中华医学科技奖形式审查结果公布年份2018推荐奖种青年科技奖

中华医学科技奖形式审查结果公布年份2018推荐奖种青年科技奖项目名称胚胎髓系造血细胞发育分化的关键调控通路及应用推荐单位推荐单位：南京医科大学推荐意见:髓系造血细胞是人类天然免疫的主要组成部分，是防御外界感染的第一道防线，其发育受到多信号协同严格调控，一旦其发育分化稳态被扰动，则易引发免疫缺陷和急性髓系白血病。该项目基于前期系列创新研究成果，发现了炎性通路异常激活和微环境稳态改变，导致髓系造血细胞发育受损的重要靶点，从而解析髓系造血发育调控的新机制。项目团队由来自南京医科大学，中国科学院上海生命科学研究院，中国科学院生态环境研究中心的具有活力的青年科技骨干构成，自项目实施起，共培养博士和硕士研究生数名，团队也孵育出国家优青2名，青年长江和青年千人各1名。创新性阐明IFNy/STAT家族相关的炎性通路以及靶标microRNA调控造血干细胞髓系潜能、影响天然免疫细胞的成熟。项目的成果，不但对于临床儿童血液疾病的早期预防和诊疗具有重要价值，也可为靶向治疗提供思路。由于候选团队具备良好的基础、充足的潜力、饱满的工作热情，所取得成果具有重要临床价值，强烈推荐该申报项目。项目简介髓系造血细胞是人类天然免疫的主要组成部分，是防御外界感染的第一道防线，其发育受到多信号协同严格调控，一旦其发育分化稳态被扰动，则易引发免疫缺陷和急性髓系白血病。但髓系造血发育和分化过程的多信号调控网络至今仍未阐明。本项目基于前期系列创新研究成果，发现了通过炎性通路的异常激活和微环境稳态改变，导致髓系造血细胞发育受损的重要靶点，从而解析了髓系造血发育的调控新机制，并创新性阐明IFNy/STAT家族相关炎性通路，以及目标microRNA调控造血干细胞髓系潜能、影响天然免疫细胞的成熟。项目的成果，不但对于临床儿童血液疾病的早期预防和诊疗具有重要价值，也可为靶向治疗提供思路。重要成果如下：构建一系列独立知识产权的评价模型，系统解析胚胎发育关键时期，髓系发育分化的调控靶点和机制。共获授权国家专利4项，并有2项实现转化应用。包括锌指核酶基因突变专利技术、高效人工染色体转基因专利技术、造血干细胞发育缺陷评价模型、造血及心脏先天发育异常评价模型。(授权专利:ZL201110144503.2；ZL201110141405.3；ZL201310293787.0；ZL201310294525.6)发现调控髓系发育分化的新机制。首次成功在非编码RNAmiR-142a和miR-142b中诱导双遗传突变，精准实现miR-142-3p特定突变模型，发现miR-142-3p缺陷，导致定向造血中性粒细胞的异常减少和过度成熟，影响胚胎期炎性迁移，还可导致粒细胞衰老。通过激活炎性通路中IFNy靶点，调控造血干细胞髓系潜能、影响天然免疫细胞的成熟(Blood.2014)。首次报道，胚胎期Pten突变缺失引起的PI3K-mTOR-Cebpa通路的激活导致了中性粒细胞/单核细胞数量上升，炎症诱导趋化性和成熟度不足。该通路还特异识别并调控ICM区新的髓系粒细胞(JHematolOncol.2014)。首次报道miR34b通过下游关键靶点CMYB调控中心粒迁移，影响AGM区多纤毛生成，miR-34b-CMYB信号缺失，导致多纤毛形成的缺陷。失去多纤毛的协助后，造血干细胞、髓系细胞以及红细胞在造血发生区堆积，抑制免疫细胞迁移(Development.2013)。研究一经发表就得到多个权威期刊的正面引用(PNAS，2013,2014；Development，2013,2014,2015；PlosGenet,2015)。发现造血微环境TGF-p通路可调控糖代谢稳态，促进造血内皮转化为造血干细

