安徽师范大学生命科学学院生物化学课件第十章 核酸代谢

第十章核酸代谢

第一部分：核酸的降解和核苷酸代谢

第十章核酸代谢

第一部分：核酸的降解和核苷酸代谢

掌握嘌呤、嘧啶核苷酸的合成原料、特点及嘌呤碱、嘧啶碱分解的最终产物了解核苷酸合成的主要步骤及其调节掌握嘌呤、嘧啶核苷酸的合成原料、特点及嘌呤碱、嘧啶碱分解的最核苷酸食物核酸生物合成组织核酸NTP组织核酸某些辅酶活性中间物质cAMP与cGMP核苷酸食物核酸生物合成组织核酸NTP组织核酸某些辅酶活性中（一）核酸的解聚

核酸磷酸核苷酸核苷水解核酸酶核苷酸酶一、核酸和核苷酸的分解代谢（一）核酸的解聚核酸磷酸核苷酸核苷水核酸酶核苷酸酶一、核酸DNARNA外切酶内切酶特定部位的—限制性内切酶DNARNA外切酶内切酶特定部位的—限制性内切酶外切核酸酶对核酸的水解位点5´

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p3´BBBBBBB牛脾磷酸二酯酶5´端外切得：3’-P-核苷酸蛇毒磷酸二酯酶3´端外切得：5’-P-核苷酸外切核酸酶对核酸的水解位点5´ppppOHBpp（二）核苷酸的分解（二）核苷酸的分解（三）嘌呤的分解嘌呤的分解特点：代谢终产物嘌呤环没有解开：人、猿以及鸟类、爬虫类和大多数昆虫：尿酸其他哺乳动物、双翅目昆虫：尿囊素硬骨鱼类：尿囊酸大多数鱼类、两栖类：尿素尿酸酶尿囊素酶尿囊酸酶（三）嘌呤的分解嘌呤的分解特点：代谢终产物嘌呤环没有解开：嘌

呤

的

分

解嘌

呤

的

分

解尿酸尿囊素尿囊酸尿素灵长类、鸟类、爬虫类、昆虫、大多哺乳动物硬骨鱼类海洋无脊椎动物两栖类、软骨鱼类尿酸尿囊素尿囊酸尿素灵长类、鸟类、爬虫类、昆虫、大多哺乳动物脱氨可发生在核苷酸/核苷水平脱氨可发生在核苷酸/核苷水平安徽师范大学生命科学学院生物化学课件第十章核酸代谢安徽师范大学生命科学学院生物化学课件第十章核酸代谢AMPGMPH（次黄嘌呤）GX（黄嘌呤）黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶嘌呤碱的最终代谢产物AMPGMPHGX黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶嘌呤碱的最终尿酸与痛风症血中尿酸含量升高时，尿酸盐晶体在组织中沉积，形成痛风症。

受累组织器官：关节﹑软骨﹑肾﹑软组织病变：关节炎﹑肾病﹑尿路结石病因：酶缺陷﹑高嘌呤饮食﹑核酸大量分解（白血病、恶性肿瘤）﹑肾病导致尿酸排泄受阻治疗：⑴⑵治疗原发病

⑶进食低核酸饮食药物：别嘌呤醇尿酸与痛风症药物：别嘌呤醇痛风症的治疗机制鸟嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇痛风症的治疗机制鸟嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧（四）嘧啶的分解（四）嘧啶的分解安徽师范大学生命科学学院生物化学课件第十章核酸代谢安徽师范大学生命科学学院生物化学课件第十章核酸代谢安徽师范大学生命科学学院生物化学课件第十章核酸代谢二、核苷酸生物合成二、核苷酸生物合成嘌呤核苷酸合成途径

嘧啶核苷酸合成途径嘌呤核苷酸合成途径从头合成是体内嘌呤核苷酸合成的主要途径原料：磷酸核糖、甘氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、CO2及一碳单位部位：胞液（一）嘌呤核苷酸的合成途径从头合成是体内嘌呤核苷酸合成的主要途径（一）嘌呤核苷酸的合天冬氨酸

一碳基团（甲酸盐）谷氨酰胺甘氨酸

一碳基团（甲酸盐）“竹竿”（Gly）立中央，“谷子”(Gln)下面长，二氧化碳“天”(Asp)上飘，“假仙”（甲酰）在两旁天冬氨酸一碳基团谷氨酰胺甘氨酸一碳基团“竹竿”（Gly）

