药物化学 第十二章 心血管药物-强心药课件

第七章

心血管药物

Cardiovasculardrugs大循环小循环富氧区乏氧区强心药Cardiotonicagents

（正性肌力药Inotropicagents）慢性心功能不全,也称为充血性心力衰竭(congestiveheartfailure,CHF)是一种多原因多表现的“超负荷心肌病”。通常充血性心力衰竭时心肌收缩性减弱，心率加快，前后负荷增高，氧耗量增加。充血性心力衰竭是原有心脏病发展到一定程度致泵功能不全，心排血量降低，不能满足机体代谢需要而出现一系列临床症状和体征的全身病理状态，是一常见而严重的综合征。发病机理心肌收缩力减弱：常见于急性心肌梗塞、心肌炎、心肌病和肺心病。心脏负荷增加：前负荷增加：即心脏收缩前所承受的负荷增加，当超过一定限度时心肌收缩力下降以至心排血量降低。常见于输液速度过快、房间隔缺损和室间隔缺损等左向右分流的先天性心脏病，及二尖瓣和主动脉瓣关闭不全等。后负荷增加：即心脏收缩排血时所承受的负荷增加。肺动脉瓣狭窄、肺动脉高压等加重右心室后负荷；高血压、主动脉瓣狭窄和主动脉缩窄加重左室后负荷。左室舒张期顺应性减退：即左室舒张充盈时的扩张能力减退。见于严重冠心病、高血压和肥厚型心肌病患者。其左室舒张压明显增高，影响心室充盈致心力衰竭。诱发因素

诱发因素很多，主要包括过度劳累、情绪激动或钠盐摄入过多；妊娠和分娩；感染，以肺部感染多见；严重的心律失常；贫血和出血；大量或快速输液；电解质平衡失调；有些药物可影响心脏功能诱发心衰竭，如保泰松、β受体阻滞剂、双异丙吡胺等。I.强心苷类(cardiacglycosides)作用机理构效关系代表药物结构特征结构特征由糖苷基与配糖基两部分组成配糖基（强心苷的基本结构）P-400临床常用强心苷类P-401构效关系糖苷基①C3位多以-1,4-糖苷键与配糖基连接②糖基本身并无活性，失糖后，配糖基3-OH迅速转为3-OH而失活P-402配糖基①甾核立体构象：顺－反－顺②17位：,-不饱和内酯环内酯环变为17位，则活性降低双键被饱和，或内酯环打开，活性均显著降低或消失；,不饱和氰基取代，保留活性P-402羟基取代

通常3位有OH，与糖苷基连接，转为构型则失活14-OH非必需，只要该位置保持sp3杂化及CD环顺式稠合就能保持活性；若脱水成双键（△8,14or△14,15）则失活。P-402角甲基通常10，13有两个甲基，称19-CH3和18-CH319-CH3氧化为19-CH2OH或19-CHO，活性升高；若氧化为19-COOH，则活性大大降低19-CH3脱除，活性大大降低P-402作用机理心肌属横纹肌，含有由粗、细肌丝构成的肌原纤维，当胞内Ca+浓度升高时，Ca+和肌钙蛋白结合，触发粗肌丝上的横桥和细肌丝结合并发生摆动，使心肌收缩。抑制心肌细胞膜结合的Na+,K+-腺苷三磷酸酶，使钠泵失灵，细胞内Na+增多，然后通过Na+-Ca2+双向交换机理，增加细胞内Ca2+量，使心肌收缩加强。P-401心肌细胞膜电位与离子转运零电位阈电位静息电位动作电位细胞膜强心苷衍生物氨糖洋苷（4-Aminocardenolide）作用比地高辛强3倍，但疗效与毒性分离不理想。甲基地高辛（Methyldigoxin）活性没有改变，但毒性大为降低

钙敏化剂磷酸二酯酶抑制剂1受体激动剂II.非苷类强心药代表药物米力农（milrinone）1,6-二氢-2-甲基-6-氧代-（3，4’-联吡啶）-5-腈P-403收缩蛋白Ca+敏感性增强剂能够增强肌纤维丝对Ca+的敏感性，在不增加细胞内钙离子浓度的情况下提高心肌收缩力。钙敏化剂P-404代表药物P-4041受体激动剂类强心药多巴胺Dopamine加快心律副作用多巴酚丁胺Dobutamine口服无效P-331、405异波帕胺