在药品生产中如何实施GMP管理课件

在药品生产中如何实施GMP管理和应对国际检查胡廷熹教授中国药科大学/澳门大学在药品生产中如何实施GMP管理和应对国际检查胡廷熹教授1ⅠGMP简介1GMP的基本内容2重要性3国内外推广实施情况ⅠGMP简介1GMP的基本内容2Ⅱ符合GMP标准的企业组织形式设计和人员素质要求1组织中运作特点（应有质量、生产、工程设备、物料控制、行政管理、研发、销售和财务等八条线）2人员的学历要求3人员的经历要求4如何组织GMP培训Ⅱ符合GMP标准的企业组织形式设计和人员素质要求1组织3Ⅲ硬件管理1厂房设施方面2设备方面3物料如何控制Ⅲ硬件管理1厂房设施方面4Ⅳ软件管理1建立一个良好的质量部（组织网络和人才）2生产管理中如何防止污染和混药3销售人员应具备的品质4运行验证管理的方法Ⅳ软件管理1建立一个良好的质量部（组织网络和人才）5Ⅴ应对国际《GMP》检查

1

国际主要药品管理机构的介绍

美国FDA、欧洲EDQM、澳大利亚TGAⅤ应对国际《GMP》检查1国际主要药品管理机构的介绍6Ⅴ应对国际《GMP》检查2

国际GMP与我国GMP的比较序号内容国际GMP中国GMP1质量管理体系建立全员参与的、有效的质量管理体系，与ISO9000一致。（2.11）有要求，不一致。2质量管理部门职责更权威，更具体，与质量有关的文件均要由质量管理部门审核批准。（2.12/3.12）直属企业负责人领导，但职权不细，且在企业的权威实质上较差。3原料药生产Q7a专门为API生产而制订的GMP，并对API作了定义和分类（1.2/1.3）没有单独的规范，仅在“附录四”中体现。4产品质量审核要求定期自检(InternalAudits/SelfInspection)和对产品质量进行审核（ProductQualityPreview）。(2.4/2.5)只规定自检（SelfInspection)，审核为自检的更高级活动。Ⅴ应对国际《GMP》检查2国际GMP与我国GMP的比较序号7Ⅴ应对国际《GMP》检查2国际GMP与我国GMP的比较序号内容国际GMP中国GMP5计算机控制系统验证有要求（5.4）目前暂无硬性规定。这方面国内企业普遍较差。6起始物料应明确规定该API的起始物料及引入步骤（1.3），即工艺验证的起点。无规定。7适用范围适用于引入定义了的“原料药的起始物料”以后的步骤，范围明确。药品制剂生产的全过程，原料药生产中影响成品质量的关键工序。定义不够清晰明确。Ⅴ应对国际《GMP》检查2国际GMP与我国GMP的比较序号8Ⅴ应对国际《GMP》检查3国际《GMP》检查中应注意的一些问题3.1应配备一名合格的翻译人员或检查协调人（IC，InspectionCoordinator）3.2申报文件与现场一致性3.3仪器校验3.4签名3.5记录3.6检查时可以做的事情3.7检查中不可以做的事情

3.8检查时检查员可以看的内容3.9检查时检查员不可以看（企业可以拒绝）的内容Ⅴ应对国际《GMP》检查3国际《GMP》检查中应注意的一些9VI中国《药品生产质量管理规范》

