妊娠及哺乳期用药

妊娠期及哺乳期用药

妊娠期及哺乳期用药问题60年代，新药反应停应用(镇静、止吐)---海豹肢畸形（肢体短小畸形）--引起人们重视药物对胎儿的危害孕期服用过药物孕妇占70%～80%。在新生儿出生缺陷中，有2%～3%是由于药物引起；还有一半以上原因不明的出生缺陷儿，可能与药物和疾病的相互作用有关；目前存在的问题：孕期及哺乳期患各种疾病需要药物治疗时

--顾虑用药，以致病情加重

--药物选择不合理，造成对胎儿及新生儿的不良影响如何把握和更好评估母体药物治疗对胎儿及新生儿的影响？妊娠期特点胎盘：胎儿通过胎盘和母体相连，母体血液中营养物质通过胎盘输送给胎儿生长发育需要。胎儿通过胎盘把代谢产物从母体排出多数药物可通过胎盘进入胎儿体内，也能从胎儿体内再转运回母体。药物本身的特点和母体胎儿循环中药物浓度的差别是影响药物转运速度及程度的主要因素胎盘对母血中的药物有一定屏障和解毒作用，可不对胎儿造成影响。但当进入胎儿体内的药物浓度大、持续时间长，则会对胎儿产生伤害----器官畸形及功能障碍哺乳期特点1、药物可通过血浆一乳汁屏障进入乳汁。连续通过乳汁摄取药物,可能会对乳儿产生影响和危害；（每日约800毫升乳汁）2、影响药物进入乳汁的因素：给药途径不同途径给药，血中药物达峰值时间不同。乳汁中药物浓度比血浆中晚30-120分钟药物的PH值母血PH为7.35-7.45，乳汁PH为6.35-7.30，弱碱性药物易于通过，弱酸性药物不易通过药物的溶解因素脂溶性强易于通过血浆蛋白结合率的影响结合率高难以通过药物分子量的大小分子量小于200易于通过

母体对药物的代谢特点孕期母体对药物的吸收

1.药物吸收更完全受孕激素影响，胃肠系统的张力和活动减弱。胃肠道排空时间延迟，但对小肠的吸收功能无影响。使药物在胃肠道内停留时间延长，吸收更充分。

2.药物吸收时间延迟血液动力学改变，下肢血液回流迟缓，影响皮下和肌肉注射药物的吸收（需快速起作用的药物应采取静脉注射）。胎儿及新生儿对药物代谢的特点胎儿及新生儿肝脏酶系统功能不完善，葡萄糖醛酸转移酶的活性仅为成人的1%。

胎儿肾脏发育不全，肾小球滤过率低，药物排泄缓慢，药物在血或组织内半衰期延长。胎儿对药物的解毒能力低，其药物排泄主要靠胎盘将药物转运回母体内。新生儿肝脏代谢、肾脏排泄功能均未完善,缺少与代谢相关的酶,对药物的敏感性较高,易产生毒性作用。

影响药物对胎儿不良影响的因素1、药物的性质脂溶性药物：渗透性高，易于通过胎盘；水溶性药物渗透性低不容易通过胎盘。分子量大药物：不易通过胎盘，如肝素、胰岛素等；分子量较小的药物容易通过胎盘，如止痛药、镇静药、安眠药等。离解程度：离子化程度低的经胎盘渗透较快。与蛋白结合力：药物与蛋白结合力与通过胎盘的药量成反比。胎盘血流量：胎盘血流量对药物经胎盘的转运有明显影响2、用药时的胎龄

受精后1-2周--孕卵着床前后，药物对胚胎的影响是“全”或“无”；即自然流产或无影响

受精后3-8周（孕5-10周）--胚胎器官分化、发育、形成阶段，胚胎细胞最易受药物影响，发生形态上严重畸形，此期为“致畸高度敏感期”。

（神经组织于受精15-25日，心脏于受精后20-40日，肢体于受精后24-46日最易受药物影响）受精后9周-足月--是胎儿各器官生长发育、功能完善阶段；主要表现为功能异常或出生后生存适应不良。