活性磷酸核糖形式：磷酸核糖焦磷酸（PRPP）

两个阶段：首先合成IMP，再由IMP转变成AMP与GMP

嘌呤核苷酸是在一磷酸水平上合成的，在合成过程中逐步合成嘌呤环调节酶：磷酸核糖焦磷酸激酶、磷酸核糖酰氨基转移酶磷酸核糖酰胺转移酶催化的反应是嘌呤核苷酸合成的关键步骤，AMP与GMP能够协同抑制此酶的活性

活性磷酸核糖形式：磷酸核糖焦磷酸（PRPP）1、次黄嘌呤核苷酸的从头合成1、次黄嘌呤核苷酸的从头合成安徽师范大学生命科学学院生物化学课件第十章核酸代谢磷酸核糖焦磷酸激酶次黄嘌呤核苷酸磷酸核糖焦磷酸激酶次黄嘌呤核苷酸转酰胺酶5-磷酸核糖胺转酰胺酶5-磷酸核糖胺5-磷酸核糖胺甘氨酰胺核苷酸合成酶5-磷酸核糖胺甘氨酰胺核苷酸合成酶甘氨酰胺核苷酸甲酰甘氨酰胺核苷酸转甲酰基酶来自甲酸（盐）甘氨酰胺核苷酸甲酰甘氨酰胺核苷酸转甲酰基酶来自甲酸（盐）甲酰甘氨酰胺核苷酸甲酰甘氨脒核苷酸合成酶甲酰甘氨酰胺核苷酸甲酰甘氨脒核苷酸合成酶甲酰甘氨脒核苷酸5-氨基-咪唑核苷酸合成酶甲酰甘氨脒核苷酸5-氨基-咪唑核苷酸合成酶N5-羧基氨基咪唑核苷酸5-氨基-咪唑核苷酸羧化酶N5-羧基氨基咪唑核苷酸5-氨基-咪唑核苷酸羧化酶5-氨基-咪唑-4-羧酸核苷酸N5-羧基氨基咪唑核苷酸变位酶5-氨基-咪唑-4-羧酸核苷酸N5-羧基氨基咪唑核苷酸变位酶5-氨基-咪唑-4-羧酸核苷酸N-琥珀-5-氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸合成酶5-氨基-咪唑-4-羧酸核苷酸N-琥珀-5-氨基咪唑-4-氨5-氨基咪唑-4（N-琥珀基）甲酰胺核苷酸5-氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸延胡索酸裂解酶5-氨基咪唑-4（N-琥珀基）甲酰胺核苷酸5-氨基咪唑-4-5-氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸5-甲酰氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸转甲酰基酶5-氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸5-甲酰氨基咪唑-4-氨甲酰核5-甲酰氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸次黄嘌呤核苷酸环水解酶5-甲酰氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸次黄嘌呤核苷酸环水解酶嘌呤核苷酸从头合成过程简述嘌呤核苷酸从头合成过程简述关键反应5-磷酸核糖5-磷酸核糖-1-焦磷酸（PRPP）PRPP合成酶5-磷酸核糖酰胺转移酶次黄嘌呤核苷酸AMPGMP关5-磷酸核糖5-磷酸核糖-1-焦磷酸PRPP合成酶5-磷酸次黄嘌呤核苷酸腺苷酸黄嘌呤核苷酸鸟苷酸腺苷酸代琥珀酸2.腺苷酸和鸟苷酸的合成次黄嘌呤腺苷酸黄嘌呤核苷酸鸟苷酸腺苷酸代琥珀酸2.腺苷酸和鸟3.ATP和GTP的合成3.ATP和GTP的合成主要发生在肝脏，常因各种抑制物甚至生理紧张导致其中的某些酶缺乏，影响细胞生长。“从头合成”途径（通常情况下占95%）核糖、氨基酸、CO2、NH3、Pi核糖核苷酸辅酶RNA脱氧核糖核苷酸DNA“补救”途径(脑和骨髓)内外源核酸分解核苷碱基、Pi脱氧核苷核酸类补品原理所在可提高康复速度4、由嘌呤碱和核苷合成核苷酸主要发生在肝脏，常因各种抑制物甚至生理紧张导致其中的某些酶缺补救合成途径补救合成途径安徽师范大学生命科学学院生物化学课件第十章核酸代谢自毁容貌综合征遗传方式：X连锁隐性遗传。缺乏的酶：次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶（HGPRT）基因定位：Xq26-q27。临床表现：高尿酸血症和高尿酸尿症，痛风性关节炎，智力迟钝，大脑瘫痪，舞蹈样动作，自残行为自毁容貌综合征遗传方式：X连锁隐性遗传。5、嘌呤核苷酸生物合成的反馈调节5、嘌呤核苷酸生物合成的反馈调节6、嘌呤核苷酸的抗代谢物抗代谢物：某些物质在结构上与氨基酸、叶酸、碱基或核苷类似，它们能够竞争性地抑制或干扰核苷酸合成代谢的某些步骤，这些物质统称为核苷酸抗代谢物。这些物质通常具有抗肿瘤的作用。