修订版内容变化介绍VI中国《药品生产质量管理规范》

修订版内容变化介绍10摘要GMP修订后的一般原则变化药品洁净级别划分及无菌作业要求方面的变化摘要GMP修订后的一般原则变化11一、GMP修订后的一般原则变化一、GMP修订后的一般原则变化121．将符合注册要求定为遵循GMP规范的根本目的第二条本规范是药品生产企业对药品质量和生产进行控制和管理的基本要求，目的是确保持续稳定地生产出适用于预定用途、符合注册批准要求和质量标准的药品，并最大限度减少药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错的风险。第七条药品生产企业应建立质量目标，将药品注册中有关安全、有效和质量的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行发放的全过程中，确保所生产的药品适用于预定的用途，符合药品注册批准的要求和质量标准，不让患者承受安全、疗效和质量的风险。1．将符合注册要求定为遵循GMP规范的根本目的第二条本规131．将符合注册要求定为遵循GMP规范的根本目的注册批准要求包括：工艺、处方、关键控制参数、钟控及成品检验标准、原辅料包材、成品储存于运输条件等1．将符合注册要求定为遵循GMP规范的根本目的注册批准要求包142．强化质量管理体系,首次提出质量保证的概念参照WHO及欧盟GMP，提出质量管理体系的要求明确质量管理、质量保证、GMP、质量控制；明确质量管理范围：将符合注册要求作为本规范执行的宗旨，而不是仅仅是产品质量标准；要求企业的质量工作围绕质量目标进行；界定质量保障应包含GMP及本规范以外的其因素；2．强化质量管理体系,首次提出质量保证的概念参照WHO及欧盟152．强化质量管理体系,首次提出质量保证的概念彼此关系：质量管理质量保证GMP质量控制2．强化质量管理体系,首次提出质量保证的概念彼此关系：质量管163.动态的GMP要求洁净厂房的级别将与WHO的GMP一致，由98版的只是静态监测变为动静结合；强调变更控制、偏差管理、年度产品回顾、批放行管理、验证状态维持、预防维修等SFDA的飞行检查要求厂家时刻满足GMP要求3.动态的GMP要求洁净厂房的级别将与WHO的GMP一致，由174．强化质量部的质量否决权，强调关键岗位上人员职责，增加产品放行责任人质量否决权主要体现在：审核并放行原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品；批准和监督物料的供应商；批准质量标准、取样方法、检验方法和其它质量管理规程；审核和批准所有与质量有关的变更；确保所有重大偏差已经过调查并得到及时处理；4．强化质量部的质量否决权，强调关键岗位上人员职责，增加产品184．强化质量部的质量否决权，强调关键岗位上人员职责，增加产品放行责任人关键岗位人员包括关键人员包括：企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和药品放行责任人；产品放行责任人相当于欧盟GMP中的QP（QualifiedPerson)和日本GMP中的（LicensedPharmacist）4．强化质量部的质量否决权，强调关键岗位上人员职责，增加产品195.增加了委托生产与委托检验的管理要求基本要求：为避免因误解而影响产品或工作质量，委托生产或检验必须正确界定、经双方同意并严格控制。委托方和受托方必须签订书面合同，明确规定各方的职责。合同必须明确说明药品放行责任人在批准放行销售每一批产品时，如何履行其全部职责。应有书面合同，阐明委托生产或委托检验的内容及相关的技术事项。委托生产与委托检验的所有活动，包括在技术或其它方面拟采取的任何变更，均应符合有关药品注册批准的要求5.增加了委托生产与委托检验的管理要求基本要求：205.增加了委托生产与委托检验的管理要求。对委托方、受托方及合同的内容都有明确的要求；中国的现状与日本药事法规修订前的现状类似，一但新药证书持有者与生产厂相剥离，委托加工才能真正变成一产业5.增加了委托生产与委托检验的管理要求。对委托方、受托方及216.强调供应商的审计与批准，强调原辅料应从有资质的生产商中购买供应商选择：必须按规定的质量标准从经质量管理部门批准的供应商处采购；应尽可能直接向生产商购买（112条）供应商变更：物料供应商应相对固定，改变物料供应商应按书面规程对新的供应商进行现场审计和质量评估，必要时，还应对药品进行稳定性考察，并经过药品监督管理部门的批准。改变原料的生产商还应符合相关法规的规定。（112条）6.强调供应商的审计与批准，强调原辅料应从有资质的生产商中227.验证部分已明确要求验证状态的维持、要注重影响产品的关键因素、应采取经过验证的生产工艺验证状维持的要求体现在：要求关键工艺进行定期再验证；生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应能始终生产出符合质量要求的产品；关键因素变更时要考虑再验证；应书面承诺验证状态维持；再验证计划要考虑产品年度回顾；7.验证部分已明确要求验证状态的维持、要注重影响产品的关键因237.验证部分已明确要求验证状态的维持、要注重影响产品的关键因素、应采取经过验证的生产工艺根据影响产品的关键因素，提出增加的验证要求：厂房及公用设施和定制设备的设计确认（DQ）；清洁验证；计算机及自控系统的验证；7.验证部分已明确要求验证状态的维持、要注重影响产品的关键因248．推荐了一些适当的技术手段，管理措施以防止交叉污染。第二百一十四条强调：采用密闭系统生产；干燥设备的进风口应有空气过滤器，出风口应有防止空气倒流装置；生产过程中应避免使用易碎、易脱屑、易长霉器具；使用筛网时，应有防止因筛网断裂而造成污染的措施；液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应在规定时间内完成；采用经过验证并已知效果的清洁和去污染规程进行设备清洁；8．推荐了一些适当的技术手段，管理措施以防止交叉污染。第二百259.对GMP的具体实施提出了很多细节方面的要求,使其更有可操作性人员职责；培训；GMP文件（如工艺规程等）；实验室管理；取样留样；供应商的评估审计——等等9.对GMP的具体实施提出了很多细节方面的要求,使其更有可操26二、药品洁净级别划分及无菌作业要求方面的变化二、药品洁净级别划分及无菌作业要求方面的变化2798版GMP与修订版草稿比较