受精后8-14周（孕10-16周）仍有一些结构和器官未完全形成，会造成某些畸形（腭和生殖器）；神经系统、生殖器官和牙齿仍在继续分化（神经系统在孕晚期和新生儿期达高峰。中枢神经系统损害可表现为宫内发育迟缓、低出生体重和功能行为异常）胎儿对致畸物的反应死亡或正常

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胎儿期（月）

胚胎期（周）

卵裂期中枢神经系统下肢下肢心脏上肢眼耳唇面部上颚牙外生殖器高敏感区主要结构异常较低敏感期功能或/和较小的结构异常3、药物的剂量及用药持续时间：药物的效应与剂量有很大关系，小量药物有时只造成暂时性损害，而剂量较大时可造成胚胎死亡。用药持续的时间延长及重复使用都会加重对胎儿的危害。4、机体对对药物的的反应性性：药物对机机体的损损害与机机体的遗遗传素质质有关。同样的药药物，对对动物与与动物，，动物与与人之间间有不同同的影响响不同的人人因遗传传素质不不同，对对药物反反应不尽尽相同。。如反应停停，人比比小鼠敏敏感60倍，比大大鼠敏感感100倍，比狗狗敏感200倍，比田田鼠敏感感700倍。12用药与致畸畸的关系畸形主要发发生在---器官形成期期妊娠4个月以后，，药物致畸畸的敏感性降低低，对尚未分分化完全的的器官(如生殖系统统)仍有可能受受损；神经系统在在整个妊娠娠期间持续续分化、发发育，故药药物的影响响一直存在在。有些药物对对胎儿的致致畸作用，，不表现在在新生儿期期，而是在在若干年后后才显示出出来。如孕孕妇服用乙乙烯雌酚致致青春期少少女阴道腺腺癌。2022/12/8美国FDA于1979年，根据动动物实验和和临床实践践经验及对对胎儿的不不良影响，，将药物分分为A、B、C、D、X五类。A类：在人类类有对照组组的研究中中，证明对对胎儿无危危害。包括括多种维生生素，孕期期维生素制制剂，但不不包括大剂剂量维生素素制剂B类：动物实实验中证明明对胎仔无无危害，但但尚无在人人类的研究究；或动物物实验证明明有不良作作用，但在在人类有良良好对照组组的研究中中未发现此此作用。美国FDA关于药物在在孕期的的分级标准准C类：尚无很很好的动物物试验或人人类的研究究，或者动动物实验对对胎儿有不不良作用，，但在人类类尚缺乏可可利用的资资料。很多多在妊娠期期常用的药药物属于此此类D类：已有证证据证明对对胎儿有危危害，但在在孕期应权权衡利弊，，在利大于于弊时，仍仍可使用。。如苯妥英英纳、卡马马西平等。。X类：已证明明对胎儿的的危险明显显大于任何何益处。如如：治疗痤痤疮的维甲甲酸（维生生素A衍生物），，可致胎胎儿中枢神神经系统、、面部及心心血管的多多种畸形。。维生素A大剂量口服服。1、抗生素类类药物青霉素类：：B类，毒性小小，是孕妇妇及哺乳期期最安全的的抗感染药物。氨氨苄西林、、哌拉西林林、美洛西西林等头孢菌素类类：B类。可通过过胎盘，无无致畸的报报道，孕期期可用头孢拉丁毒毒性小，进进入血脑屏屏障少，哺哺乳期可用用氨基糖甙类类：D类或C类。药物易易通过胎盘盘，对胎儿及新新生儿第八对脑神神经和肾脏脏都有损害害，孕期及哺乳乳期禁用。如链霉素、庆庆大霉素、、卡那霉素素大环内脂类类：多为B类，分子量量较大，不不易通过胎胎盘。孕期期可用于青青霉素过敏敏和衣原体体、支原体体感染者。。