胞，并发现胚胎发育早期BPA接触干扰糖代谢的稳态及机制。(Toxicologyletters.2016；PlosOne.2013)。3.创新干细胞基因修饰干预技术，可用于定点精准调控造血干细胞分化(ZL201110144503.2；ZL201110141405.3)。综上，通过本项目的实施，揭示了髓系发育调控的新机制，可为临床儿童血液疾病病因学研究提供重要依据，并为靶向治疗提供思路。知识产权证明目录序号类别国别授权号授权时间知识产权具体名称发明人1中国发明专利中国ZL201110144503.22013-0522利用锌指核酶技术培育斑马鱼的方法及其在建立药物筛选模型中的应用顾爱华，周勇2中国发明专利中国ZL201110141405.32013-0501一种使用人工染色体重组技术培育心血管系统荧光转换斑马鱼的方法周勇，顾爱华，吉贵祥3中国发明专利中国ZL20131294525.62016-0928扩张型心肌病斑马鱼疾病模型的建立与应用周勇，高磊，邓敏，陈漪4中国发明专利中国ZL201310293787.02017-0609斑马鱼造血干细胞缺陷模型的建立与应用周勇，井长斌，邓敏，陈漪代表性论文目录序号论文名称刊名年，卷(期)及贞码影响因子通讯作者(含共同)SCI他引次数他引总次数通讯作者单位是否含国外单位1miR-142-3pactsasanessentialmodulatorofneutrophildevelopmentinzebrafish.Blood.2014,21;124(8):1320-30.13.164顾爱华，周勇1819否2miR-34bregulatesmulticiliogenesisduringorganformationinzebrafish.Development2013,140(13):2755-64.6.462顾爱华，周勇，荆清2223否3Ptenregulateshomeostasisandinflammation-inducedmigrationofmyelocytesinJHematolOncol.2014,7:17.6.350顾爱华，周勇57否

zebrafish.4The8-oxoguanineDNAglycosylase1(ogg1)decreasesthevulnerabilityofthedevelopingbraintoDNAdamage.DNARepair(Amst).2013,12(12):1094-104.3.111顾爱华，周勇44否5BisphenolAdisruptsglucosetransportandneurophysiologicalroleofIR/IRS/AKT/GSK38axisinthebrainofmalemice.EnvironToxicolPharmacol2016,43:7-12.2.62王军，肖杭45否6PerinatalbisphenolAexposureandadultglucosehomeostasis:identifyingcriticalwindowsofexposure.PLoSOne2013,8(5):e64143.3.234王军，肖杭3334否7UrinaryenterolactoneisassociatedwithobesityandmetabolicalterationinmenintheUSNationalHealthandNutritionExaminationSurvey2001-10.BrJNutr.2015,113(4):683-90.3.706顾爱华，蒋兆彦1010否8BulkyDNAadductsinhumanspermassociatedwithsemenparametersEnvironHealth.2013,12(1):82.3.372顾爱华89否

andspermDNAfragmentationininfertilemen:across-sectionalstudy.9OGG1Ser326CyspolymorphisminteractswithcigarettesmokingtoincreaseoxidativeDNAdamageinhumanspermandtheriskofmaleinfertilityToxicolLett.2013,218(2):144-9.3.262顾爱华1012否108-OxoguanineDNAglycosylase1(ogg1)maintainsthefunctionofcardiacprogenitorcellsduringheartformationinzebrafish.ExpCellRes.2013,319(19):2954-63.3.246顾爱华33否11AssociationofthematernalMTHFRC677Tpolymorphismwithsusceptibilitytoneuraltubedefectsinoffsprings:evidencefrom25case-controlstudies.PLoSOne.2012;7(10):e41689.3.234顾爱华，赵鹏3031否12Associationofpolycyclicaromatichydrocarbonsandasthmaamongchildren6-19years:NHANESRespirMed.2016,110:207.3.217蒋兆彦，顾爱华56否