静态动态等级

尘粒最大允许数/m3

0.5um5um0.5um5umA3500135001B350013500002000C3500002000350000020000D350000020000不作规定不作规定Cleanlinessclassificationandlimitin

ChinaGMPCleanlinessClassAtrestAtrestAtrestParticlesize/m3AirBornSettlePlate≧0.5μm≧5μmCFU/m3CFU/PlateClass1003,500051Class10,000350,0002,0001003Class100,0003,500,00020,00050010Class300,00010,500,00060,000-----15微生物建议限度等级空气样品CFU/m3沉降碟（90mm)CFU/4hrs接触碟（55mm)CFU/碟5指手套（CFU/手套）A<3<3<3<3B10555C1005025-D20010050-98版修订版空气部分修订版微生物部分98版GMP与修订版草稿比较静态动态等级

尘粒最大允许数/28主要差距洁净级别的划分

98GMP有30万级动态检测

98GMP只有静态检测微生物合格指标修订版的微生物检测都是动态指标，有些要求比

98版的动态要求还要严主要差距洁净级别的划分29相应的剂型要求98版非无菌制剂要求：非无菌药品是指法定药品标准中未列无菌检查项目的制剂。

(1)100,000级：非最终灭菌口服液体药品的暴露工序；深部组织创伤外用药品、眼用药品的暴露工序;

除直肠用药外的腔道用药的暴露工序。

(2)300,000级：最终灭菌口服液体药品的暴露工序；

口服固体药品的暴露工序；

表皮外用药品暴露工序；

直肠用药的暴露工序。

(3)直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序洁净度级别应与其药品生产环境相同修订版非无菌制剂要求:修订版GMP对非无菌制剂的要求：口服液体、固体、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品暴露工序及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，可参照“无菌药品”附录中D级洁净区的静态要求设置。相应的剂型要求98版非无菌制剂要求：30无菌作业要求方面的差距对比98版GMP修订版GMP眼剂为非无菌制剂眼剂为无菌制剂只是对不同无菌作业的洁净级别进行了一般性的规定对各种无菌作业从人员、设备、工艺、物料及检验角度提出了具体要求无菌作业要求方面的差距对比98版GMP修订版GMP眼剂为非31VII国际审计、注册和认证中