哺乳期可可用红霉素素，其他慎慎用。妊娠及哺乳乳期常用药药物四环素类：：四环素、、土霉素、、强力霉素素、美满霉霉素均属(D)。易通过胎盘盘和进入乳乳汁，为致畸药。四环素荧光光物质可沉沉积于牙釉釉质及骨骼骼，影响胎胎儿及新生生儿牙釉质质及体格发发育，导致致胎儿宫内内发育迟缓缓。药物在乳汁汁中浓度较较高，孕期期及哺乳期期禁用氯霉素：可通过胎盘盘。通过血血、乳屏障障，乳汁中含量量高。对骨髓有抑抑制作用，，用于早产产儿可引起起“灰婴综综合征”。。孕期和哺乳期期禁用喹诺酮类：多多为C类吡哌酸、氟哌哌酸、环丙沙沙星、氧氟沙沙星、司帕沙沙星等。对骨和软骨有有很强亲和力力，可引起动动物不可逆的的关节病，或影响胎儿软软骨发育，孕期及哺乳期期禁用。磺胺类：多为为C类，易通过胎盘，，动物实验有有致畸作用，，人类尚无报报道孕晚期应用可可使新生儿血血小板减少、、溶血性贫血血。还可竞争争性抑制胆红红素与白蛋白白的结合，引引起新生儿高高胆红素血症症。孕期慎用，分分娩前及哺乳乳期禁用。洁霉素类：为为B类药洁霉素、克林林霉素等可通过胎盘并并进入乳汁，，无对胚胎不不良影响的纪纪录，相对安安全甲硝唑：过去去为C类，现FDA已列为B类药。有报道1700例早孕妇女应应用后并未增增加畸胎率，，美国疾病预预防控制中心已推荐其其用于孕期阴阴道滴虫病的的治疗。替硝唑为C类药，孕期慎慎用。奥硝唑动物实实验无致畸性性，在妊娠妇妇女中无对照照研究，慎用用甲硝哩和替硝硝哩在乳汁中中含量较多,长期应用可使使新生儿血液障碍、恶心心、呕吐并可可致癌。哺乳乳期慎用。2、抗病毒类类药物：病毒唑：三氮氮唑核苷，为为X类动物实验发现现致畸和杀胚胚胎作用，孕期禁用在体内消除很很慢，停药四四周尚不能自自体内完全清清除无环鸟苷：阿阿昔洛伟，为为B类药。可抑制DNA的合成用于疱疱疹病毒感染染。有报道581例孕期使用此此药者畸形发生率未未增加。万乃洛伟：B级更昔洛伟：C类干扰素：既往认为孕期期禁用。近年年相关报道认认为孕期使用用无名显致畸畸拉米夫定、齐齐多夫定为C级，可用于孕孕期AIDS的治疗。3、抗结核药：异烟肼：C类脂溶性高，分分子量低、不不与血浆蛋白白结合，容易易通过胎盘，，脐血中浓度高于母血血。对4900名使用异烟肼肼孕妇回顾性性资料分析显显示胎儿畸形形率未增加，，目前认为妊娠娠合并结核者者可用。利福平：C类动物实验发现现对怀孕大鼠鼠及小鼠使用用，胎仔可出出现脊柱裂和和腭裂。但有有报道在204例孕期使用利利福平的患者者，其新生儿儿畸形率并未未增加属孕期期慎用。但乳乳汁中药物浓浓度低，哺乳乳期可用。乙胺丁醇：B类目前认为对人人类无致畸作作用，孕期患患结核时首选选。4、抗真菌药制霉菌素和克克霉唑，均为为B类药，孕期可可用；咪康唑、氟康康唑C类药二性霉素B治疗全身性霉霉菌感染，未未见增加先天天畸形报道酮康唑：可可对动物致畸畸，可分泌到到乳汁，增加加新生儿核黄疸的机率。孕妇应用需衡衡量利弊。依曲康唑(C)缺乏在人类早早期妊娠的研研究,孕期慎用。大剂量氟康唑唑可致动物胎胎儿畸形，但但无人类孕期期致畸报道5、镇静、催眠眠及抗抑郁药药：地西泮(D)：安定动物实验有致致畸作用；人人类有个例报报道致腭裂及及肢体畸形，，但大样本研研究未发现其其致畸率增加加。