6、嘌呤核苷酸的抗代谢物抗代谢物：某些物质在结构上与氨基酸、嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。嘌呤类似物氨基酸类似物叶酸类似物6-巯基嘌呤6-巯基鸟嘌呤8-氮杂鸟嘌呤等氮杂丝氨酸等氨蝶呤氨甲蝶呤等嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。嘌呤次黄嘌呤(H)6-巯基嘌呤(6-MP)6-巯基嘌呤的结构次黄嘌呤6-巯基嘌呤6-巯基嘌呤的结构安徽师范大学生命科学学院生物化学课件第十章核酸代谢安徽师范大学生命科学学院生物化学课件第十章核酸代谢甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黄嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP==PRPPPPi鸟嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸MTXMTX甲酰甘氨酰PRPP谷氨酰胺=PRA甘氨酰胺==甲酰甘氨5-氨①嘌呤核苷酸的合成并不是先形成游离的嘌呤，然后再生成核苷酸，而是直接形成次黄嘌呤核苷酸再转变为其他核苷酸。②PRPP是核苷酸中磷酸核糖的供体，PRPP是ATP和5-磷酸核糖合成的。③嘌呤的各个原子在PRPP的C1位置逐渐加上去的，其关键步骤是从PRPP和谷氨酰胺形成5-磷酸核糖胺。④在5-磷酸核糖胺的氨基位置，由Gly和甲酰四氢叶酸先后提供C和N原子形成甲酰甘氨酰胺，至此嘌呤骨架的4,5,7,8,9位顺序已形成。⑤由谷氨酰胺的酰胺基提供第3位N原子，形成甲酰甘氨脒核苷酸，接着脱水闭环成5-氨基咪唑核苷酸，反应所需能量来自ATP。⑥最后，由CO2、Asp，甲酰四氢叶酸先后提供六元环上的其他原子，生成IMP。

嘌呤核苷酸从头合成的要点①嘌呤核苷酸的合成并不是先形成游离的嘌呤，然后再生成核苷酸，（二）嘧啶核苷酸的生物合成

1、从头合成嘧啶核苷酸的从头合成和嘌呤核苷酸不同。首先形成的是嘧啶环，然后才与磷酸核糖结合为乳清酸核苷酸，再生成UMP，后者转变为其它的嘧啶核苷酸。嘧啶碱上原子的来源

氨甲酰磷酸N1N3C2C4C6C5天冬氨酸谷氨酰氨（二）嘧啶核苷酸的生物合成1、从头合成氨甲酰磷酸N1N3C合成要点合成原料：谷氨酰胺、CO2、天冬氨酸和5'-磷酸核糖合成的组织器官：主要是肝合成的细胞内部位：细胞液和线粒体主要的调节酶：氨甲酰磷酸合成酶Ⅱ、天冬氨酸氨基甲酰基转移酶首先合成尿苷一磷酸（UMP）首先逐步合成嘧啶环，再利用5'-磷酸核糖-1-焦磷酸合成UMP合成要点尿嘧啶核苷酸（UMP）的合成UMP合成过程可概括为：1）由氨甲酰磷酸与天冬氨酸反应，然后脱氢生成乳清酸。2）乳清酸与5’－磷酸核糖焦磷酸结合经脱羧后就成为尿嘧啶核苷酸（UMP）。尿嘧啶核苷酸（UMP）的合成UMP的酶促合成途径谷氨酰氨＋2ATP＋HCO3－氨甲酰磷酸＋2ADP＋Pi＋谷氨酸氨甲酰磷酸合成酶UMP的酶促合成途径谷氨酰氨＋2ATP＋HCO3－安徽师范大学生命科学学院生物化学课件第十章核酸代谢

CPS-ⅠCPS-Ⅱ细胞内定位氮源合成物变构激活剂反馈抑制剂生理功能酶活性的意义线粒体（肝）NH3氨基甲酰磷酸N-乙酰谷氨酸无参与尿素合成反映肝细胞的分化程度细胞液（所有细胞）Gln氨基甲酰磷酸无UMP（哺乳动物）参与嘧啶合成反映细胞增殖程度两种氨基甲酰磷酸合成酶的比较