质量体系（QA和QC），设施设备和生产、物料和包装系统中常用的SOPVII国际审计、注册和认证中

质量体系（QA和QC），设32QualitySystem质量系统（QA和QC）1DocumentManagementProcedure(including:Preparationofstandardoperatingprocedure;Documentpreparationandcontrol;Preparationofsitemasterfile)文件管理规程（内含：⑴标准操作规程（SOP）的制定；⑵各项文件的制定和控制；⑶现场主文件的制定）2Goodrecordingpractice(including:batchrecordpreparation,distributionandcontrol)良好的记录实践（包括：批记录的制定、分发和控制，见22）3Personaltrainingprocedure(withrecord)人员培训规程（附记录）4Changecontrolprocedure变化的控制规程5Deviationhandlingprocedure偏差处理规程6Qualitymanagementsystem(organizationstructureandfunction)质量管理系统（组织结构和职能）QualitySystem质量系统（QA和QC）1Docu337Rawmaterialandintermediatereleaseprocedure原料，中间体放行规程8Finalproductreleaseprocedure产品放行规程9Qualityriskmanagementprocedure质量风险管理规程10Selfinspectionandinternalauditprogram自检和内部审计提纲11Validationmanagementprocedure(including:processvalidation)验证管理规程（包括工艺验证）12Unqualifiedproductmanagementprocedure不合格品处理规程7Rawmaterialandintermediate3413Productrecallmanagementprocedure产品回收管理规程14Productreturnmanagementprocedure产品退货管理规程15Supplierreview,approvalandauditmanagementprocedure供应商审批和审计管理规程16Handlingofmarketcomplaints市场投诉处理17Annualproductreview年度产品评审18Responsibilitiesandjobdescription工作人员职责19Personalhealthandhygiene个人卫生和健康20Qualificationofexternalconsultantandcontractors外部顾问和合同合作者的确证13Productrecallmanagementpr3521Instrumentalcalibrationmanagementandhandlingoferrorsincalibrationsystem仪器校正管理和校正系统错误的管理22Batchrecordpreparation,distributionandcontrol批记录的制定、分发和控制23Reprocessingandreworking返工和再加工24PreparationsofSpecifications,StandardTestingprocedure,GeneraltestProcedure,certificateofanalysis规格、标准实验规程、一般实验规程和分析证书的制定25Handlingofretentionsamples保留样品的处理26Handlingofstandard标准的处理27Handlingofoutofspecificationlaboratoryresults实验室结果不合规定的处理28Stabilitystudyandretest/expirydatingoffinishedgoods稳定性研究和制成品的再试期和失效期21Instrumentalcalibrationman3629Samplingprocedureforrawmaterial,packingmaterialsandfinishedgoods原辅料、包装材料和成品的取样规程30Laboratoryequipmentcalibrationandpreventivemaintenance实验室设备的矫正和预防维护31Analyticalmethodvalidation分析方法的验证32Validationandhandingofcomputerizedsystem计算机系统的验证和处理33Handlingoflaboratoryrawdata检验室原始数据的处理34Handlingofreagentsandstandard试剂和标准的处理35Handlingofsamplefortesting受试样品的处理36Rawmaterialspecification原辅料的规格29Samplingprocedureforrawm37Facility、equipmentandproduction设施设备和生产37Identificationofroom/equipment洁净房间和设备的确认37Qualificationprocedure确认程序39ExecutionofQualificationprotocols确认方案的执行40Re-qualificationofEquipmentandhandlingofre-qualificationfailures设备的再确认和再确认失败的处理41EquipmentPreventativeandbreakdownmaintenance设备的预防和维修42Facilitycleaningandsanitizationpractice设施的清洗和消毒实践43Usageofequipmentandequipmentcleaning/sanitizationpractice设备的使用、清洗和消毒实践Facility、equipmentandproduc3844Batchnumbering批号编写45LineClearance清场46In-processcheck中间过程核查47Stabilitystudyandretest/expirydatingoffinishedgoods稳定性研究和制成品的再试期和失效期48Productionenvironmentcontrol生产环境控制49Testofwatersystem水系统检测50TestofHVACsystem空调系统检测44Batchnumbering批号编写45LineCl39Materialcontrol物料控制51Warehousingmanagementprocedure仓储管理程序52Retestingofpackagingandrawmaterials包装材料和原辅料的再检测53Dispatchanddistribution物料的出库和分发54Rawmaterialspecification原辅料的规格55Packagingmaterialdevelopment包装材料的开发56Printedpackagingmaterialcontrol已打印包装材料的控制57Packagingoperation包装操作规程Materialcontrol物料控制51Warehous40在药品生产中如何实施GMP管理和应对国际检查胡廷熹教授中国药科大学/澳门大学在药品生产中如何实施GMP管理和应对国际检查胡廷熹教授41ⅠGMP简介1GMP的基本内容2重要性3国内外推广实施情况ⅠGMP简介1GMP的基本内容42Ⅱ符合GMP标准的企业组织形式设计和人员素质要求1组织中运作特点（应有质量、生产、工程设备、物料控制、行政管理、研发、销售和财务等八条线）2人员的学历要求3人员的经历要求4如何组织GMP培训Ⅱ符合GMP标准的企业组织形式设计和人员素质要求1组织43Ⅲ硬件管理1厂房设施方面2设备方面3物料如何控制Ⅲ硬件管理1厂房设施方面44Ⅳ软件管理1建立一个良好的质量部（组织网络和人才）2生产管理中如何防止污染和混药3销售人员应具备的品质4运行验证管理的方法Ⅳ软件管理1建立一个良好的质量部（组织网络和人才）45Ⅴ应对国际《GMP》检查