2001-2008andNHANES2011-201213Polymorphismsindouble-strandbreaksrepairgenesareassociatedwithimpairedfertilityinChinesepopulation.Reproduction.2013,145(5):463-70.3.174顾爱华，王心如99否14CommonvariantsinmismatchrepairgenesassociatedwithincreasedriskofspermDNAdamageandmaleinfertilityBMCMed.2012,10:49.7.249顾爱华，王心如3133否15InsulinsignalingdisruptioninmalemiceduetoperinatalbisphenolAexposure:Roleofinsulinsignalinginthebrain.ToxicolLett2016,245:5967.3.858王军，肖杭1415否16GeneticvariantsinantioxidantgenesareassociatedwithspermDNAdamageandriskofmaleinfertilityinaChinesepopulation.FreeRadicBiolMed.2012,52(4):775-80.5.736顾爱华，王心如1719否17Estrogenreceptorsareinvolvedinpolychlorinatedbiphenyl-inducedapoptosisonmousespermatocyteGC-2cellline.ToxicolInVitro.2014,28(3):373-80.2.903王心如，顾爱华1111否

18InvolvementofCaM-CaMKII-ERKinbisphenolA-inducedSertolicellapoptosis.Toxicology2014,324:2734.3.745王军2121否19UrinaryenterolactoneassociatedwithliverenzymelevelsinUSadults:NationalHealthandNutritionExaminationSurvey(NHANES).BrJNutr.2015,114(1):91-7.3.706顾爱华，蒋兆彦88否20EffectsofBisphenolAonglucosehomeostasisandbraininsulinsignalingGenCompEndocrinol2015，212:44-502.62王军，肖杭910否主要完成人和主要完成单位情况1.主要完成人情况2.姓名：顾爱华排名：1职称：教授行政职务：副处长（科技处）工作单位：南京医科大学对本项目的贡献：本项目的主要设计者和主要完成人，从课题提出/研究内容完善到研究结果的整理分析和总结均直接负责和参与。主要负责构建评价模型，系统研究胚胎发育关键时期，髓系发育分化的调控靶点和机制。在项目实施中以课题负责人获国家自然科学基金青年项目、面上项目等课题资助，是国家优青和教育部“青年长江，，学者。本项目所列的20篇代表性论著，是其中15篇论文（第1,2,3,4，7,8,9,10,11,12,13,14,16,17,19篇）的主要完成人（通讯作者），同时，是2项专1.主要完成人情况2.姓名：周勇排名：2职称：研究员行政职务：课题组长工作单位：中国科学院上海生命科学研究院对本项目的贡献：本项目的重要完成人之一。参与本项目的整体构思、设计、执行、数据采集、分析、论文撰写和成果总结等，在本项目实施过程中以课题负责人获得国家自然科学基金优秀青年基金，面上项目等课题资助，并入选第七批中组部“青年千人”。对主要科技创新所列的3项内容，均做出了创造性贡献。本项目所列的20篇代表性论著，本人是第1,2,3,4篇的主要完成人（通讯作者），同时，是项目中4个专利重要完成者。

姓名：王军排名：3职称：副教授行政职务：毒理学系秘书工作单位：南京医科大学对本项目的贡献：本项目的完成人之一。参与本项目的执行和成果总结等，在本项目实施过程中以课题负责人获得国家自然科学基金青年项目等课题资助。对炎性相关的糖稳态研究做出贡献。本项目所列的20篇代表性论著，是第5,6,15,18,20篇的主要完成人。姓名：姚醒蕾排名：4职称：副研究员行政职务：无工作单位：中国科学院生态环境研究中心对本项目的贡献：本项目的完成人之一。参与本项目的执