CPS-ⅠCPS-Ⅱ细胞内定位线粒体（肝）细胞液（所有细胞安徽师范大学生命科学学院生物化学课件第十章核酸代谢安徽师范大学生命科学学院生物化学课件第十章核酸代谢2.胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+Pi2.胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸3、补救途径3、补救途径4、嘧啶核苷酸生物合成的调节4、嘧啶核苷酸生物合成的调节天门冬氨酸氨甲酰转移酶的别构调节天门冬氨酸氨甲酰转移酶的别构调节5、嘧啶核苷酸的抗代谢物

为嘧啶﹑氨基酸或叶酸等的类似物，充当竞争性抑制剂，干扰或阻断合成代谢，具有抗肿瘤的作用。嘧啶类似物：5-氟尿嘧啶（5-FU）→FdUMP﹑FUTP氨基酸类似物：氮杂丝氨酸

6-重氮-5-氧正亮氨酸叶酸类似物：氨基喋呤氨甲喋呤（MTX）改变了核糖结构的核苷类似物：阿糖胞苷﹑环胞苷与谷氨酰胺类似5、嘧啶核苷酸的抗代谢物与谷氨酰胺类似安徽师范大学生命科学学院生物化学课件第十章核酸代谢作用环节：CTP合成酶核糖核苷酸还原酶TMP合成酶N5，N10-甲烯FH4作用环节：CTP合成酶核糖核苷酸还原酶TMP合成酶安徽师范大学生命科学学院生物化学课件第十章核酸代谢部分核苷酸代谢类似物的临床应用药物名称正常代谢物治疗的疾病主要作用的酶作用的代谢途径6-巯基嘌呤嘌呤核苷酸①白血病②自身免疫性病③妊娠滋养细胞肿瘤①IMP脱氢酶②腺苷酸代琥珀酸合成酶嘌呤核苷酸合成别嘌呤醇黄嘌呤、鸟嘌呤、次黄嘌呤痛风黄嘌呤氧化酶嘌呤核苷酸分解利巴韦林（病毒唑）5-氮基咪唑-4-羧酸核苷酸①呼吸道合胞病毒②流感病毒③甲肝病毒④腺病毒等5-磷酸核糖-5-氨基咪唑-4-N-琥珀基甲酰胺合成酶嘌呤核苷酸合成5-氟尿嘧啶尿嘧啶①胃癌②大肠癌③食管癌④肝癌⑤乳腺癌⑥皮肤癌胸苷酸合酶嘧啶核苷酸合成部分核苷酸代谢类似物的临床应用药物名称正常代谢物治疗的疾病主部分核苷酸代谢类似物的临床应用药物名称正常代谢物治疗的疾病主要作用的酶作用的代谢途径重氮脱氧胸苷胸嘧啶核苷艾滋病不详嘧啶核苷酸合成氮杂丝氨酸、6重氮-5-氧正亮氨酸谷胺酰胺多种肿瘤①谷氨酰胺PRPP氨基转移酶②甲酰甘氨酰胺核苷酸合成酶③GMP合成酶④二磷酸核苷激酶胸苷酸合成酶嘌呤核苷酸合成和嘧啶核苷酸合成氨蝶呤和甲氨蝶呤叶酸①急性白血病②头颈部肿瘤③妊娠滋养细胞瘤④成骨肉瘤⑤淋巴癌⑥肝癌⑦乳腺癌⑧卵巢癌①二氢叶酸还原酶②核苷酸甘氨酰胺（GAR）转甲酰酶③5-甲酰氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR0转甲酰酶嘌呤核苷酸合成部分核苷酸代谢类似物的临床应用药物名称正常代谢物治疗的疾病主部分核苷酸代谢类似物的临床应用药物名称正常代谢物治疗的疾病主要作用的酶作用的代谢途径羟基脲和羟基胍脱氧核苷①慢性粒细胞白血病②恶性淋巴瘤③其它骨髓增生性疾病核苷酸还原酶脱氧核苷酸合成阿糖胞苷胞苷①急性淋巴细胞性白血病②病毒感染性疾病如单纯疱疹病毒、牛痘病毒、带状疱疹病毒