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国际主要药品管理机构的介绍

美国FDA、欧洲EDQM、澳大利亚TGAⅤ应对国际《GMP》检查1国际主要药品管理机构的介绍46Ⅴ应对国际《GMP》检查2

国际GMP与我国GMP的比较序号内容国际GMP中国GMP1质量管理体系建立全员参与的、有效的质量管理体系，与ISO9000一致。（2.11）有要求，不一致。2质量管理部门职责更权威，更具体，与质量有关的文件均要由质量管理部门审核批准。（2.12/3.12）直属企业负责人领导，但职权不细，且在企业的权威实质上较差。3原料药生产Q7a专门为API生产而制订的GMP，并对API作了定义和分类（1.2/1.3）没有单独的规范，仅在“附录四”中体现。4产品质量审核要求定期自检(InternalAudits/SelfInspection)和对产品质量进行审核（ProductQualityPreview）。(2.4/2.5)只规定自检（SelfInspection)，审核为自检的更高级活动。Ⅴ应对国际《GMP》检查2国际GMP与我国GMP的比较序号47Ⅴ应对国际《GMP》检查2国际GMP与我国GMP的比较序号内容国际GMP中国GMP5计算机控制系统验证有要求（5.4）目前暂无硬性规定。这方面国内企业普遍较差。6起始物料应明确规定该API的起始物料及引入步骤（1.3），即工艺验证的起点。无规定。7适用范围适用于引入定义了的“原料药的起始物料”以后的步骤，范围明确。药品制剂生产的全过程，原料药生产中影响成品质量的关键工序。定义不够清晰明确。Ⅴ应对国际《GMP》检查2国际GMP与我国GMP的比较序号48Ⅴ应对国际《GMP》检查3国际《GMP》检查中应注意的一些问题3.1应配备一名合格的翻译人员或检查协调人（IC，InspectionCoordinator）3.2申报文件与现场一致性3.3仪器校验3.4签名3.5记录3.6检查时可以做的事情3.7检查中不可以做的事情

3.8检查时检查员可以看的内容3.9检查时检查员不可以看（企业可以拒绝）的内容Ⅴ应对国际《GMP》检查3国际《GMP》检查中应注意的一些49VI中国《药品生产质量管理规范》