由于胎儿排泄泄功能较差，，安定及其代代谢产物在胎胎儿血中的浓浓度较母体为为高，且聚集集在胎儿心脏脏较多，可引引起胎心率减减慢、新生儿儿高胆红素血血症、肌张力力降低等，孕孕期及哺乳期期应慎用（最最低剂量）巴比妥类(D)：动物实验表明明有致畸性；；孕妇长期大量量应用可出现现胎儿宫内发发育迟缓，新新生儿药物撤撤退综合征，，孕期慎用药哌替啶B/D对呼吸抑制作作用轻氯丙嗪（C):对胎儿无影响响。可与哌替替啶合用抗抑郁药：多多为C\D类药早孕期用药可可能致畸，另另可引起体位位性低血压，，减少子宫的的血流灌注。。选择性5-羟色胺再摄取取抑制剂B\C类药不增加先天畸畸形的发生率率。为孕期抑抑郁症患者的的首选药物抗精神病药：：氯丙嗪(C)不增加先天畸畸形的发生率率分娩过程中应应用，应注意意对新生儿呼呼吸产生抑制制作用及对新新生儿肌张力力的影响抗抑郁及抗精精神病药是否否对乳儿产生影影响尚不明，，不宜应用6、解热镇痛药药：阿司匹林：C\D级可通过胎盘及及排泌入乳汁高剂量可能与与增高产期死死亡率、宫内内生长迟缓和和致畸等有关关(D)孕晚期应用影影响孕妇凝血血功能并可致致羊水过少、、胎儿动脉导导管过早关闭闭现多认为孕期期小剂量应用用是安全的(C)。哺乳期应谨慎慎使用扑热息痛：B类不增加胎儿先先天畸形发生生率，无阿司司匹林副作用用，相对安全全消炎痛、布洛洛芬：此2种药物不致畸畸，但可引起起胎儿动脉导导管收缩致胎胎儿肺动脉高高压及羊水过过少，消炎痛痛还可引起胎胎儿脑室内出出血，肺支气气管发育不良良及坏死性小小肠结肠炎。。孕早中期为为B级，孕晚期为为D级。哺乳期可可用麻醉性止痛药药：吗啡及杜冷丁丁：FDA分为C级，长期大量量使用时为D级不增加致畸率率，但能迅速速透过胎盘屏屏障使胎儿成成瘾，产时应应用可对新生生儿呼吸有抑抑制作用，应应在用药4小时后结束分分娩。7、降压药：硫酸镁：安全全，对胎儿无无致畸作用。。分娩前大量量应用，可致致新生儿肌张张力低下，嗜嗜睡及呼吸抑抑制。硝苯地平（心心痛定）：C类药。动物实验有致致畸作用，人人类无报道，，孕早期慎用用。本品不降降低子宫胎盘盘的血流灌注注。舌下含化化可引起母亲亲严重低血压压和胎儿抑制制。拉贝洛尔：C类药。在人类中无致致畸报道。口口服不减少子子宫胎盘血流流灌注孕期应应用较多，但但静脉注射可可致胎盘血流流减少。酚妥拉明：为为C类药。孕期可用，尤尤其适用于妊妊高征合并左左心衰竭者硝普钠：C类药。可通过过胎盘，用量量过大可引起起胎儿氢化物物中毒及颅内内压增高，还还可影响胎盘盘血流量而危危及胎儿。血管紧张素转转换酶抑制剂剂：为高度可可疑致畸药。可引起胎儿肾脏畸形，肾肾毒性及新生生儿无尿，孕孕期禁用。利血平：可通通过胎盘，产产前应用可致致新生儿肌张张力降低及鼻鼻塞，产前不不宜应用心得安：孕期期长期应用可可引起胎儿宫宫内发育迟缓缓、新生儿呼呼吸抑制、心心动过缓和低低血糖，应慎慎用。甲基多巴：B类药：未发现现对胎儿有严严重不良影响响。8、利尿药：呋塞米（速尿尿）：C级，无致畸报报道可使母血流量量减少，影响响胎盘灌注，，长期应用可可致胎儿宫内内发育迟缓或或电解质紊乱乱。氢氯噻嗪：C类药。无致畸畸报道长期应用可致致电解质紊乱乱。近分娩用用可致新生儿儿黄疸、血小小板减少、溶溶血性贫血甘露醇C类药短短期用对母儿儿无明显影响响9、抗甲状腺药药及碘制剂：丙基硫氧嘧啶啶（PTU）：为D类药。