4第3，6疗程

MTX1～1.5g/㎡24小时持续静滴化疗疗效预测1MBDI(MarrowBlastsDecreaseIndex)=（化疗前骨髓内白细胞百分数-第一次化疗结束后骨髓白细胞百分数）/化疗前骨髓白细胞百分数如MBDI﹥50%示疗效好,﹤50%疗效差，应更换方案2每一化疗结束后白细胞应减101，（三）CNS-L治疗1.预防:ALL预防CNSL贯穿整个治疗中AML1.MTX：10mgDXM：10mg0.9%氯化钠2ml。2.Ara-C:10-50mgDXM：10mg0.9%氯化钠2ml。每2周一次，共3周即可。

2.治疗：

MTX：10～15mgDXM：10mg鞘内注射，每周2次，直至CNSL恢复正常后，然后改MTX5～10mg每6-8周一次，随全身化疗结束而停用。全脑全脊髓放疗注意事项（1）MTX鞘内注射可引起急性化学性蛛网膜炎，患者可有发热、头痛及脑膜刺激症状，加用DXM可减轻；（2）应缓慢进行。5～10分钟注射完毕。（四）BMT1类型：2时机：（1）凡有HLA相匹配的骨髓供者，CR1

后立即进行，其治疗的5年无病生存率50%；（2）儿童标危组急淋不必进行BMT，只有在高危组或疗效差时可进行BMT3成人ALL有条件尽早HSCT。六预后1未经治疗者平均生存时间3个月左右；2现代方法治疗后：急淋1～9岁预后较好，CR97～100%，5年无病生存率为70-80%；成人急淋：CR85%左右，5年生存极少；急非淋：CR65%，CR时间极短，5年极少；BMT：5年无病生存率50%左右。第三节慢性粒细胞白血病也是一种源于早期多能造血干细胞的恶性骨髓增生性疾病（获得性造血干细胞恶性克隆性疾病）。临床特点：发展较缓慢、脾脏肿大和外周血中粒细胞增多、ph染色体阳性和BCR-ABL融合基因阳性。临床分三期：慢性期（CP）、加速期（BP）和急变期（BC）。一临床表现和实验室检查（一）慢性期：1发病情况:各年龄均可发病，但中年男性居多，起病缓慢，早期无症状；可有低热、盗汗、乏力、体重减轻等,胸骨中段常有压痛；脾脏肿大：90～100%有脾脏肿大，可形成巨脾症，肝脏肿大50%，一般＜5cm，一般无淋巴结肿大当白细胞显著增高时可出现眼底静脉充血及出血；当白细胞＞200×109/L可出现白细胞淤滞症，即表现为呼吸窘迫综和征、头晕、言语不清、中枢神经系统出血、阴茎异常勃起等；慢性期一般1-4年，以后逐渐进入加速期和急变期2血象：（1）白细胞计数明显增高，常＞20×109/L,少数情况下＞100×109/L。（2）中性粒细胞明显增多，并可见各阶段的幼稚粒细胞，但以中晚幼居多，原始细胞＜10%；（3）嗜酸嗜碱性粒细胞明显增多；（4）BPC正常或增高，晚期BPC、RBC、Hb减少；。3NAP：慢粒发病时NAP积分减少或阴性反应；治疗有效后可恢复正常，复发时再次降低；合并细菌感染时可升高。4骨髓象：（1）增生明显活跃或极度活跃，以粒细胞为主；（2）粒/红明显增高；（3）原始细胞＜10%；（4）嗜酸嗜碱性粒细胞明显增多；（5）红系相对降低，巨核细胞正常或增多；5细胞遗传学和分子生物学检查：（1）90%以上的病人可发现Ph1染色体t(9;22)(q34;q11);(2)形成BCR-ABL融合基因；意义（1）诊断意义；（2）治疗意义。BCL/ABL融合基因9号染色体长臂上的c-abl原癌基因易位至22号染色体长臂的断裂点集中区（bcr）形成BCL/ABL融合基因。其编码的蛋白为P210，P210具有增强酪氨酸激酶的活性，导致粒细胞的转化和增殖，现在认为P210在慢粒发病中起重要的作用（二）加速期：（1）发热、贫血、骨痛、脾进行性增大及对原来治疗无效。（2）PB或MB原始细胞＞10%；（3）PB嗜碱粒细胞＞20%；（4）不明原因的BPC进行性减少或增加；（5）除Ph1染色体外又出现新的染色体异常；（6）CFU-GM示集落减少，集簇增加。（7）活检显示胶原纤维增生。凡具备二项者可诊断加速期。此期可持续几个月或数年。（三）急变期：从加速期几个月至1～2年可进入该期：（1）出现髓外原始细胞浸润的表现；（2）MB原始细胞或原淋＋幼淋或原单＋幼单≥20%，一般为30-80%；（3）外周血原粒＋早幼粒≥30%；（4）MB原粒＋早幼粒≥50%。凡具备上述一项者可诊断急变期三诊断与鉴别诊断（一）诊断：1临床表现；2PB、MB血细胞形态学检查特点；3Ph1染色体阳性；4NAP积分；5bcr/abl融合基因的检查。（二）鉴别诊断1类白血病反应：（1）脾脏肿大，但无巨脾症；（2）WBC增高，但＜50×109/L；（3）NAP积分增高；（4）Ph1染色体阳性；（5）抗感染治疗有效。2其他原因所致的脾脏肿大：（1）血吸虫病；（2）慢性疟疾；（3）肝硬化；（4）脾亢。上述疾病无CML血象和骨髓象，NAP积分正常，Ph1（-）3骨髓纤维化：（1）脾脏肿大明显；（2）WBC〈3