修订版内容变化介绍VI中国《药品生产质量管理规范》

修订版内容变化介绍50摘要GMP修订后的一般原则变化药品洁净级别划分及无菌作业要求方面的变化摘要GMP修订后的一般原则变化51一、GMP修订后的一般原则变化一、GMP修订后的一般原则变化521．将符合注册要求定为遵循GMP规范的根本目的第二条本规范是药品生产企业对药品质量和生产进行控制和管理的基本要求，目的是确保持续稳定地生产出适用于预定用途、符合注册批准要求和质量标准的药品，并最大限度减少药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错的风险。第七条药品生产企业应建立质量目标，将药品注册中有关安全、有效和质量的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行发放的全过程中，确保所生产的药品适用于预定的用途，符合药品注册批准的要求和质量标准，不让患者承受安全、疗效和质量的风险。1．将符合注册要求定为遵循GMP规范的根本目的第二条本规531．将符合注册要求定为遵循GMP规范的根本目的注册批准要求包括：工艺、处方、关键控制参数、钟控及成品检验标准、原辅料包材、成品储存于运输条件等1．将符合注册要求定为遵循GMP规范的根本目的注册批准要求包542．强化质量管理体系,首次提出质量保证的概念参照WHO及欧盟GMP，提出质量管理体系的要求明确质量管理、质量保证、GMP、质量控制；明确质量管理范围：将符合注册要求作为本规范执行的宗旨，而不是仅仅是产品质量标准；要求企业的质量工作围绕质量目标进行；界定质量保障应包含GMP及本规范以外的其因素；2．强化质量管理体系,首次提出质量保证的概念参照WHO及欧盟552．强化质量管理体系,首次提出质量保证的概念彼此关系：质量管理质量保证GMP质量控制2．强化质量管理体系,首次提出质量保证的概念彼此关系：质量管563.动态的GMP要求洁净厂房的级别将与WHO的GMP一致，由98版的只是静态监测变为动静结合；强调变更控制、偏差管理、年度产品回顾、批放行管理、验证状态维持、预防维修等SFDA的飞行检查要求厂家时刻满足GMP要求3.动态的GMP要求洁净厂房的级别将与WHO的GMP一致，由574．强化质量部的质量否决权，强调关键岗位上人员职责，增加产品放行责任人质量否决权主要体现在：审核并放行原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品；批准和监督物料的供应商；批准质量标准、取样方法、检验方法和其它质量管理规程；审核和批准所有与质量有关的变更；确保所有重大偏差已经过调查并得到及时处理；4．强化质量部的质量否决权，强调关键岗位上人员职责，增加产品584．强化质量部的质量否决权，强调关键岗位上人员职责，增加产品放行责任人关键岗位人员包括关键人员包括：企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和药品放行责任人；产品放行责任人相当于欧盟GMP中的QP（QualifiedPerson)和日本GMP中的（LicensedPharmacist）4．强化质量部的质量否决权，强调关键岗位上人员职责，增加产品595.增加了委托生产与委托检验的管理要求基本要求：为避免因误解而影响产品或工作质量，委托生产或检验必须正确界定、经双方同意并严格控制。委托方和受托方必须签订书面合同，明确规定各方的职责。合同必须明确说明药品放行责任人在批准放行销售每一批产品时，如何履行其全部职责。应有书面合同，阐明委托生产或委托检验的内容及相关的技术事项。委托生产与委托检验的所有活动，包括在技术或其它方面拟采取的任何变更，均应符合有关药品注册批准的要求5.增加了委托生产与委托检验的管理要求基本要求：605.增加了委托生产与委托检验的管理要求。对委托方、受托方及合同的内容都有明确的要求；中国的现状与日本药事法规修订前的现状类似，一但新药证书持有者与生产厂相剥离，委托加工才能真正变成一产业5.增加了委托生产与委托检验的管理要求。对委托方、受托方及616.强调供应商的审计与批准，强调原辅料应从有资质的生产商中购买供应商选择：必须按规定的质量标准从经质量管理部门批准的供应商处采购；应尽可能直接向生产商购买（112条）供应商变更：物料供应商应相对固定，改变物料供应商应按书面规程对新的供应商进行现场审计和质量评估，必要时，还应对药品进行稳定性考察，并经过药品监督管理部门的批准。改变原料的生产商还应符合相关法规的规定。（112条）6.强调供应商的审计与批准，强调原辅料应从有资质的生产商中627.验证部分已明确要求验证状态的维持、要注重影响产品的关键因素、应采取经过验证的生产工艺验证状维持的要求体现在：要求关键工艺进行定期再验证；生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应能始终生产出符合质量要求的产品；关键因素变更时要考虑再验证；应书面承诺验证状态维持；再验证计划要考虑产品年度回顾；7.验证部分已明确要求验证状态的维持、要注重影响产品的关键因637.验证部分已明确要求验证状态的维持、要注重影响产品的关键因素、应采取经过验证的生产工艺根据影响产品的关键因素，提出增加的验证要求：厂房及公用设施和定制设备的设计确认（DQ）；清洁验证；计算机及自控系统的验证；7.验证部分已明确要求验证状态的维持、要注重影响产品的关键因648．推荐了一些适当的技术手段，管理措施以防止交叉污染。第二百一十四条强调：采用密闭系统生产；干燥设备的进风口应有空气过滤器，出风口应有防止空气倒流装置；生产过程中应避免使用易碎、易脱屑、易长霉器具；使用筛网时，应有防止因筛网断裂而造成污染的措施；液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应在规定时间内完成；采用经过验证并已知效果的清洁和去污染规程进行设备清洁；8．推荐了一些适当的技术手段，管理措施以防止交叉污染。第二百659.对GMP的具体实施提出了很多细节方面的要求,使其更有可操作性人员职责；培训；GMP文件（如工艺规程等）；实验室管理；取样留样；供应商的评估审计——等等9.对GMP的具体实施提出了很多细节方面的要求,使其更有可操66二、药品洁净级别划分及无菌作业要求方面的变化二、药品洁净级别划分及无菌作业要求方面的变化6798版GMP与修订版草稿比较

静态动态等级

尘粒最大允许数/m3

0.5um5um0.5um5umA3500135001B350013500002000C3500002000350000020000D350000020000不作规定不作规定Cleanlinessclassificationandlimitin