DNA聚合酶DNA合成磷乙天冬氨酸天冬氨酸①乳腺癌②胰腺癌③软组织肉瘤天冬氨酸氨基甲酰转移酶（ACT）嘧啶核苷酸合成部分核苷酸代谢类似物的临床应用药物名称正常代谢物治疗的疾病主(三）脱氧核糖核苷酸的合成1、在核苷二磷酸水平被还原(三）脱氧核糖核苷酸的合成1、在核苷二磷酸水平被还原

脱氧核苷酸是由相应的核糖核苷酸还原生成的。Ａ、G、C这三种核糖核苷酸经还原，以氢代替2’－羟基，即成为相应的脱氧核糖核酸。但dTMP的形成需要两个步骤：首先由UMP还原成dUMP，然后尿嘧啶再经甲基化转变成胸腺嘧啶。

ADP、UDP、GDP、CDP的生成是由相应的单核苷酸激酶催化生成的。NMP+ATPNDP+ADP激酶激酶安徽师范大学生命科学学院生物化学课件第十章核酸代谢酶系为变构酶，有两个亚基：

R1（含–SH）

R2（含铁硫蛋白）二者结合并有Mg2+存在时具有活性。还原型谷氧还蛋白-（SH）2GGSG2GSH谷胱甘肽还原酶酶系为变构酶，有两个亚基：还原型谷氧还蛋白-（SH）2GGS安徽师范大学生命科学学院生物化学课件第十章核酸代谢2、胸腺嘧啶核苷的合成2、胸腺嘧啶核苷的合成安徽师范大学生命科学学院生物化学课件第十章核酸代谢﹀﹀核苷酸之间的相互关系﹀﹀核苷酸之间的相互关系【重要内容】

1．核苷酸的生理功能。

2．核苷酸有两条合成途径，核苷酸从头合成途径中嘌呤、嘧啶环各元素或组件的材料来源。熟记核糖核苷酸、脱氧核糖核苷酸的生成方式。

3.与核苷酸补救合成有关的酶名称、功能、酶缺陷相关的疾病。

4．熟记核苷酸抗代谢药物的作用机理及临床意义。

5.核苷酸体内分解代谢终产物。

6.别嘌呤醇治疗痛风的原理。

7．重要概念：从头合成、补救合成【重要内容】第十章核酸代谢

第一部分：核酸的降解和核苷酸代谢

第十章核酸代谢

第一部分：核酸的降解和核苷酸代谢

掌握嘌呤、嘧啶核苷酸的合成原料、特点及嘌呤碱、嘧啶碱分解的最终产物了解核苷酸合成的主要步骤及其调节掌握嘌呤、嘧啶核苷酸的合成原料、特点及嘌呤碱、嘧啶碱分解的最核苷酸食物核酸生物合成组织核酸NTP组织核酸某些辅酶活性中间物质cAMP与cGMP核苷酸食物核酸生物合成组织核酸NTP组织核酸某些辅酶活性中（一）核酸的解聚

核酸磷酸核苷酸核苷水解核酸酶核苷酸酶一、核酸和核苷酸的分解代谢（一）核酸的解聚核酸磷酸核苷酸核苷水核酸酶核苷酸酶一、核酸DNARNA外切酶内切酶特定部位的—限制性内切酶DNARNA外切酶内切酶特定部位的—限制性内切酶外切核酸酶对核酸的水解位点5´

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p3´BBBBBBB牛脾磷酸二酯酶5´端外切得：3’-P-核苷酸蛇毒磷酸二酯酶3´端外切得：5’-P-核苷酸外切核酸酶对核酸的水解位点5´ppppOHBpp（二）核苷酸的分解（二）核苷酸的分解（三）嘌呤的分解嘌呤的分解特点：代谢终产物嘌呤环没有解开：人、猿以及鸟类、爬虫类和大多数昆虫：尿酸其他哺乳动物、双翅目昆虫：尿囊素硬骨鱼类：尿囊酸大多数鱼类、两栖类：尿素尿酸酶尿囊素酶尿囊酸酶（三）嘌呤的分解嘌呤的分解特点：代谢终产物嘌呤环没有解开：嘌

呤

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解尿酸尿囊素尿囊酸尿素灵长类、鸟类、爬虫类、昆虫、大多哺乳动物硬骨鱼类海洋无脊椎动物两栖类、软骨鱼类尿酸尿囊素尿囊酸尿素灵长类、鸟类、爬虫类、昆虫、大多哺乳动物脱氨可发生在核苷酸/核苷水平脱氨可发生在核苷酸/核苷水平安徽师范大学生命科学学院生物化学课件第十章核酸代谢安徽师范大学生命科学学院生物化学课件第十章核酸代谢AMPGMPH（次黄嘌呤）GX（黄嘌呤）黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶嘌呤碱的最终代谢产物AMPGMPHGX黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶嘌呤碱的最终尿酸与痛风症血中尿酸含量升高时，尿酸盐晶体在组织中沉积，形成痛风症。