可通过过胎盘，为孕孕期甲亢首选选药。乳汁内内浓度低，哺哺乳期可用。。甲硫氧嘧啶：为D类药。易通过过胎盘，孕期期应用副作用用发生率为8%，孕期慎用。。他巴唑：D类药。与血浆浆蛋白结合少少，容易通过过胎盘，可致致胎儿畸形碘制剂：可通过胎盘盘，长期应用用可致胎儿甲甲状腺功能低低下。禁用甲状腺素及左左甲状腺素：：A类药。不通过过胎盘，对胎胎儿无影响左旋甲状腺素素难以进入乳乳汁，哺乳期可用。10、激素类药物物：肾上腺皮质激激素在妊娠14周内大剂量应应用可引起胎胎儿颚裂、死产和早产产孕妇可选用B类药泼尼松、、泼尼松龙；；地塞米松被列列为C类性激素类药物物妊娠期雄性激激素和女性激激素均应不用用，因可引起起女婴男性化化、男婴女性性化。孕早期用乙烯烯雌酚可致女女孩青春期后后的阴道腺癌癌、透明细胞胞癌的发生。。孕激素：黄体体酮为D类药。动物实实验有致畸作作用，人类未未发现安宫黄黄体酮及炔诺诺酮均为D类，为人工合合成的孕激素素，有弱致畸畸作用，孕孕期避免应用用。对于流产补充充孕酮者，应应用天然孕激激素黄体酮。。不宜大剂量量、长时间使使用。口服避孕药：：有报道可使使胎儿染色体体畸变及胎儿儿致畸。米非司酮：催催经止孕失败败后，若胚胎胎继续发育有有致畸报道，，服药失败者者应终止妊娠娠。毓婷：TERIS报道了几百例例使用毓婷后后怀孕的患者者，未见胎儿儿畸形发生率率增加11、抗凝药物：肝素、分子量量大，不易通通过胎盘，对对胎儿几乎无无影响，孕期期可用。华法令：D类，可致畸。。分子量小，，可通过胎盘盘，早孕期应应用约15-25%致畸，孕中晚晚期应用可致致胎儿宫内发发育迟缓及凝凝血机制异常常。华法令、肝素素在哺乳期应应用安全12、降糖药物：胰岛素：分子子量大，不易易通过胎盘，，对胎儿影响响小，孕期首首选。降低合合并糖尿病孕孕妇围产儿死死亡率口服降糖药：：可通过胎盘盘，抑制胎儿儿的胰岛功能能，致新生儿儿低血糖。孕妇禁用甲苯磺丁脲C/D有致畸作用报报道苯乙双胍D类可使新生儿黄黄疸加重13、预防接种：多为C类孕妇及接种后后3个月内可能妊妊娠的妇女不不应接种活病病毒疫苗和活活菌苗。乙型肝炎灭活活疫苗：C类。现多为基基因重组的乙乙肝表面抗原原亚单位成分分，无活性，，安全、高效效，孕期可用用。甲肝灭活疫苗苗：C类。动物实验验未见不良影影响，对胎儿儿安全性研究究未见报道狂犬病疫苗：：C类。现常用的的狂犬病疫苗苗均为灭活疫疫苗，有报道道孕期使用后后未见新生儿儿畸形率增加加。妊娠期对对于接触后的的预防接种不不是禁忌。风疹病毒疫苗苗：C类。为活疫苗苗。孕期及孕孕前3个月应避免接接种。但对于于接种本疫苗苗后3个月内妊娠者者，非常规终终止妊娠，在在对患者详细细解释及在孕孕妇自愿的情情况下可继续续观察。如果孕期期有下列列传染病病风险者者，可以以使用霍霍乱，甲甲肝，乙乙肝，麻麻疹，腮腮腺炎，，流感，，鼠疫，，脊髓灰灰质炎，，狂犬病病，破伤伤风，白白喉，伤伤寒，水水痘和黄黄热病的的疫苗。。其它胃肠道用用药多为B类可过胎盘盘屏障，，排泌进进入乳汁汁，但在在胎盘不不代谢；；孕期可可用西咪替丁丁：在乳乳汁及新新生儿体体内可积积蓄。估估测母体体200或400mg单次口服服，婴儿儿将吸入入含本品品6μg/ml乳汁，此此临床意义不明明，对婴婴儿胃酸酸分泌、、药物代代