ChinaGMPCleanlinessClassAtrestAtrestAtrestParticlesize/m3AirBornSettlePlate≧0.5μm≧5μmCFU/m3CFU/PlateClass1003,500051Class10,000350,0002,0001003Class100,0003,500,00020,00050010Class300,00010,500,00060,000-----15微生物建议限度等级空气样品CFU/m3沉降碟（90mm)CFU/4hrs接触碟（55mm)CFU/碟5指手套（CFU/手套）A<3<3<3<3B10555C1005025-D20010050-98版修订版空气部分修订版微生物部分98版GMP与修订版草稿比较静态动态等级

尘粒最大允许数/68主要差距洁净级别的划分

98GMP有30万级动态检测

98GMP只有静态检测微生物合格指标修订版的微生物检测都是动态指标，有些要求比

98版的动态要求还要严主要差距洁净级别的划分69相应的剂型要求98版非无菌制剂要求：非无菌药品是指法定药品标准中未列无菌检查项目的制剂。

(1)100,000级：非最终灭菌口服液体药品的暴露工序；深部组织创伤外用药品、眼用药品的暴露工序;

除直肠用药外的腔道用药的暴露工序。

(2)300,000级：最终灭菌口服液体药品的暴露工序；

口服固体药品的暴露工序；

表皮外用药品暴露工序；

直肠用药的暴露工序。

(3)直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序洁净度级别应与其药品生产环境相同修订版非无菌制剂要求:修订版GMP对非无菌制剂的要求：口服液体、固体、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品暴露工序及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，可参照“无菌药品”附录中D级洁净区的静态要求设置。相应的剂型要求98版非无菌制剂要求：70无菌作业要求方面的差距对比98版GMP修订版GMP眼剂为非无菌制剂眼剂为无菌制剂只是对不同无菌作业的洁净级别进行了一般性的规定对各种无菌作业从人员、设备、工艺、物料及检验角度提出了具体要求无菌作业要求方面的差距对比98版GMP修订版GMP眼剂为非71VII国际审计、注册和认证中

质量体系（QA和QC），设施设备和生产、物料和包装系统中常用的SOPVII国际审计、注册和认证中

质量体系（QA和QC），设72QualitySystem质量系统（QA和QC）1DocumentManagementProcedure(including:Preparationofstandardoperatingprocedure;Documentpreparationandcontrol;Preparationofsitemasterfile)文件管理规程（内含：⑴标准操作规程（SOP）的制定；⑵各项文件的制定和控制；⑶现场主文件的制定）2Goodrecordingpractice(including:batchrecordpreparation,distributionandcontrol)良好的记录实践（包括：批记录的制定、分发和控制，见22）3Personaltrainingprocedure(withrecord)人员培训规程（附记录）4Changecontrolprocedure变化的控制规程5Deviationhandlingprocedure偏差处理规程6Qualitymanagementsystem(organizationstructureandfunction)质量管理系统（组织结构和职能）QualitySystem质量系统（QA和QC）1Docu737Rawmaterialandintermediatereleaseprocedure原料，中间体放行规程8Finalproductreleaseprocedure产品放行规程9Qualityriskmanagementprocedure质量风险管理规程10Selfinspectionandinternalauditprogram自检和内部审计提纲11Validationmanagementprocedure(including:processvalidation)验证管理规程（包括工艺验证）12Unqualifiedproductmanagementprocedure不合格品处理规程7Rawmaterialandintermediate7413Productrecallmanagementprocedure产品回收管理规程14Productreturnmanagementprocedure产品退货管理规程15Supplierreview,approvalandauditmanagementprocedure供应商审批和审计管理规程16Handlingofmarketcomplaints市场投诉处理17Annualproductreview年度产品评审18Responsibilitiesandjobdescription工作人员职责19Personalhealthandhygiene个人卫生和健康20Qualificationofexternalconsultantandcontractors外部顾问和合同合作者的确证13Productrecallmanagementpr7521Instrumentalcalibrationmanagementandhandlingoferrorsincalibrationsystem仪器校正管理和校正系统错误的管理22Batchrecordpreparation,distributionandcontrol批记录的制定、分发和控制23Reprocessingandreworking返工和再加工24PreparationsofSpecifications,StandardTestingprocedure,GeneraltestProcedure,certifi