受累组织器官：关节﹑软骨﹑肾﹑软组织病变：关节炎﹑肾病﹑尿路结石病因：酶缺陷﹑高嘌呤饮食﹑核酸大量分解（白血病、恶性肿瘤）﹑肾病导致尿酸排泄受阻治疗：⑴⑵治疗原发病

⑶进食低核酸饮食药物：别嘌呤醇尿酸与痛风症药物：别嘌呤醇痛风症的治疗机制鸟嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇痛风症的治疗机制鸟嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧（四）嘧啶的分解（四）嘧啶的分解安徽师范大学生命科学学院生物化学课件第十章核酸代谢安徽师范大学生命科学学院生物化学课件第十章核酸代谢安徽师范大学生命科学学院生物化学课件第十章核酸代谢二、核苷酸生物合成二、核苷酸生物合成嘌呤核苷酸合成途径

嘧啶核苷酸合成途径嘌呤核苷酸合成途径从头合成是体内嘌呤核苷酸合成的主要途径原料：磷酸核糖、甘氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、CO2及一碳单位部位：胞液（一）嘌呤核苷酸的合成途径从头合成是体内嘌呤核苷酸合成的主要途径（一）嘌呤核苷酸的合天冬氨酸

一碳基团（甲酸盐）谷氨酰胺甘氨酸

一碳基团（甲酸盐）“竹竿”（Gly）立中央，“谷子”(Gln)下面长，二氧化碳“天”(Asp)上飘，“假仙”（甲酰）在两旁天冬氨酸一碳基团谷氨酰胺甘氨酸一碳基团“竹竿”（Gly）

活性磷酸核糖形式：磷酸核糖焦磷酸（PRPP）

两个阶段：首先合成IMP，再由IMP转变成AMP与GMP

嘌呤核苷酸是在一磷酸水平上合成的，在合成过程中逐步合成嘌呤环调节酶：磷酸核糖焦磷酸激酶、磷酸核糖酰氨基转移酶磷酸核糖酰胺转移酶催化的反应是嘌呤核苷酸合成的关键步骤，AMP与GMP能够协同抑制此酶的活性

活性磷酸核糖形式：磷酸核糖焦磷酸（PRPP）1、次黄嘌呤核苷酸的从头合成1、次黄嘌呤核苷酸的从头合成安徽师范大学生命科学学院生物化学课件第十章核酸代谢磷酸核糖焦磷酸激酶次黄嘌呤核苷酸磷酸核糖焦磷酸激酶次黄嘌呤核苷酸转酰胺酶5-磷酸核糖胺转酰胺酶5-磷酸核糖胺5-磷酸核糖胺甘氨酰胺核苷酸合成酶5-磷酸核糖胺甘氨酰胺核苷酸合成酶甘氨酰胺核苷酸甲酰甘氨酰胺核苷酸转甲酰基酶来自甲酸（盐）甘氨酰胺核苷酸甲酰甘氨酰胺核苷酸转甲酰基酶来自甲酸（盐）甲酰甘氨酰胺核苷酸甲酰甘氨脒核苷酸合成酶甲酰甘氨酰胺核苷酸甲酰甘氨脒核苷酸合成酶甲酰甘氨脒核苷酸5-氨基-咪唑核苷酸合成酶甲酰甘氨脒核苷酸5-氨基-咪唑核苷酸合成酶N5-羧基氨基咪唑核苷酸5-氨基-咪唑核苷酸羧化酶N5-羧基氨基咪唑核苷酸5-氨基-咪唑核苷酸羧化酶5-氨基-咪唑-4-羧酸核苷酸N5-羧基氨基咪唑核苷酸变位酶5-氨基-咪唑-4-羧酸核苷酸N5-羧基氨基咪唑核苷酸变位酶5-氨基-咪唑-4-羧酸核苷酸N-琥珀-5-氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸合成酶5-氨基-咪唑-4-羧酸核苷酸N-琥珀-5-氨基咪唑-4-氨5-氨基咪唑-4（N-琥珀基）甲酰胺核苷酸5-氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸延胡索酸裂解酶5-氨基咪唑-4（N-琥珀基）甲酰胺核苷酸5-氨基咪唑-4-5-氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸5-甲酰氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸转甲酰基酶5-氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸5-甲酰氨基咪唑-4-氨甲酰核5-甲酰氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸次黄嘌呤核苷酸环水解酶5-甲酰氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸次黄嘌呤核苷酸环水解酶嘌呤核苷酸从头合成过程简述嘌呤核苷酸从头合成过程简述关键反应5-磷酸核糖5-磷酸核糖-1-焦磷酸（PRPP）PRPP合成酶5-磷酸核糖酰胺转移酶次黄嘌呤核苷酸AMPGMP关5-磷酸核糖5-磷酸核糖-1-焦磷酸PRPP合成酶5-磷酸次黄嘌呤核苷酸腺苷酸黄嘌呤核苷酸鸟苷酸腺苷酸代琥珀酸2.腺苷酸和鸟苷酸的合成次黄嘌呤腺苷酸黄嘌呤核苷酸鸟苷酸腺苷酸代琥珀酸2.腺苷酸和鸟3.ATP和GTP的合成3.ATP和GTP的合成主要发生在肝脏，常因各种抑制物甚至生理紧张导致其中的某些酶缺乏，影响细胞生长。“从头合成”途径（通常情况下占95%）核糖、氨基酸、CO2、NH3、Pi核糖核苷酸辅酶RNA脱氧核糖核苷酸DNA“补救”途径(脑和骨髓)内外源核酸分解核苷碱基、Pi脱氧核苷核酸类补品原理所在可提高康复速度4、由嘌呤碱和核苷合成核苷酸主要发生在肝脏，常因各种抑制物甚至生理紧张导致其中的某些酶缺补救合成途径补救合成途径安徽师范大学生命科学学院生物化学课件第十章核酸代谢自毁容貌综合征遗传方式：X连锁隐性遗传。缺乏的酶：次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶（HGPRT）基因定位：Xq26-q27。临床表现：高尿酸血症和高尿酸尿症，痛风性关节炎，智力迟钝，大脑瘫痪，舞蹈样动作，自残行为自毁容貌综合征遗传方式：X连锁隐性遗传。5、嘌呤核苷酸生物合成的反馈调节5、嘌呤核苷酸生物合成的反馈调节6、嘌呤核苷酸的抗代谢物抗代谢物：某些物质在结构上与氨基酸、叶酸、碱基或核苷类似，它们能够竞争性地抑制或干扰核苷酸合成代谢的某些步骤，这些物质统称为核苷酸抗代谢物。这些物质通常具有抗肿瘤的作用。

6、嘌呤核苷酸的抗代谢物抗代谢物：某些物质在结构上与氨基酸、嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。嘌呤类似物氨基酸类似物叶酸类似物6-巯基嘌呤6-巯基鸟嘌呤8-氮杂鸟嘌呤等氮杂丝氨酸等氨蝶呤氨甲蝶呤等嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。嘌呤次黄嘌呤(H)6-巯基嘌呤(6-MP)6-巯基嘌呤的结构次黄嘌呤6-巯基嘌呤6-巯基嘌呤的结构安徽师范大学生命科学学院生物化学课件第十章核酸代谢安徽师范大学生命科学学院生物化学课件第十章核酸代谢甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黄嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP==PRPPPPi鸟嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸MTXMTX甲酰甘氨酰PRPP谷氨酰胺=PRA甘氨酰胺==甲酰甘氨5-氨①嘌呤核苷酸的合成并不是先形成游离的嘌呤，然后再生成核苷酸，而是直接形成次黄嘌呤核苷酸再转变为其他核苷酸。②PRPP是核苷酸中磷酸核糖的供体，PRPP是ATP和5-磷酸核糖合成的。③嘌呤的各个原子在PRPP的C1位置逐渐加上去的，其关键步骤是从PRPP和谷氨酰胺形成5-磷酸核糖胺。④在5-磷酸核糖胺的氨基位置，由Gly和甲酰四氢叶酸先后提供C和N原子形成甲酰甘氨酰胺，至此嘌呤骨架的4,5,7,8,9位顺序已形成。⑤由谷氨酰胺的酰胺基提供第3位N原子，形成甲酰甘氨脒核苷酸，接着脱水闭环成5-氨基咪唑核苷酸，反应所需能量来自ATP。⑥最后，由CO2、Asp，甲酰四氢叶酸先后提供六元环上的其他原子，生成IMP。

嘌呤核苷酸从头合成的要点①嘌呤核苷酸的合成并不是先形成游离的嘌呤，然后再生成核苷酸，（二）嘧啶核苷酸的生物合成

1、从头合成嘧啶核苷酸的从头合成和嘌呤核苷酸不同。首先形成的是嘧啶环，然后才与磷酸核糖结合为乳清酸核苷酸，再生成UMP，后者转变为其它的嘧啶核苷酸。嘧啶碱上原子的来源

氨甲酰磷酸N1N3C2C4C6C5天冬氨酸谷氨酰氨（二）嘧啶核苷酸的生物合成1、从头合成氨甲酰磷酸N1N3C合成要点合成原料：谷氨酰胺、CO2、天冬氨酸和5'-磷酸核糖合成的组织器官：主要是肝合成的细胞内部位：细胞液和线粒体主要的调节酶：氨甲酰磷酸合成酶Ⅱ、天冬氨酸氨基甲酰基转移酶首先合成尿苷一磷酸（UMP）首先逐步合成嘧啶环，再利用5'-磷酸核糖-1-焦磷酸合成UMP合成要点尿嘧啶核苷酸（UMP）的合成UMP合成过程可概括为：1）由氨甲酰磷酸与天冬氨酸反应，然后脱氢生成乳清酸。2）乳清酸与5’－磷酸核糖焦磷酸结合经脱羧后就成为尿嘧啶核苷酸（UMP）。尿嘧啶核苷酸（UMP）的合成UMP的酶促合成途径谷氨酰氨＋2ATP＋HCO3－氨甲酰磷酸＋2ADP＋Pi＋谷氨酸氨甲酰磷酸合成酶UMP的酶促合成途径谷氨酰氨＋2ATP＋HCO3－安徽师范大学生命科学学院生物化学课件第十章核酸代谢

CPS-ⅠCPS-Ⅱ细胞内定位氮源合成物变构激活剂反馈抑制剂生理功能酶活性的意义线粒体（肝）NH3氨基甲酰磷酸N-乙酰谷氨酸无参与尿素合成反映肝细胞的分化程度细胞液（所有细胞）Gln氨基甲酰磷酸无UMP（哺乳动物）参与嘧啶合成反映细胞增殖程度两种氨基甲酰磷酸合成酶的比较

CPS-ⅠCPS-Ⅱ细胞内定位线粒体（肝）细胞液（所有细胞安徽师范大学生命科学学院生物化学课件第十章核酸代谢安徽师范大学生命科学学院生物化学课件第十章核酸代谢2.胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+Pi2.胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸3、补救途径3、补救途径4、嘧啶核苷酸生物合成的调节4、嘧啶核苷酸生物合成的调节天门冬氨酸氨甲酰转移酶的别构调节天门冬氨酸氨甲酰转移酶的别构调节5、嘧啶核苷酸的抗代谢物

为嘧啶﹑氨基酸或叶酸等的类似物，充当竞争性抑制剂，干扰或阻断合成代谢，具有抗肿瘤的作用。嘧啶类似物：5-氟尿嘧啶（5-FU）→FdUMP﹑FUTP氨基酸类似物：氮杂丝氨酸

6-重氮-5-氧正亮氨酸叶酸类似物：氨基喋呤氨甲喋呤（MTX）改变了核糖结构的核苷类似物：阿糖胞苷﹑环胞苷与谷氨酰胺类似5、嘧啶核苷酸的抗代谢物与谷氨酰胺类似安徽师范大学生命科学学院生物化学课件第十章核酸代谢作用环节：CTP合成酶核糖核苷酸还原酶TMP合成酶N5，N10-甲烯FH4作用环节：CTP合成酶核糖核苷酸还原酶TMP合成酶安徽师范大学生命科学学院生物化学课件第十章核酸代谢部分核苷酸代谢类似物的临床应用药物名称正常代谢物治疗的疾病主要作用的酶作用的代谢途径6-巯基嘌呤嘌呤核苷酸①白血病②自身免疫性病③妊娠滋养细胞肿瘤①IMP脱氢酶②腺苷酸代琥珀酸合成酶嘌呤核苷酸合成别嘌呤醇黄嘌呤、鸟嘌呤、次黄嘌呤痛风黄嘌呤氧化酶嘌呤核苷酸分解利巴韦林（病毒唑）5-氮基咪唑-4-羧酸核苷酸①呼吸道合胞病毒②流感病毒③甲肝病毒④腺病毒等5-磷酸核糖-5-氨基咪唑-4-N-琥珀基甲酰胺合成酶嘌呤核苷酸合成5-氟尿嘧啶尿嘧啶①胃